Zusammenfassung
Das primäre vitreoretinale Lymphom (PVRL) ist das häufigste intraokuläre Lymphom. Es ist ein hochmalignes B‑Zell-Lymphom, das in der Retina entsteht. Es infiltriert häufig das zentrale Nervensystem (ZNS) und hat daher eine schlechte Prognose. Das PVRL muss vom niedrigmalignen B‑Zell-Lymphom der Aderhaut abgegrenzt werden. Letzteres zeigt keine Infiltration des ZNS und hat eine gute Prognose. Da das PVRL sehr selten vorkommt, gibt es wenige Fakten über die wahre Inzidenz, die geografischen oder ethnischen Variationen und die zugrunde liegenden Risikofaktoren außer der immunsupprimierten Assoziation mit HIV und Epstein-Barr-Virus. Die Therapie der PVRL ist innerhalb der verschiedenen Behandlungszentren unterschiedlich und hängt vom Nachweis oder auch dem Ausschluss einer begleitenden ZNS-Infiltration ab. Weitere Studien und Forschungsprojekte in diesem Gebiet sind nötig, um die PVRL im Frühstadium zu diagnostizieren und neue zielgerichtete, personifizierte Therapien zu entwickeln.
Schlüsselwörter
Intraokuläres Lymphom Masquerade-Syndrom Diagnostik Molekularpathologie Next-Generation-SequenzierungPrimary vitreoretinal lymphoma
Abstract
Primary vitreoretinal lymphoma (PVRL) is the most common intraocular lymphoma. It is a high grade malignant B‑cell lymphoma, which is thought to arise in the retina. It often infiltrates the central nervous system (CNS) and is therefore associated with a poor prognosis. The PVRL must be differentiated from other forms of intraocular lymphoma, such as the low-grade B‑cell lymphoma that rarely arises in the choroid. The choroidal lymphomas do not spread to the brain, they can be treated with low-dose external beam radiotherapy and the patients have a good prognosis. Since PVRL is a relatively rare tumor, there is little information with respect to its true incidence, to any geographical or ethnic variability and to the main risk factors apart from an association with immunosuppression, as a result of HIV or Epstein-Barr virus infections. The treatment of PVRL is very variable between oncology centres and is also dependent on the unilaterality or bilaterality of disease and whether there is any concomitant CNS involvement. Further studies and research projects in this field are necessary in order to diagnose PVRL at an early stage and to develop new targeted individualized treatment.
Keywords
Intraocular lymphoma Masquerade syndrome Diagnostics Molecular pathology Next generation sequencingLernziele
-
wissen Sie, dass die intraokulären Lymphome in 2 Gruppen unterteilt werden, die sich nach der Lokalisation der Entstehung richten,
-
ist Ihnen bekannt, dass die Mehrzahl der vitreoretinalen Lymphome als diffuse großzellige B‑Zell-Lymphome klassifiziert wird (DLBCL) und es Hinweise gibt, dass sie dem Activated B‑cell(ABC)-Subtyp der DLBCL zuzuordnen sind,
-
kennen Sie die verschiedenen, aber auch typischen klinischen Symptome und klinischen Manifestationen der vitreoretinalen Lymphome in der Bildgebung,
-
ist Ihnen geläufig, welche Laboruntersuchungen nötig sind, um ein B‑Zell-Lymphom im Glaskörper oder dem subretinalen Raum nachzuweisen, und wie diese Proben in das Labor versandt werden müssen,
-
können Sie die geeignete Therapie einleiten, um diese seltene Erkrankung zu behandeln.
Einleitung
Die intraokulären Lymphome entstehen an verschiedenen Lokalisationen innerhalb des Auges.
-
diejenigen, die im Glaskörper und in der Netzhaut entstehen, und
-
diejenigen, die in der Uvea (d. h. Iris, Ziliarkörper und Aderhaut) auftreten [1].
Klinische Merkmale, Befunde und Diagnose der primären vitreoretinalen Lymphome
Das PVRL tritt meist bei Patienten über 50 Jahren auf mit einem mittleren Erkrankungsalter von 63 Jahren und keiner Geschlechtspräferenz [2, 10]. Sehr selten wird jedoch auch bei jüngeren Patienten ein PVRL diagnostiziert. Dabei handelt es sich meist um Patienten, die eine immunkompromittierende Therapie erhalten haben oder mit HIV infiziert sind. Unerklärlicherweise steigt die Inzidenz des PVRL auch bei Patienten ohne Hinweise auf eine Immunsuppression. Außer den sehr wichtigen Risikofaktoren eines positiven HIV- oder Epstein-Barr-Virus-Status sind bislang keine anderen Risikofaktoren bekannt. Systematische Untersuchungen, die mögliche geografische oder ethnische Variationen der PVRL belegen, wurden bislang aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht durchgeführt. Die Autoren zielen darauf ab, dies in Zukunft mit der Gründung von internationalen multizentrischen PVRL-Datenregistern zu realisieren.
a, b Fundoskopie linkes und rechtes Auge: 38-jährige Frau mit punktförmigen creme-gelblich farbenen Ablagerungen und vaskulärem „sheathing“ (Pfeile) in der Retina, betont rechts. c, d Fluoreszenzangiographie derselben Patientin: Nachweis von konfluierenden subretinalen Ablagerungen und fokale perivaskuläre Infiltrate, die wie eine Vaskulitis imponieren. (Abbildungen mit freundl. Genehmigung von Dr. Stephen Guest, Retinal Consultant, Hamilton, New Zealand)
Differenzialdiagnosen der primären vitreoretinalen Lymphome
Syphilis |
Tuberkulose |
Pilzendophthalmitis |
Vogt-Koyanagi-Harada-Erkrankung (VKH) |
Sympathische Ophthalmie |
Sarkoidose |
Tapetoretinale Degenerationen |
Behçet-Erkrankung |
Toxoplasmose |
a Fundoskopie des rechten Auges eines 50-jährigen Patienten: Glaskörpertrübung und cremig gelbe subretinale Ablagerungen mit assoziierten punktförmigen Hämorrhagien. b Schnelle Größenprogression der Läsion nach 1 Monat. c Fluoreszeinangiographie der Retina: Typisches Leopardenfellmuster mit assoziiertem OCT(optische Kohärenztomographie)-Bild und Darstellung der subretinalen Ablagerung/Raumforderung. d Fundoskopie desselben Auges 1 Woche nach intravitrealer Methotrexat-Gabe (Aufnahme im Dezember 2017). e Fundoskopie desselben Auges 2 Wochen nach intravitrealer Methotrexat-Gabe (Aufnahme im Januar 2018). (Abbildungen mit freundl. Genehmigung von Prof. Horst Helbig, Regensburg, Deutschland)
a Fundoskopie des rechten Auges einer damals 66-jährigen Patientin mit einer großen subretinalen creme/orangefarbigen Raumforderung. b Fundoskopiebefund nach Biopsiegewinnung. Anschließend wird der Glasköperraum mit Gas gefüllt. c Fundoskopie des rechten Auges derselben Patientin nach systemischer Methotrexat-Therapie mit signifikanter Reduktion des Lymphoms. (Abbildungen mit freundl. Genehmigung von Prof. Horst Helbig, Regensburg, Deutschland)
Es können sich multiple lehmfarbene Infiltrate mit der Zeit entwickeln, die dem sog. White-dot-Syndrom und/oder Drusen ähneln. Diese können als ausgestanzte oder atrophe retinale Pigmentepithelläsion imponieren (Abb. 2). Im Verlauf der Erkrankung können die lymphatischen Infiltrate fusionieren und zunehmen, sodass die gesamte Dicke der Retina infiltriert ist und das betroffene Areal als opak erscheint (Abb. 3).
Die PVRL-Aggregate in der Nähe der Makula können einer disciformen Narbe ähneln. Die Infiltration des N. opticus verursacht eine Schwellung und muss von dem durch intrakranielle Hypertension ausgelösten Papillenödem unterschieden werden [11].
Die Fluoreszenzangiographie ergibt vielfältige Erscheinungsbilder, wie z. B. die oben erwähnten subretinalen Infiltrate, Netzhautpigmentepithelfensterdefekte (diese führen zu dem sog. „Leopardenmuster“) (Abb. 1 und 2) und diffuse retinale Pigmentepithelverteilung. Selten imponieren die Infiltrate wie eine vaskuläre Gefäßläsion und/oder ein Makulaödem [12].
PVRL-Zellen können bis in den Glaskörper vordringen und dort sichtbare Aggregate innerhalb eines trüben Glaskörpers verursachen und so die Fundoskopie erschweren. Die Lymphomzellen können innerhalb des Glaskörpers die Linse umringen und in die Vorderkammer eindringen, wo sie als Entzündung imponieren und keratitische Präzipitate und ein Flackern in der Spaltlampenuntersuchung verursachen [13]. Ebenso können eine Heterochromie der Iris durch die Lymphomaggregate und ein sekundärer Winkelblock (Glaukom) durch Infiltration des trabekulären Maschenwerkes verursacht werden [1, 2].
Primäres vitreoretinales Lymphom und gleichzeitig auftretendes Lymphom des zentralen Nervensystems
Biologie der primären vitreoretinalen Lymphome (PVRL)
WHO-Klassifikation | Diffus großzelliges B‑Zell-Lymphom (DLBCL; >95 %) |
Meist „ABC“-Subtyp (80–90 %) | |
Immunphänotyp | CD20+, CD79a+, PAX5+ |
BCL6+/−, MUM1+, BCL2+, CD10− | |
Oft monotypisch für IgM+ | |
Hohe Ki-67/MIB1-Proliferationsrate | |
Zytokine | Hohe IL-10:IL-6-Ratio |
Zytogenetik | Translokation (14:18) in etwa 10 % der PVRL |
Translokationen des BCL6-Onkogens (~17–40 %) der Fälle | |
„Gains“ auf den Chromosomen 1q, 18q und 19q | |
Häufige „Verluste“ auf 6q | |
Molekulare Befunde | Klonales B‑Zell-Rearrangement mit hoher somatischer Mutationslast; spezifischer Nutzen von IGHV4-34 |
MYD88- (60–80 %) und CD79b-Mutationen | |
Konstitutive Aktivierung von NF-κB | |
Epigenetische Alterationen | Hochregulierung (miR-92, miR-19b und mi-R21) und Herunterregulierung (miR155) von spezifischen miRNA-Konzentrationen in Glaskörperaspiraten bei PVRL |
Biologie der primären vitreoretinalen Lymphome
Die Zellen des PVRL exprimieren neben den Pan-B-Zell-Markern wie CD(„cluster of differentiation“)20, PAX5 („paired box“) und CD79a auch MUM1/IRF4 („multiple myeloma 1“, interferon regulatory factor) und überwiegend BCL6 („B‑cell leukemia/lymphoma“) und BCL2 bei Negativität von CD10 und den Plasmazellmarkern VS38C und CD138 ([17]; Tab. 2). Dieses Immunprofil deutet darauf hin, dass sie sich von Zellen der späten Keimzentrums-B-Zell-Differenzierung ableiten [17, 18, 19]. Die PVRL exprimieren monotypische Immunglobulinschwerketten (entweder nur Immunglobulin M [IgM] oder IgM und gleichzeitig Immunglobulin D [IgD]) und die leichten Immunglobulinketten [17].
PVRL zeigen in der Regel eine hohe Anzahl an somatischen Hypermutationen (SMH) der rearrangierten Immunglobulingene [1, 16]. SMH erhöhen die Bindungsaffinität des B‑Zell-Rezeptors, indem sie sich in die Immunglobulinumlagerung der Keimzentrums(-B)-Zellen einreihen. Ähnlich wie die PZNSL zeigen die PVRL häufig ein Immunglobulinrearrangement mit spezifischem Nutzen von IGHV4-34 („Immunoglobulin heavy chain, variable region“) ([17, 20, 21]; Tab. 2).
Da die Tumorzellen des PVRL sowohl vereinzelt vorkommen als auch fragil sind, war eine genetische Studie dieser Zellen bislang schwierig, und die entsprechenden Daten wurden von Untersuchern des PZNSL auf das PVRL übertragen. Frühere Studien der PVRL haben in der Polymerasekettenreaktion (PCR) eine hohe Frequenz von IGH-BCL2-Rearrangements nachgewiesen mit der t(14; 18)-Translokation. Diese Veränderung wird bei 85–90 % der follikulären Lymphome und bei etwa 30 % der DLBCL vom Keimzentrums(-„germinal centre B cell“, GCB)-Typ ebenfalls nachgewiesen [22, 23]. Dies steht im Gegensatz zu den Ergebnissen, dass sich die meisten PVRL vom ABC-Typ ableiten, typischerweise keine BCL2-Rearrangements aufweisen und BCL2-Translokationen selten bei PZNSL beschrieben werden [24]. Eine mögliche Erklärung hierfür ist, dass eine Subgruppe der PVRL weniger aggressiv verläuft, was bei einigen klinischen Fällen tatsächlich beschrieben wird.
Bei der hochauflösenden einzelnen Nukleotidpolymorphismus(SNP)-Untersuchung zur Identifikation von Variationen eines einzelnen Basenpaares in einem DNA(„deoxyribonucleic acid“)-Strang wurden bei den PVRL und ebenso gehäuft bei den PZNSL Veränderungen mit „Gains“ auf den Chromosomen 1q, 18q und 19q und häufige Verluste auf 6q gefunden.
- A.
Mutationen im MYD88-Gen das für den myeloischen Differenzierungsfaktor 88 (MYD88), ein Mitglied des Toll-like-B-Zell-Rezeptorsignalwegs, kodiert,
- B.
Gene des B‑Zell-Rezeptorsignalwegs einschließlich CD79B; andere Gene die letztendlich zu einer konstitutiven Aktivierung von NF-κB („nuclear factor ‚kappa-light-chain-enhancer‘ of activated B‑cells“) führen.
Weiterhin wurde in Studien der Einfluss von aberranten „somatic hypermutation“ (SHM) auf das Mutationsprofil der PZNSL belegt. Zusätzlich zu bekannten Zielstrukturen wie die Gene MYC, PAX5 und PIM1 scheinen aberrante SMH zusätzliche Gene des PZNSL zu beeinflussen, von denen einige bei der Entwicklung der PZNSL mit beteiligt sind.
Kakkassery et al. [36] untersuchten die spezifischen miRNA-Konzentrationen in Glaskörperaspiraten, um zwischen einer Infiltration mit PVRL und einer Entzündung zu differenzieren, basierend auf vorangegangenen Studien von Liquor bei PZNSL-Patienten. Baraniskin et al. [37, 38] zeigten, dass im Liquor von PZNSL-Patienten miR-92, miR-19b und mi-R21 hochreguliert war im Gegensatz zu den Befunden im Liquor bei anderen neoplastischen und entzündlichen ZNS-Erkrankungen. Kakkassery et al. [36] untersuchten dieselben 3 miRNAs. So konnte belegt werden, dass dieses Panel eine ernst zu nehmende und reproduzierbare Sensitivität und Spezifität zur Diagnostik eines PVRL aufweist. Diese Ergebnisse sind vielversprechend, da die nichtzelluläre Komponente des Glaskörperaspirates zur Untersuchung herangezogen wird und die oft sehr fragile zelluläre Komponente für die morphologische und durchflusszytometrische Diagnostik weiterhin zur Verfügung steht. Dennoch bedarf es einer weiteren Validierung dieser Studien, um den Wert dieses miRNA-Panels für die PVRL-Diagnostik weiter zu bestätigen.
Diagnostik des primären vitreoretinalen Lymphoms
In der Regel wird zur Diagnose eines PVRL eine Vitrektomie durchgeführt. Gleichzeitig oder auch im Anschluss an eine nichtdiagnostische Vitrektomie kann ein subretinales Aspirat oder eine chorioretinale Biopsie erfolgen [39]. Eine detaillierte Beschreibung der chirurgischen Interventionen ist in der ophthalmologischen Literatur [5, 40] zu finden. Das aspirierte Material kann für die zytologische Untersuchung, die Immunhistologie und die Durchflusszytometrie ebenso wie für molekulare Untersuchungen und die Bestimmung von Zytokinlevels verwendet werden.
Schwierigkeiten in der Diagnostik bereitet das limitierte Probenmaterial, das für die verschiedenen Techniken und die Pathologie zur Verfügung steht. Wichtig ist zum einen eine gute Kommunikation zwischen den Klinikern und den Laboren, und selbstverständlich sollten die Proben in Instituten untersucht werden, die bereits eine Expertise in diesem Feld besitzen. Zytologisches Material sollte entweder innerhalb 1 h nach Aspiration weiterverarbeitet werden, oder alternativ in einem Kulturmedium oder einem milden Fixativ, wie beispielsweise der sog. HOPE(„Hepes glutamic acid buffer-mediated organic solving protection effect“)-Lösung, zugefügt werden, um eine Erhaltung der zytologischen Details und auch der Immunreaktion und der Nukleinsäuren zu gewährleisten [41]. Eine alternative Fixierlösung ist Methanol-basiert, was zellschonender als Formalin ist [39].
a May-Grünwald-Giemsa(MGG)-Färbung Zytospin, Vitrektomiepräparat: mittelgroße bis große Zellen mit variabel basophilem Zytoplasma und dichtem Chromatin (Vergr.60:1). b Immunhistologisch eindeutige Expression des B‑Zell-Antigens CD(„cluster of differentiation“)20 (APAAP[„alkaline phosphatase-anti-alkaline phosphatase“]-Färbung, Vergr. 60:1)
In der MGG-Färbung sind mittelgroße atypische lymphoide Zellen mit einer erhöhten nukleären/zytoplasmatischen Ratio, basophilem Zytoplasma und irregulären Kernen mit einem oder mehreren Nukleolen im Falle eines PVRL nachweisbar (Abb. 4). Im Hintergrund können jedoch zahlreiche reaktive Lymphozyten und Makrophagen einschließlich zahlreichen lytischen Zellen beobachtet werden, die die Interpretation (auch immunphänotypisch) erschweren. Bei vorausgegangener Steroidtherapie kann durch Membranruptur die Morphologie der zytologischen Details verschleiert werden.
Zusätzlich können atypische Monozyten, die bei reaktiven Erkrankungen, wie z. B. einer akuten Virusinfektion, auftreten, die Diagnose erschweren. Daher sollte bei der primären Diagnostik zusätzlich zu einer T‑Zell-Färbung (beispielsweise CD2 oder CD3), einer B‑Zell-Färbung (CD79a, CD20 oder PAX 5) auch eine CD68-Färbung durchgeführt werden (Abb. 4). Die PAX5-Färbung ist eine Kernfärbung. Dies ist von Vorteil, da auch neoplastische B‑Zellen mit rupturierter Zytoplasmamembran, die in der CD20-Färbung nicht zur Darstellung kommen, aufgrund der nukleären Expression von PAX5 als B‑Zellen identifiziert werden können. Die Ki-67-Proliferationsrate der Lymphomzellen ist sehr hoch.
Eine Alternative zur Immunhistologie und Immunzytologie ist die Multi-Color-Durchflusszytometrie, die erfolgreich zur Diagnostik/Phänotypisierung von Glaskörperaspiraten angewandt wird. Die Sensitivität dieser Untersuchung beträgt 82 % und die Spezifität 100 % [46]. Mit dieser Methode kann eine monotypische Expression einer Immunglobulinleichtkette nachgewiesen werden. Zusätzlich ist es möglich, mit dieser Untersuchung die T‑Zell-Ratio durch multiples „Gating“ klar zu definieren. Dennoch ist die diagnostische Auswertung durch die schlechte zelluläre Erhaltung und die beigemengten zahlreichen reaktiven T‑Zellen limitiert. Dies kann zu Fehldiagnosen (z. B. falsch negative Ergebnisse) führen [47].
Die Sensitivität der Klonalitätsanalyse variiert in Studien zwischen 65 und 95 %. Sie hängt ab von der Wahl der Primersets, der Qualität des Aspirates und der Erfahrung des betreffenden Labors [39, 44, 49, 50, 51, 52]. Falsch negative Ergebnisse können bei der Diagnostik der PVRL aufgrund der großen Anzahl der somatischen Mutationen in den neoplastischen PVRL-B-Zellen vorkommen. Dies liegt an der verhinderten Primerbindung in der variablen Region des Immunglobulingens. Andererseits können auch falsch positive Ergebnisse auftreten. Dies wird besonders bei zellarmen Präparaten im Rahmen der Amplifikation einer kleinen Population von oligoklonalen B‑Lymphozyten beobachtet [33, 34].
Die molekularen Ergebnisse sollten vorsichtig und ausschließlich im Kontext der klinischen und morphologischen Ergebnisse interpretiert werden. Die Bestimmung der Klonalität ist speziell in Fällen mit vermuteter intraokulärer Dissemination oder bei Rezidiv eines PZNSL oder eines systemischen Lymphoms wertvoll, da ein Vergleich mit der jeweils klonalen Population eine weitere Diagnosebestätigung darstellt.
Um die molekulare Diagnostik der PVRL zu verbessern, wurde von Bonzheim et al. das gehäufte Auftreten der MYD88-Mutation bei PZNSL mit Nachweis der kanonischen L265P-Mutation in 70 % der Fälle untersucht. Einige diagnostische Zentren versuchen nun bei Verdacht auf PVRL in erster Linie die MYD88-Mutation als Alternative zur IgH(„immunoglobulin heavy chain“)-PCR nachzuweisen. Insbesondere bei einem niedrigen Gehalt an DNA bietet sich die MYD88-Mutationsanalyse an. Das Ergebnis der MYD88-Mutationsanalyse sollte jedoch vorsichtig interpretiert werden, da nicht alle PVRL diese Mutationen aufweisen und bei negativem Ausfall ein Lymphom nicht notwendigerweise ausgeschlossen werden kann, wenn die weiteren diagnostischen Maßnahmen den Verdacht auf ein Lymphom erhärten.
Von Cani et al. wurde eine Studie veröffentlicht, in der mittels Next-Generation-Sequenzierung (NGS) bei 3 PVRL-Präparaten MYD88-gain-of-function-Mutationen und gleichzeitig ein Verlust von CDKN2A nachgewiesen werden konnte [53]. Zusätzlich wurde ein fokaler Verlust von AKT1 in einem Fall gefunden, und ein „low level gain“ von Chromosom 19 wurde in einem anderen Fall beobachtet (die Zielgene beinhalteten STK1, MLL4/KMT2D und ARHGAP43). Diese Untersuchungen deuten darauf hin, dass ein NGS-zielgerichtetes Panel für die PVRL erarbeitet werden könnte, um ein zusätzliches Werkzeug bei den morphologischen und immunphänotypischen Studien zu haben.
Dies ist besonders in Fällen mit wenig Material hilfreich [54].
Größere Studien belegen eine 80- bis 90 %ige Sensitivität der IL-10-Messungen und/oder des IL-10:IL-6-Verhältnisses bei den PVRL. Es gibt leider falsch negative IL-10/IL-6-Bestimmungen in 10–20 % der Fälle, sodass bei einzelnen Patienten auch eine Verzögerung der korrekten Diagnose eintritt. Deshalb sind bei weiterhin existierendem klinischem Verdacht weitere Maßnahmen (Gewebeentnahme/Biopsie) notwendig.
Therapie der primären vitreoretinalen Lymphome
Da sich die PZNSL und die PVRL biologisch ähnlich verhalten und häufig simultan auftreten, ist die Therapie der beiden Erkrankungen vergleichbar und miteinander verwoben. Im Rahmen dieses Beitrags ist es nicht möglich, einen vollständigen systematischen Überblick der Therapien der PVRL (und der PZNSL) zu erstellen. Daher wird auf die weitere Literatur verwiesen [9, 61, 62, 64, 65, 66, 67, 68].
Zusammenfassend beinhaltet die Therapie der unilateralen PVRL: intraokuläre Injektion von Methotrexat (MTX; 400 µg in 0,1 „cubic centimetres“ [cc]) und/oder Rituximab (1 mg intravitreales Rituximab in 0,1 cc) und/oder Hochdosis-systemisches Methotrexat (HD-MTX) sowie lokalisierte perkutane Strahlentherapie (30–36 Gy). Früher wurden höhere Bestrahlungsdosen (wie z. B. 56 Gy) verwendet. Dies führte jedoch zu Strahlenretinopathien und zur Atrophie des N. opticus. Daher werden nun niedrigere Dosen verwendet, und die höhere Dosierung wird für das Rezidiv als Salvage-Therapie angewendet.
Bei Patienten mit bilateralem PVRL und hohem Risiko eines ZNS-Befalls (oder deren ZNS bereits infiltriert ist) stehen folgen Therapiemöglichkeiten zur Wahl: intraokuläre Injektion von MTX und/oder Rituximab für den Erhalt der Sehfähigkeit, kombiniert mit HD-MTX (8 g/m2 initial alle 2 Wochen) oder bilaterale perkutane Strahlentherapie.
Die sog. komplette Gehirnradiotherapie (engl. „whole brain radiotherapy“ [WBRT]) wird in Kombination mit HD-MTX vorwiegend bei jüngeren Patienten durchgeführt. Bei Gabe von HD-MTX in Kombination mit WBRT können eine verzögerte Neurotoxizität und insbesondere eine Demenz als wichtige Komplikation auftreten. Studien haben gezeigt, dass die WBRT erst bei Lymphomrezidiv durchgeführt werden sollte und dies keine Auswirkung auf das Überleben hat.
Alternativen zur HD-MTX-Therapie sind die dosisreduzierte WBRT und eine konsolidierende Hochdosistherapie (HD-Ara-C): Bislang scheint dies ein vielversprechender Therapieansatz zu sein.
Sowohl die Hochdosischemotherapie in Kombination mit autologer Stammzelltransplantation (HD-ASCT) als auch die Chemotherapie allein haben sich als wichtige Konsolidierungstherapie für ein ausgewähltes Patientengut herauskristallisiert.
-
Pomalidomid – dies ist ein immunmodulatorisches Medikament, ähnlich wie Thalidomid. Es wird per os verabreicht und ist auch im ZNS therapeutisch wirksam.
-
Ibrutinib – ein orales zielgerichtetes Agens, das die Bruton-Tyrosinkinase inhibiert und ebenfalls gut die Blut-Hirn-Schranke überwindet. Ibrutinib inhibiert auch das „haemopoietic cell kinase”(HCK)-Tyrosinkinaseprotein.
Beide Pathways werden interessanterweise durch die MYD88-L265P-Mutation (die bei etwa 70 % der PVRL vorkommt) hochreguliert. Ibrutinib wurde bereits bei anderen Leukämien und Lymphomen mit MYD88-L265P-Mutation therapeutisch verwendet, wie z. B. bei der chronischen lymphatischen Leukämie und dem Morbus Waldenström. Kürzlich wurde gezeigt, dass Ibrutinib bei den systemischen DLBCL vom ABC-Typ – ähnlich wie bei den PVRL – eine 80 %-Ansprechrate aufweist.
Infolgedessen werden nun Studien mit Gabe von Ibrutinib bei Rezidiv oder refraktären PVRL durchgeführt (Jose Pulido, Mayo Clinic, USA, persönliche Mitteilung).
Es bleibt die Hoffnung, dass die oben erwähnten zielgerichteten neuen Therapien die Prognose der PVRL verbessern. Nur durch die laufenden und zukünftigen klinischen Studien wird eine erfolgreichere Therapie für diese seltene Erkrankung entwickelt werden.
Schlussfolgerung
Da die PVRL-Tiermodelle nicht in der Lage sind, die Erkrankung beim Menschen entsprechend zu simulieren, sollte als Ziel eine Koordination von Tumorbanken der PVRL (und der PZNSL) erfolgen. Dies würde zusätzlich zu einer verbesserten Diagnostik und zur Identifikation von neuen zielgerichteten Therapien führen.
Fazit für die Praxis
-
Das PVRL ist das häufigste intraokuläre Lymphom. Es infiltriert häufig das ZNS und hat daher eine schlechte Prognose.
-
Die Therapie der PVRL ist innerhalb der verschiedenen Behandlungszentren unterschiedlich und hängt vom Nachweis oder auch dem Ausschluss einer begleitenden ZNS-Infiltration ab.
-
Mit dem Auftreten einer neuen zielgerichteten Therapie für die PVRL und die PZNSL verbindet sich die Hoffnung, dass sich bei rechtzeitiger Diagnose des PVRL die Prognose verbessert.
-
Zum besseren Verständnis der Pathogenese und der Biologie dieser Erkrankung sind Multicenterstudien essenziell.
-
Eine Koordination von Tumorbanken der PVRL (und der PZNSL) könnte zusätzlich zu einer verbesserten Diagnostik und zur Identifikation von neuen zielgerichteten Therapien führen.
Notes
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
D. Jaehne und S.E. Coupland geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.
Literatur
- 1.Coupland SE, Damato B (2008) Understanding intraocular lymphomas. Clin Experiment Ophthalmol 36(6):564–578CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 2.Chan CC, Rubenstein JL, Coupland SE et al (2011) Primary vitreoretinal lymphoma: a report from an international primary central nervous system lymphoma collaborative group symposium. Oncologist 16(11):1589–1599CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
- 3.Aronow ME, Portell CA, Sweetenham JW, Singh AD (2014) Uveal lymphoma: clinical features, diagnostic studies, treatment selection, and outcomes. Ophthalmology 121(1):334–341CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 4.Coupland SE, Foss HD, Hidayat AA, Cockerham GC, Hummel M, Stein H (2002) Extranodal marginal zone B cell lymphomas of the uvea: an analysis of 13 cases. J Pathol 197(3):333–340CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 5.Sagoo MS, Mehta H, Swampillai AJ et al (2014) Primary intraocular lymphoma. Surv Ophthalmol 59(5):503–516CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 6.Aziz HA, Peereboom DM, Singh AD (2015) Primary central nervous system lymphoma. Int Ophthalmol Clin 55(1):111–121CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 7.Kluin PM, Deckert M, Ferry JA (2008) Primary diffuse large B‑cell lymphoma of the CNS. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, al (Hrsg) WHO classification of tumours of the haematopoietic and lymphoid tissues. IARC Press, Lyon, S 240–241Google Scholar
- 8.Coupland SE, Anastassiou G, Bornfeld N, Hummel M, Stein H (2005) Primary intraocular lymphoma of T‑cell type: report of a case and review of the literature. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 243(3):189–197CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 9.Fend F, Ferreri AJ, Coupland SE (2016) How we diagnose and treat vitreoretinal lymphoma. Br J Haematol 173(5):680–692CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 10.Grimm SA, Pulido JS, Jahnke K et al (2007) Primary intraocular lymphoma: an International Primary Central Nervous System Lymphoma Collaborative Group Report. Ann Oncol 18(11):1851–1855CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 11.Behbehani RS, Vacarezza N, Sergott RC, Bilyk JR, Hochberg F, Savino PJ (2005) Isolated optic nerve lymphoma diagnosed by optic nerve biopsy. Am J Ophthalmol 139(6):1128–1130CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 12.Fardeau C, Lee CP, Merle-Beral H et al (2009) Retinal fluorescein, indocyanine green angiography, and optic coherence tomography in Non-Hodgkin primary intraocular lymphoma. Am J Ophthalmol 147(5):886–894e881CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 13.AlQahtani A, Touitou V, Cassoux N et al (2014) More than a masquerade syndrome: atypical presentations of vitreoretinal lymphomas. Ocul Immunol Inflamm 22(3):189–196CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 14.Gass JD, Sever RJ, Grizzard WS et al (1984) Multifocal pigment epithelial detachments by reticulum cell sarcoma. A characteristic funduscopic picture. Retina (Philadelphia, Pa) 4(3):135–143CrossRefGoogle Scholar
- 15.Gass JD, Weleber RG, Johnson DR (1987) Non-Hodgkin’s lymphoma causing fundus picture simulating fundus flavimaculatus. Retina (Philadelphia, Pa) 7(4):209–214CrossRefGoogle Scholar
- 16.Coupland SE, Hummel M, Stein H, Willerding G, Jahnke K, Stoltenburg-Didinger G (2005) Demonstration of identical clonal derivation in a case of “oculocerebral” lymphoma. Br J Ophthalmol 89(2):238–239CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
- 17.Coupland SE, Loddenkemper C, Smith JR et al (2005) Expression of immunoglobulin transcription factors in primary intraocular lymphoma and primary central nervous system lymphoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 46(11):3957–3964CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 18.Camilleri-Broet S, Criniere E, Broet P et al (2006) A uniform activated B‑cell-like immunophenotype might explain the poor prognosis of primary central nervous system lymphomas: analysis of 83 cases. Blood 107(1):190–196CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 19.Julien S, Radosavljevic M, Labouret N et al (1999) AIDS primary central nervous system lymphoma: molecular analysis of the expressed VH genes and possible implications for lymphomagenesis. J Immunol 162(3):1551–1558PubMedGoogle Scholar
- 20.Malumbres R, Davis J, Ruiz P, Lossos IS (2007) Somatically mutated immunoglobulin IGHV@ genes without intraclonal heterogeneity indicate a postgerminal centre origin of primary intraocular diffuse large B‑cell lymphomas. Br J Haematol 138(6):749–755CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 21.Montesinos-Rongen M, Kuppers R, Schluter D et al (1999) Primary central nervous system lymphomas are derived from germinal-center B cells and show a preferential usage of the V4-34 gene segment. Am J Pathol 155(6):2077–2086CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
- 22.Chan CC (2003) Molecular pathology of primary intraocular lymphoma. Trans Am Ophthalmol Soc 101:275–292PubMedPubMedCentralGoogle Scholar
- 23.Wallace DJ, Shen D, Reed GF et al (2006) Detection of the bcl-2t(14;18) translocation and proto-oncogene expression in primary intraocular lymphoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 47(7):2750–2756CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
- 24.Montesinos-Rongen M, Zuhlke-Jenisch R, Gesk S et al (2002) Interphase cytogenetic analysis of lymphoma-associated chromosomal breakpoints in primary diffuse large B‑cell lymphomas of the central nervous system. J Neuropathol Exp Neurol 61(10):926–933CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 25.Cady FM, O’Neill BP, Law ME et al (2008) Del(6)(q22) and BCL6 rearrangements in primary CNS lymphoma are indicators of an aggressive clinical course. J Clin Oncol 26(29):4814–4819CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
- 26.Gonzalez-Aguilar A, Idbaih A, Boisselier B et al (2012) Recurrent mutations of MYD88 and TBL1XR1 in primary central nervous system lymphomas. Clin Cancer Res 18(19):5203–5211CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 27.Kraan W, Horlings HM, van Keimpema M et al (2013) High prevalence of oncogenic MYD88 and CD79B mutations in diffuse large B‑cell lymphomas presenting at immune-privileged sites. Blood Cancer J 3:e139CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
- 28.Braggio E, Van Wier S, Ojha J et al (2015) Genome-wide analysis uncovers novel recurrent alterations in primary central nervous system lymphomas. Clin Cancer Res 21(17):3986–3994CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
- 29.Bruno A, Boisselier B, Labreche K et al (2014) Mutational analysis of primary central nervous system lymphoma. Oncotarget 5(13):5065–5075CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
- 30.Nakamura T, Tateishi K, Niwa T et al (2016) Recurrent mutations of CD79B and MYD88 are the hallmark of primary central nervous system lymphomas. Neuropathol Appl Neurobiol 42(3):279–290CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 31.Vater I, Montesinos-Rongen M, Schlesner M et al (2015) The mutational pattern of primary lymphoma of the central nervous system determined by whole-exome sequencing. Leukemia 29(3):677–685CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 32.Montesinos-Rongen M, Godlewska E, Brunn A, Wiestler OD, Siebert R, Deckert M (2011) Activating L265P mutations of the MYD88 gene are common in primary central nervous system lymphoma. Acta Neuropathol 122(6):791–792CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 33.Sugita S, Takase H, Sugamoto Y, Arai A, Miura O, Mochizuki M (2009) Diagnosis of intraocular lymphoma by polymerase chain reaction analysis and cytokine profiling of the vitreous fluid. Jpn J Ophthalmol 53(3):209–214CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 34.Bonzheim I, Giese S, Deuter C et al (2015) High frequency of MYD88 mutations in vitreoretinal B‑cell lymphoma: a valuable tool to improve diagnostic yield of vitreous aspirates. Blood 126(1):76–79CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 35.Tuo J, Shen D, Yang HH, Chan CC (2014) Distinct microRNA-155 expression in the vitreous of patients with primary vitreoretinal lymphoma and uveitis. Am J Ophthalmol 157(3):728–734CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 36.Kakkassery V, Schroers R, Coupland SE et al (2017) Vitreous microRNA levels as diagnostic biomarkers for vitreo-retinal lymphoma. Blood 129(23):3130–3133CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 37.Baraniskin A, Kuhnhenn J, Schlegel U et al (2011) Identification of microRNAs in the cerebrospinal fluid as marker for primary diffuse large B‑cell lymphoma of the central nervous system. Blood 117(11):3140–3146CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 38.Baraniskin A, Kuhnhenn J, Schlegel U, Schmiegel W, Hahn S, Schroers R (2012) MicroRNAs in cerebrospinal fluid as biomarker for disease course monitoring in primary central nervous system lymphoma. J Neurooncol 109(2):239–244CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 39.Coupland SE (2011) Analysis of intraocular biopsies. Dev Ophthalmol 49:96–116CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 40.Coupland SE, Heimann H, Bechrakis NE (2004) Primary intraocular lymphoma: a review of the clinical, histopathological and molecular biological features. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 242(11):901–913CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 41.Coupland SE, Perez-Canto A, Hummel M, Stein H, Heimann H (2005) Assessment of HOPE fixation in vitrectomy specimens in patients with chronic bilateral uveitis (masquerade syndrome). Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 243(9):847–852CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 42.Kase S, Namba K, Iwata D et al (2016) Diagnostic efficacy of cell block method for vitreoretinal lymphoma. Diagn Pathol 11:29CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
- 43.Davis JL, Viciana AL, Ruiz P (1997) Diagnosis of intraocular lymphoma by flow cytometry. Am J Ophthalmol 124(3):362–372CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 44.Kimura K, Usui Y, Goto H, Japanese Intraocular Lymphoma Study G (2012) Clinical features and diagnostic significance of the intraocular fluid of 217 patients with intraocular lymphoma. Jpn J Ophthalmol 56(4):383–389CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 45.Wittenberg LA, Maberley DA, Ma PE, Wade NK, Gill H, White VA (2008) Contribution of vitreous cytology to final clinical diagnosis fifteen-year review of vitreous cytology specimens from one institution. Ophthalmology 115(11):1944–1950CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 46.Missotten T, Tielemans D, Bromberg JE et al (2013) Multicolor flowcytometric immunophenotyping is a valuable tool for detection of intraocular lymphoma. Ophthalmology 120(5):991–996CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 47.Davis JL, Ruiz P Jr., Shah M, Mandelcorn ED (2012) Evaluation of the reactive T‑cell infiltrate in uveitis and intraocular lymphoma with flow cytometry of vitreous fluid (an American Ophthalmological Society thesis). Trans Am Ophthalmol Soc 110:117–129PubMedPubMedCentralGoogle Scholar
- 48.Langerak AW, Groenen PJ, Bruggemann M et al (2012) EuroClonality/BIOMED-2 guidelines for interpretation and reporting of Ig/TCR clonality testing in suspected lymphoproliferations. Leukemia 26(10):2159–2171CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
- 49.Coupland SE, Hummel M, Muller HH, Stein H (2005) Molecular analysis of immunoglobulin genes in primary intraocular lymphoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 46(10):3507–3514CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 50.Baehring JM, Androudi S, Longtine JJ et al (2005) Analysis of clonal immunoglobulin heavy chain rearrangements in ocular lymphoma. Cancer 104(3):591–597CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 51.Merle-Beral H, Davi F, Cassoux N et al (2004) Biological diagnosis of primary intraocular lymphoma. Br J Haematol 124(4):469–473CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 52.Wang Y, Shen D, Wang VM, Sen HN, Chan CC (2011) Molecular biomarkers for the diagnosis of primary vitreoretinal lymphoma. Int J Mol Sci 12(9):5684–5697CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
- 53.Cani AK, Soliman M, Hovelson DH et al (2016) Comprehensive genomic profiling of orbital and ocular adnexal lymphomas identifies frequent alterations in MYD88 and chromatin modifiers: new routes to targeted therapies. Mod Pathol 29(7):685–697CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
- 54.Aronow ME, Singh AD (2012) The use of imaging in the diagnosis and management of intraocular lymphoma. Int Ophthalmol Clin 52(4):199–208CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 55.Cassoux N, Giron A, Bodaghi B et al (2007) IL-10 measurement in aqueous humor for screening patients with suspicion of primary intraocular lymphoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 48(7):3253–3259CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
- 56.Costopoulos M, Touitou V, Golmard JL et al (2016) ISOLD: a new highly sensitive interleukin score for intraocular lymphoma diagnosis. Ophthalmology 123(7):1626–1628CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 57.Fisson S, Ouakrim H, Touitou V et al (2013) Cytokine profile in human eyes: contribution of a new cytokine combination for differential diagnosis between intraocular lymphoma or uveitis. PLoS ONE 8(2):e52385CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
- 58.Mehta M, Rasheed RA, Duker J et al (2015) Vitreous evaluation: a diagnostic challenge. Ophthalmology 122(3):531–537CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 59.Raja H, Snyder MR, Johnston PB et al (2013) Effect of intravitreal methotrexate and rituximab on interleukin-10 levels in aqueous humor of treated eyes with vitreoretinal lymphoma. PLoS ONE 8(6):e65627CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
- 60.Saleh M, Nikolitch K, Bourcier T, Speeg C, Gaucher D (2012) Repeated IL-10 measurement in aqueous humor and OCT imaging are valuable tools to monitor intraocular lymphoma treated with intravitreal injections of methotrexate. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 250(5):761–764CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 61.Hoang-Xuan K, Bessell E, Bromberg J et al (2015) Diagnosis and treatment of primary CNS lymphoma in immunocompetent patients: guidelines from the European Association for Neuro-Oncology. Lancet Oncol 16(7):e322–e332CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 62.Nguyen DT, Houillier C, Choquet S et al (2016) Primary oculocerebral Lymphoma: MTX polychemotherapy alone on Intraocular disease control. Ophthalmology 123(9):2047–2050CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 63.Soussain C, Suzan F, Hoang-Xuan K et al (2001) Results of intensive chemotherapy followed by hematopoietic stem-cell rescue in 22 patients with refractory or recurrent primary CNS lymphoma or intraocular lymphoma. J Clin Oncol 19(3):742–749CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 64.Deckert M, Engert A, Bruck W et al (2011) Modern concepts in the biology, diagnosis, differential diagnosis and treatment of primary central nervous system lymphoma. Leukemia 25(12):1797–1807CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 65.Ferreri AJ, Zucca E, Armitage J, Cavalli F, Batchelor TT (2013) Ten years of international primary CNS lymphoma collaborative group studies. J Clin Oncol 31(27):3444–3445CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 66.Wilson WH, Young RM, Schmitz R et al (2015) Targeting B cell receptor signaling with ibrutinib in diffuse large B cell lymphoma. Nat Med 21(8):922–926. https://doi.org/10.1038/nm.3884 CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 67.Helbig H, Cerny T, de Smet MD (2003) Intravitreal chemotherapy for intraocular lymphoma. Ophthalmologe 100(2):145–149CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 68.Reichstein D (2016) Primary vitreoretinal lymphoma: an update on pathogenesis, diagnosis and treatment. Curr Opin Ophthalmol 27(3):177–184CrossRefPubMedGoogle Scholar
- 69.Phillips EH, Fox CP, Cwynarski K (2014) Primary CNS lymphoma. Curr Hematol Malig Rep 9(3):243–253CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
Copyright information
Open Access. Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de) veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden.