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Lambert-Eaton-Myastheniesyndrom

  • Berit JordanEmail author
  • Stephan Zierz
Living reference work entry
Part of the Springer Reference Medizin book series (SRM)

Zusammenfassung

Das Lambert-Eaton-Syndrom (LEMS) tritt als seltene Autoimmunerkrankung gehäuft paraneoplastisch in Assoziation mit einem kleinzelligen Bronchialkarzinom auf. Klinisch besteht eine proximale belastungsabhängige Schwäche neben autonomen Störungen. Bei 85 % der Patienten sind Antikörper gegen den P/Q-Typ (synonym CaV1.2) des spannungsgesteuerten Kalziumkanals nachweisbar.

Das Lambert-Eaton-Syndrom (LEMS ) ist eine seltene Autoimmunerkrankung, bei der bei 85 % der Patienten Antikörper gegen den P/Q-Typ (synonym CaV1.2) des spannungsgesteuerten Kalziumkanals nachweisbar sind. Durch den verminderten Kalziumeinstrom an der präsynaptischen Membran wird die Acetylcholinausschüttung an motorischen und autonomen Synapsen gehemmt (Abb. 1).
Abb. 1

a Schematische Darstellung einer terminalen Nervenendigung und sog. aktiver Zonen der spannungsabhängigen Kalziumkanäle innerhalb der präsynaptischen Membran. b Physiologisch besteht eine aktive Zone aus reichlich und jeweils in 2 Doppelreihen parallel angeordneten spannungsabhängigen Kalziumkanälen, c deren Anzahl bei LEMS durch Cross-Linkage der Antikörper-Rezeptor-Komplexe deutlich reduziert ist

Lambert-Eaton-Myastheniesyndrom

Bei einem 35-jährigen Patienten bestand eine belastungsabhängige Schwäche des Hüftgürtels, aber auch in geringerem Ausmaß der Oberarme. Okulomotorik und Mimik waren nicht beeinträchtigt. Die Diagnose eines Lambert-Eaton myasthenen Syndroms basierte auf dem Nachweis eines positiven Inkrements von 200 % (nach maximaler Willkürinnervation über 30 s) sowie dem Nachweis von Antikörpern gegen spannungsabhängige Kalziumkanäle vom P/Q-Typ. Die SOX1-Antikörper waren negativ, eine Paraneoplasie konnte nicht gefunden werden. Unter der Therapie mit 4-mal 20 mg 3,4-Diaminopyridin und einer Immunsuppression mit Azathioprin 2 mg/kg KG war der Verlauf relativ stabil. Alle Aktivitäten des täglichen Lebens waren erschwert, aber selbstständig möglich. Mit einer Gehhilfe konnte der Patient 50 m zurücklegen, er bewältigte nur wenige Treppenstufen, wobei er sich mit beiden Händen festhielt und hochzog. Auffällig war zudem eine erektile Dysfunktion. In den ersten 2 Jahren nach Erstdiagnose engmaschig durchgeführte onkologische Screeninguntersuchungen erbrachten weiterhin unauffällige Befunde.

Epidemiologie

In 60 % der Fälle tritt die Erkrankung paraneoplastisch und insbesondere beim kleinzelligen Bronchialkarzinom auf. Seltener werden Prostatakarzinome, Thymome und lymphoproliferative Erkrankungen berichtet. In 80 % der Fälle geht das paraneoplastische Syndrom der Tumordiagnose voraus. Der „Dutch-English LEMS Tumor Association Prediction (DELTA-P) Score“ schließt neben klinischen Merkmalen u. a. Gewichtsverlust, Alter über 50 Jahre und Rauchen ein. Etwa 2 Jahre nach Manifestation des LEMS nimmt das Karzinomrisiko ab, nach 4 Jahren gilt es als sehr niedrig. Männer sind häufiger betroffen als Frauen (4,7:1).

Das LEMS kann auch idiopathisch auftreten, in 25 % der Fälle ist es mit anderen Autoimmunerkrankungen (insbesondere rheumatoide Arthritis und Schilddrüsenerkrankungen) assoziiert. An diesen Formen erkranken überwiegend junge Frauen und zum Teil auch Kinder.

Klinik

Klinisch besteht eine proximal betonte belastungsabhängige Schwäche mit Hyporeflexie und acholinergen autonomen Störungen (Mundtrockenheit, Hypohidrose, erektile Dysfunktion, Obstipation). Die Schwäche breitet sich insbesondere von den proximalen Beinmuskeln und dem Beckengürtel zu den Armen aus und bessert sich nach maximaler Willkürinnervation vorübergehend (Fazilitation) (Titulaer et al. 2008). Eine okulobulbäre Symptomatik entwickelt sich bei der Hälfte der Patienten erst im Verlauf (Tab. 1). Das paraneoplastische LEMS ist häufig rasch progredient, betrifft Arme und distale Muskeln und zeigt oft weitere Manifestationen (subakute zerebelläre Degeneration, distale sensomotorische Polyneuropathie, autonome Neuropathie, paraneoplastische Enzephalomyelitis). Eine Muskelatrophie besteht in der Regel nicht.
Tab. 1

Häufigkeit klinischer Symptome bei LEMS. (Nach Titulaer et al. 2008)

Symptom

Häufigkeit bei LEMS (erste 24 Monate, N = 97)

(%)

Ptosis/Doppelbilder

46/38

Dysarthrie/Dysphagie

64/42

Nackenmuskelschwäche

39

Proximale Arm-/Beinschwäche

82/100

Distale Arm-/Beinschwäche

54/46

Mundtrockenheit

78

Erektile Dysfunktion

65

Zerebelläre Ataxie

9

Diagnostik

Antikörper

Patienten mit tumorassoziiertem LEMS weisen meist Antikörper gegen spannungsabhängige Kalziumkanäle vom P/Q-Typ auf. Diese sind jedoch auch bei ca. 40 % der Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom ohne LEMS nachweisbar. 65 % der Patienten mit paraneoplastischem LEMS entwickeln SOX1-Antikörper, die nur bei 5 % der Patienten mit autoimmunem LEMS gefunden werden. Weitere assoziierte Antikörper sind gegen Hu (bis zu 50 %), CV2/CRMP5, PCA-2, ANNA-3 und CaV2.2 gerichtet (Sabater et al. 2008; Kaminski 2009). 13 % der Patienten weisen auch Antikörper gegen den Acetylcholinrezeptor auf, wobei Patienten mit Myasthenia gravis (MG) keine Antikörper gegen Kalziumkanäle entwickeln.

Elektrophysiologie

Bereits in der Standardneurografie zeigt sich ein abnorm niedrigamplitudiges Summenaktionspotenzial. Dieses lässt sich durch maximale Willkürinnervation über 30 s (meist Kontraktion des M. abductor digiti minimi) in der Amplitude und/oder Fläche erhöhen (Inkrement ) (Abb. 2). Ein Inkrement von 60 % gilt als diagnostisch hinreichend, bei mehr als 100 % gilt die Diagnose des LEMS als gesichert. Die hochfrequente 30-Hz-Serienstimulation ist sehr schmerzhaft und meist verzichtbar. Bei der niederfrequenten Serienstimulation (3-Hz-Reizung) findet sich häufig wie bei der MG ein pathologisches Dekrement.
Abb. 2

a, b Serienstimulation des N. ulnaris bei einem Patienten mit LEMS und Ableitung am Hypothenar: a in Ruhe vor Willkürkontraktion, b nach kurzer maximaler Willküranspannung. Sowohl vor als auch nach Willkürkontraktion ist in der Serienstimulation ein Dekrement sichtbar. Die deutliche Amplitudenvergrößerung nach Willküranspannung belegt jedoch das pathognomonische Inkrement

Therapie

Symptomatischer Therapieansatz

Durch Blockade der präsynaptischen Kaliumkanäle mit 3,4-Diaminopyridin (Amifampridine oder Anfertigung nach Rezeptur) wird die Freisetzung von Acetylcholin stimuliert. Dies basiert auf der Verlängerung der Depolarisation, die die längere Öffnungszeit der präsynaptischen Kalziumkanäle ermöglicht und damit mehr Acetylcholin in den synaptischen Spalt ausgeschüttet werden kann. Die Einnahme von initial 10–20 mg 3,4-Diaminopyridin in 3–4 Tagesdosen, die auf eine Gesamtdosis von 100 mg gesteigert werden kann, ist klinisch effektiv. Dosisabhängige reversible Nebenwirkungen sind periorale Parästhesien (41 %), Durchfall (13 %) und abdominale Krämpfe. Die Therapie mit Acetylcholinesterasehemmern ist zwar beim LEMS weniger wirksam als bei der MG, jedoch werden in Kombination mit 3,4-Diaminopyridin oder Guanidin durchaus additive Effekte erzielt (Kaminski 2009).

Immuntherapie

Bei unzureichendem Effekt der symptomatischen Therapie können Immunsuppressiva, wie Prednison, Azathioprin, Ciclosporin oder auch Mycophenolatmofetil (auch in Kombination mit Steroiden), und bei Therapieresistenz Rituximab eingesetzt werden (Keogh et al. 2011; Maddison et al. 2011). Bei Tumorleiden sollten jedoch möglichst nur Kortikosteroide zum Einsatz kommen. Steroide sind meist geringer wirksam als bei der MG.

Plasmapherese und Immunglobuline kommen insbesondere bei therapierefraktären Patienten in der Akutphase zur Anwendung. Die Plasmapherese ist wirksamer (Kaminski 2009). Immunglobuline sind auch zur Erhaltungstherapie anwendbar.

Tumorbehandlung

Bei paraneoplastischem LEMS ist die Tumorbehandlung vorrangig (Vedeler et al. 2006). Nach Erstdiagnose des LEMS werden die meisten kleinzelligen Bronchialkarzinome innerhalb der nächsten 2 Jahre diagnostiziert. Das Screening sollte zunächst alle 3–6 Monate unter Einschluss eines Thorax-CT und ggf. eines 18F-Fluorodeoxyglukose(FDG)-PET/CT durchgeführt werden. Für die weiteren 3 Jahre wird zu einem Screening alle 12 Monate geraten.

1 Facharztfragen

  1. 1.

    Bei welchen Symptomen ist ein Screening auf das Lambert-Eaton-myasthene Syndrom indiziert und welche Tests werden dazu eingesetzt?

     
  2. 2.

    Welche Substanzgruppen werden in der Behandlung des Lambert-Eaton-myasthenen Syndroms eingesetzt? Worauf basiert deren Effekt?

     

Literatur

  1. Kaminski HJ (2009) Myasthenia gravis and related disorders, 2. Aufl. Humana Press, c/o Springer, New YorkCrossRefGoogle Scholar
  2. Keogh M, Sedehizadeh S, Maddison P (2011) Treatment for Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Cochrane Database Syst Rev (2):CD003279Google Scholar
  3. Maddison P, McConville J, Farrugia ME, Davies N, Rose M, Norwood F, Jungbluth H, Robb S, Hilton-Jones D (2011) The use of rituximab in myasthenia gravis and Lambert-Eaton myasthenic syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 82(6):671–673CrossRefPubMedGoogle Scholar
  4. Sabater L, Titulaer M, Saiz A, Verschuuren J, Gure AO, Graus F (2008) SOX1 antibodies are markers of paraneoplastic Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Neurology 70(12):924–928CrossRefPubMedGoogle Scholar
  5. Titulaer MJ, Wirtz PW, Kuks JB, Schelhaas HJ, van der Kooi AJ, Faber CG, van der Pol WL, de Visser M, Sillevis Smitt PA, Verschuuren JJ (2008) The Lambert-Eaton myasthenic syndrome 1988–2008: a clinical picture in 97 patients. J Neuroimmunol 201–202:153–158CrossRefPubMedGoogle Scholar
  6. Titulaer MJ, Lang B, Verschuuren JJ (2011) Lambert-Eaton myasthenic syndrome: from clinical characteristics to therapeutic strategies. Lancet Neurol 10(12):1098–1107CrossRefPubMedGoogle Scholar
  7. Vedeler CA, Antoine JC, Giometto B, Graus F, Grisold W, Hart IK, Honnorat J, Sillevis Smitt PA, Verschuuren JJ, Voltz R (2006) Management of paraneoplastic neurological syndromes: report of an EFNS Task Force. Eur J Neurol 13(7):682–690CrossRefPubMedGoogle Scholar

Copyright information

© Springer-Verlag GmbH Deutschland 2017

Authors and Affiliations

  1. 1.Klinik und Poliklinik für NeurologieMartin-Luther-Universität Halle-WittenbergHalleDeutschland

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