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Chorea

  • Michael SchwarzEmail author
Living reference work entry
Part of the Springer Reference Medizin book series (SRM)

Zusammenfassung

Bei der Chorea handelt es sich um unwillkürliche, abrupt einschießende, nichtrepetitive, distal betont am ganzen Körper auftretende Hyperkinesen, die auf eine Läsion des Striatums zurückzuführen sind. Man kann genetische Formen, deren wichtigster Vertreter die Huntington-Erkrankung (HD) ist, von symptomatischen Formen, wie z. B. der Sydenham-Chorea, unterscheiden.

Bei der Chorea handelt es sich um unwillkürliche, abrupt einschießende, nichtrepetitive, distal betont am ganzen Körper auftretende Hyperkinesen, die auf eine Läsion des Striatums zurückzuführen sind. Man kann genetische Formen, deren wichtigster Vertreter die Huntington-Erkrankung (HD) ist, von symptomatischen Formen, wie z. B. der Sydenham-Chorea, unterscheiden (s. Übersicht).

1 Huntington-Erkrankung

Häufigkeit und Vorkommen

Die HD ist eine seltene neurodegenerative Erkrankung mit regional sehr unterschiedlicher Häufigkeit. Bei Kaukasiern kommt die HD mit einer Prävalenz von 5–10 auf 100.000 Einwohner vor, sodass in Deutschland von ca. 8000 Patienten auszugehen ist. Dabei lassen sich die erkrankten Familien in Europa und Amerika auf wenige Ursprungsfamilien zurückverfolgen. Sehr selten tritt sie in Japan auf (4 auf 1 Mio. Einwohner), während sehr hohe Prävalenzen (700 auf 100.000 Einwohner) in bestimmten isolierten Regionen, z. B. in Venezuela am Maracaibo-See, beschrieben sind. Beide Geschlechter sind etwa gleich häufig betroffen.

Die ersten Symptome zeigen sich meist im Alter von 30–50 Jahren, mit einer großen Variabilität der Erstmanifestation zwischen dem 2. und 85. Lebensjahr. Bei 10 % der Kranken beginnt die Erkrankung vor dem 20. Lebensjahr; diese sog. Westphal-Variante verläuft rascher progredient und ist klinisch durch Rigor, Hypokinese, Dystonie und epileptische Anfälle gekennzeichnet.

Die Patienten sterben im Mittel 17–20 Jahre nach dem Erkrankungsbeginn in einem Alter von durchschnittlich 55 Jahren; 10 % der Patienten erreichen das 70. Lebensjahr.

Differenzialdiagnose der Chorea (mod. nach Padberg und Bruyn 1986; Weindl und Conrad 2005; DGN-Leitlinie Chorea 2011)

  • Hereditäre Erkrankungen
    • Huntington-Chorea

    • Spinozerebelläre Ataxie 17 (SCA17; entspricht HDL4 [Huntington disease-like syndrome 4])

    • SCA1, -2, -3

    • Benigne familiäre Chorea

    • Choreoakanthozytose

    • McLeod-Syndrom

    • HDL1, -2, -3

    • Dentatorubral-pallidoluysiane Atrophie (DRPLA)

    • Myoklonusepilepsie mit Chorea

    • Pantothenat-Kinase-assoziierte Neurodegeneration (PKAN 2, NBIA 1)

    • Neuroferritinopathie

    • Morbus Wilson

    • Aceruloplasminämie

    • Ataxia telangiectasa

    • Paroxysmale Choreoathetose

    • Paroxysmale kinesiogene Dyskinesie (Dystonie 10)

    • Paroxysmale nichtkinesiogene Dyskinesie (Dystonie 8)

    • Ataxie mit okulomotorischer Apraxie (AOA1, AOA2)

    • Lesch-Nyhan-Syndrom

  • Symptomatische Ursachen
    • Schädel-Hirn-Trauma

    • Infarkte, Blutungen der Basalganglien

    • Neoplasien

    • Immunologisch/paraneoplastisch
      • Sydenham-Chorea

      • Lupus erythematodes

      • Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom

      • Encephalomyelitis disseminata

      • Rasmussen-Enzephalitis

      • Postvakzinal, postinfektiös

      • Paraneoplastisch (Anti-CV2/CRMP-5, Anti-Yo, Anti-Hu, Anti-NMDA-Rezeptor)

    • Infektiös
      • HIV-Enzephalopathie

      • Zerebrale Toxoplasmose, Kryptokokkose, Zystizerkose, Brucellose

      • Virus-Enzephalitis (Masern, Mumps, ECHO, Varizella, Herpes)

      • Bakterielle Endokarditis

      • Neurolues, Neuroborreliose

    • Metabolisch/endokrin
      • Chorea gravidarum

      • Hyperthyreose

      • Hypoglykämie

      • Nichtketotische Hyperglykämie

      • Hypo-, Hypernatriämie

      • Hypokalziämie, Hypomagnesiämie

      • Leber-, Nierenversagen

      • Vitamin-B12-Mangel

      • Steroid-responsible Enzephalopathie bei Autoimmunthyroiditis (Hashimoto)

      • Akute intermittierende Porphyrie

    • Medikamente
      • Neuroleptika

      • L-Dopa, Dopaminagonisten

      • Antikonvulsiva

      • Ca-Antagonisten

      • Lithium

      • Steroide

      • Opiate

      • Anticholinergika

      • Antihistaminika

      • Baclofen

      • Digitalis

      • Theophyllin

      • Ciclosporin

      • Ovulationshemmer

    • Intoxikationen
      • Alkohol

      • CO, Hg

      • Mangan, Thallium

    • Verschiedene
      • Polycythaemia vera

      • Hypothermie bei kardiochirurgischen Eingriffen

Pathophysiologie

Neuropathologisch beginnt die Erkrankung mit einer Atrophie des Striatum. Während die großen Acetylcholin, Somatostatin und Neuropeptid Y enthaltenden Interneurone erhalten bleiben, degenerieren die mittelgroßen, fortsatzreichen („spiny“) inhibitorischen GABAergen Projektionsneurone zum Globus pallidus externus (GPE). Gemäß dem sehr vereinfachenden Modell von Albin et al. (1989) bewirkt ihr Untergang indirekt über den Nucleus subthalamicus eine verminderte Aktivität in den Ausgangsstrukturen der Basalganglien, Substantia nigra pars reticulata (SNR) und Globus pallidus internus (GPI) (Abb. 1). Die resultierende gesteigerte thalamokortikale Erregung wird als Ursache der Chorea angenommen. Die im Krankheitsverlauf degenerierenden direkt zum GPI projizierenden striatalen Efferenzen rufen eine gesteigerte Erregung dieser Ausgangsstruktur hervor. Die in späteren Krankheitsstadien auftretende Rigidität, Akinese und Dystonie wird auf die daraus resultierende verminderte thalamokortikale Erregung zurückgeführt. Allerdings legen elektrophysiologische Untersuchungen eine frühe Vulnerabilität auch der direkten Projektion zum GPi nahe (Galvan et al. 2012).
Abb. 1

Pathophysiologie der Huntington-Chorea. Der Untergang der mittelgroßen, striatalen fortsatzreichen („spiny“) Projektionsneurone zum Globus pallidus externus (GPE) führt über eine Hemmung des Nucleus subthalamicus (Nucl subthal) zu einer verminderten Aktivität in den Ausgangsstrukturen der Basalganglien, Globus pallidus internus (GPI) und Substantia nigra pars reticulata (SNR). Dies bewirkt über eine Enthemmung der thalamischen Kerne VA/VL eine Enthemmung des Kortex. Die Pfeildicke repräsentiert die Stärke der Transmission. Ach Acetylcholin, GABA γ-Aminobuttersäure, Glu Glutamat, Enk Enkephalin, Som Somatostatin, Thal Thalamus, SP Substanz P, + erregend, hemmend. (Mod. nach Albin et al. 1989)

Schließlich kommt es auch zu einer neuronalen Degeneration im GPE, GPI, Nucleus subthalamicus, ventrolateralen Thalamus und im zerebralen Kortex; bei der rigiden Westphal-Variante ist auch ein Untergang der Purkinje-Zellen im Cerebellum zu beobachten.

Genetik

Die HD ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung mit voller Penetranz. Das für die HD verantwortliche Gen liegt am Ende des kurzen Armes von Chromosom 4 (4p16.3) und kodiert ein Protein, Huntingtin (Htt) bisher unbekannter Funktion. Das Gen enthält eine variable Anzahl der Trinukleotidsequenz CAG (Cytosin-Adenin-Guanidin) (Huntington’s Disease Collaborative Research Group 1993), die einen Glutaminrest kodieren. Während in der Normalbevölkerung ≤26 solcher CAG-Wiederholungen auftreten, ist auf dem HD-Gen die Anzahl dieser Wiederholungen pathologisch erhöht. Wiederholungsraten von ≥40 führen mit voller Penetranz zur Erkrankung, 36–39 dagegen nur mit reduzierter Penetranz („intermediär“), d. h., die Erkrankung tritt nicht oder in höherem Alter auf. Eine CAG-Wiederholungsrate von 27–35 bezeichnet man als „hochnormal“. Die CAG-Wiederholungsrate ist in den Gameten instabil und wird variabel auf die nachfolgende Generation vererbt. Bei der Vererbung von der Mutter bleibt die Wiederholungsrate im Mittel unverändert. Dagegen kommt es bei der Vererbung vom Vater zu einer Zunahme der Wiederholungsrate („Antizipation“). Da eine inverse Korrelation zwischen CAG-Wiederholungsrate und Erkrankungsalter besteht (s. unten), bleibt das mittlere Erkrankungsalter der Nachkommen bei der Vererbung von der Mutter unverändert, während bei der Vererbung vom Vater die Erkrankung im Mittel um einige Jahre früher auftritt. Die Antizipation kann zu sog. „Spontanmutationen“ führen, wenn es bei der Vererbung von Vätern, deren eigene Wiederholungsrate im „hoch-normalen“ Bereich liegt, durch die Antizipation bei den Nachkommen zu einer Zunahme der Wiederholungsrate auf Werte mit reduzierter oder voller Penetranz und so zum erstmaligen Auftreten der HD kommt (Myers et al. 1993). Gleiches gilt für klinisch asymptomatische Väter mit Wiederholungsraten mit reduzierter Penetranz, bei denen die Nachkommen durch die Antizipation Wiederholungsraten mit voller Penetranz aufweisen.

Eine inverse Korrelation zwischen der Anzahl der CAG-Wiederholungen und dem Erkrankungsalter, definiert als Beginn der Chorea, trifft besonders für sehr früh Erkrankte mit einer hohen Wiederholungsrate zu. Für die in der Mehrzahl vorkommenden Wiederholungsraten von 36–52 besteht allerdings eine sehr große Spanne des möglichen Erkrankungsalters (15 bis >80 Jahre). Die Wiederholungsrate bestimmt ca. 70 % der Varianz des Erkrankungsalters, sodass andere genetische Faktoren oder Umweltfaktoren ebenfalls dazu beitragen. Es besteht ein statistischer Zusammenhang zwischen Wiederholungsrate und Verschlechterung der motorischen, kognitiven und funktionellen Störungen sowie der Gewichtsabnahme, nicht jedoch zu Auftreten und Schwere der psychiatrischen Symptome (Ravina et al. 2008). Im Einzelfall liefert der genetische Test jedoch keine zuverlässige Information über den möglichen Erkrankungsbeginn, die Reihenfolge der auftretenden Symptome oder das Fortschreiten der Erkrankung.

Pathogenese und Ätiologie

Das Wildtyp-Htt ist in der Zelle von vitaler Bedeutung u. a. für die Transkription, mitochondriale Funktionen und den Vesikeltransport. Vermutlich erhält das mHtt bei HD durch den pathologisch verlängerten Glutaminrest eine neue, noch unbekannte pathologische Funktion („gain of function“). Für diese Annahme spricht, dass der Verlust eines Allels beim Menschen nicht zur HD führt. Besonders die vom mHtt abgespaltenen schlecht löslichen Polyglutaminketten aggregieren im Zellkern und Zytosol mit verschiedenen Proteinen zu Einschlusskörperchen (Chang et al. 2015). Beeinträchtigt werden besonders die Transkription, die Aktivität des Proteasoms, die mitochondriale Funktion, die Apoptose sowie die Vermittlung der exzitatorischen synaptischen Transmission. Zusätzlich ist der vesikuläre und axonale Transport beeinträchtigt (Labbadia und Morimoto 2013).

Weitgehend unverstanden ist, warum bei der HD die intranukleären Einschlusskörperchen ubiquitär im ZNS vorkommen, die neuronale Degeneration aber sehr umschrieben beginnt. Dabei scheint der Exzitotoxizität über eine pathologische glutamaterge Transmission eine besondere Bedeutung zuzukommen, da die für die HD typischen neuropathologischen und biochemischen Veränderungen im Striatum durch eine lokale Injektion von exzitatorischen Aminosäuren, z. B. Chinolinsäure, in das Striatum oder durch eine systemische Injektion von Inhibitoren der mitochondrialen Atmungskette induziert werden können. Die Exzitotoxine bewirken über eine Stimulation von Glutamatrezeptoren, insbesondere von N-Methyl-D-Aspartat(NMDA)-Rezeptoren, den Untergang der striatalen Projektionsneurone. Der neuronale Zelltod wird durch eine intrazelluläre Überladung mit Kalziumionen und die Bildung zytotoxischer freier Radikale induziert. Wahrscheinlich sind die striatalen Projektionsneurone aufgrund ihres speziellen Glutamatrezeptorbesatzes und des starken, vom Kortex kommenden glutamatergen afferenten Eingangs besonders vulnerabel für diesen exzitotoxischen Zelltod. Die Wirkung der Inhibitoren der mitochondrialen Atmungskette beruht wahrscheinlich auf einer erhöhten Sensitivität der metabolisch beeinträchtigten Neurone gegenüber der exzitotoxischen Wirkung von Glutamat.

Klinik

Oft beginnt die Erkrankung nicht mit den choreatischen Hyperkinesen, sondern mit psychopathologischen Auffälligkeiten.

Initial zeigt sich eine organische Wesensänderung mit vermehrter Reizbarkeit, Aggressivität, unmotivierten Impulshandlungen, sexueller Enthemmung oder Gehemmtheit und Ängstlichkeit. Ein Gefühl der Unlust, Verlust an Spontaneität und Initiative und eine erhöhte Ablenkbarkeit sowie eine progressive Demenz, besonders mit Störungen bei visuell-räumlichen Aufgaben sowie Beeinträchtigung exekutiver Funktionen und sequenzieller Leistungen, sind typisch.

Klinisch ist die Chorea nicht immer leicht von anderen Hyperkinesen abzugrenzen (s. Übersicht). Die Chorea ist durch unwillkürlich auftretende, abrupt einschießende, nichtrepetitive, distal betonte, am ganzen Körper auftretende Hyperkinesien kurzer Dauer und geringer Amplitude gekennzeichnet, welche initial in scheinbar sinnvolle Bewegungen eingebaut und so verschleiert werden (Parakinesie). Dadurch wirken Mimik und Gestik oft übertrieben und maniriert. Die Bewegungsstörung wird durch emotionale Belastung, Zuwendung oder innere Anspannung gesteigert, sistiert dagegen im Schlaf vollständig. Willkürliche Bewegungen werden seltener (Hypokinese) und deutlich langsamer (Bradykinese) als bei Gesunden durchgeführt. Die Patienten sind nicht mehr in der Lage, tonische Muskelkontraktionen aufrechtzuerhalten. Die Zunge kann nicht über längere Zeit herausgestreckt werden (Chamäleonzunge) und bei dem Versuch, die Faust zu schließen, kommt es zu dem sog. Melkergriff. Der Veitstanz kommt durch die Hyperkinesen des Rumpfes und der Extremitäten mit dem charakteristischen tänzelnden Gangbild zustande. Wird der Patellarsehnenreflex im Sitzen ausgelöst, verharrt das Bein oft in gestreckter Haltung (Gordon-Kniephänomen). Die Sprache wird dysarthrisch, zögerlich, durch die Hyperkinesen der Mund-, Schlund- und Atemmuskulatur abgehackt, die Laute werden oft explosionsartig ausgestoßen. Störungen der Kau-, Schluck- und Atemmuskulatur führen zu Beeinträchtigungen der Nahrungsaufnahme und zur Gefahr der Aspiration. Im Verlauf tritt die Chorea in den Hintergrund, und es resultiert ein Parkinsonoid mit muskulärer Rigidität, Akinese oder athetotisch-dystonen Hyperkinesen. Die Blickmotorik bietet sowohl choreatische (erhöhte Fixationsdistraktibilität) als auch parkinsonähnliche (verlangsamte Blicksakkaden und Blickfolgebewegungen) Störungen.

Abgrenzung der Chorea von anderen Hyperkinesien

Chorea

Unwillkürliche, nichtrepetitive, zufällig am ganzen Körper auftretende Muskelkontraktionen von kurzer Dauer

Myoklonus

Unwillkürliche, repetitive, sehr kurz dauernde Muskelzuckungen, mit sichtbarem Bewegungseffekt; oft stereotyp in einzelnen oder mehreren Muskelgruppen

Tic

Einfach motorisch: kurze, abrupte, stereotype, willkürlich kurzfristig unterdrückbare Bewegungen (z. B. Blinzeln, Schulterzucken)

Komplex motorisch: stereotype, koordinierte Bewegungsabläufe (z. B. Kopfschütteln, Kauen)

Dystonie

Anhaltende Muskelkontraktion, häufig mit abnormer Haltung und repetitiver Bewegung (z. B. Torticollis spasmodicus)

Ballismus

Heftige Schleuderbewegung vorwiegend proximaler Muskeln meist einer Extremität (Schulter, Hüfte)

Bei der akinetisch-rigiden Westphal-Variante der Erkrankung mit Beginn vor dem 20. Lebensjahr steht von Anfang an ein parkinsonoides Bild mit Akinese und Rigor im Vordergrund. Hinzu treten bei zwei Dritteln der juvenilen Patienten epileptische Anfälle auf.

Diagnostik

Die Diagnose kann bei auffälliger Familienanamnese meist klinisch gestellt werden. Sie wird gesichert durch den Nachweis von 36 oder mehr CAG-Wiederholungen im HTT kodierenden Gen der Leukozyten-DNA aus EDTA-Blut. Alle übrigen Blut-, Urin- und Liquorparameter sind unauffällig.

Die CT zeigt ebenso wie die MRT eine Atrophie der Kaudatumköpfe mit konsekutiver Erweiterung der Seitenventrikel, quantifizierbar als Verringerung des Quotienten aus maximalem Abstand der Vorderhörner der Seitenventrikel und Abstand beider Kaudatumtaillen (normal >1,8) (Abb. 2). Bei längerer Krankheitsdauer finden sich darüber hinaus deutliche Zeichen der kortikalen Atrophie. Schon früher kann mittels HMPAO-SPECT und FDG-PET (Abb. 2) ein striataler und kortikaler Hypometabolismus, u. U. auch bei noch klinisch asymptomatischen Genträgern, festgestellt werden. In der 11C-Racloprid-PET und im IBZM-SPECT findet sich im Vergleich zu Normalpersonen eine deutliche Abnahme der striatalen Dopaminrezeptoren.
Abb. 2

(a) MRT eines HD-Patienten und (b) FDG-PET bei einem Gesunden (links) und einem Patienten (rechts). (a) MRT: striatale Atrophie mit Verminderung des Quotienten aus maximalem Abstand der Vorderhörner des Seitenventrikels (VH) und Abstand beider Kaudatumtaillen (BC). (Prof. Dr. K. Mathias, Radiologische Klinik, Klinikum Dortmund). (b) PET: striataler Hypometabolismus, angezeigt durch einen Pfeil. (Prof. T. Kuwert, Nuklearmedizin, Universitätsklinik Erlangen)

Auffälligkeiten in der klinisch-neurophysiologischen Zusatzdiagnostik zeigen sich oft bereits im Frühstadium (Töpper et al. 1999). Dazu gehören Amplitudenminderungen der somatosensibel evozierten Potenziale (SEP) sowohl nach Stimulation des N. medianus als auch des N. tibialis. Dies könnte Folge eines verminderten somatosensiblen Einstroms zum Kortex sein. Dagegen ist die Amplitudenreduktion der visuell evozierten Potenziale (VEP) möglicherweise auf die gestörte okuläre Fixation der Patienten zurückzuführen. Elektronystagmografisch finden sich eine verlangsamte Sakkadengeschwindigkeit, Störungen der Augenfolgebewegungen, eine Verlangsamung des optokinetischen Nystagmus sowie eine Störung der Sakkadeninitiierung. Der Blinkreflex zeigt eine Latenzverzögerung der ipsi- und kontralateralen Spätantwort sowie eine kontralaterale Frühantwort. Die „Long-loop-Reflexe“ der kleinen Handmuskulatur sind amplitudengemindert. Dagegen bieten die akustisch evozierten Potenziale (AEP) ebenso wie das EEG keine charakteristischen Veränderungen.

Therapie

Zur symptomatischen Therapie der Hyperkinesen werden Neuroleptika bzw. dopaminantagonisierende Substanzen wie Tiaprid, Haloperidol oder Sulpirid benutzt. Sie beeinträchtigen jedoch okulomotorische Funktionen, Schlucken, Feinmotorik, kognitive Fähigkeiten und induzieren ein Parkinsonoid und Dystonien. Tetrabenazin, das wie Tiaprid zur Therapie der Chorea bei HD zugelassen ist, hat in einer randomisierten kontrollierten Studie die Hyperkinesen verbessert, allerdings kann es zu Sedierung und Verschlechterung der Depression mit Suizidalität kommen (Huntington Study Group 2006). Möglicherweise stellt der partielle D2-Rezeptor-Agonist Aripiprazol eine alternative Therapieoption dar. Das atypische Neuroleptikum Olanzapin verbessert die Gangstörung, psychiatrische Störungen und wirkt der Gewichtsabnahme entgegen. Für die Wirkung von Risperidon, Quetiapin, Zotepin und Ziprasidon auf die Hyperkinesen liegen nur Fallbeobachtungen vor. Die diesbezügliche Studienlage für Amantadin ist kontrovers. Riluzol besitzt weder eine symptomatische noch eine neuroprotektive Wirkung. Einzelfallbeschreibungen berichten positive Effekte einer tiefen Hirnstimulation im GPi beidseits oder einer Transplantation neuronaler Stammzellen in das Striatum.

Die paranoid-halluzinatorischen Psychosen und Aggressivität sollten mit Olanzapin, Quetiapin oder Risperidon behandelt werden, obwohl die Studienlage unzureichend ist. Bei depressivem Syndrom werden bevorzugt Sulpirid, selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI) und bei zusätzlichen Schlafstörungen Mirtazapin gegeben. Trizyklische Antidepressive sollten wegen ihrer anticholinergen Wirkung mit Verschlechterung der Kognition nicht gegeben werden. Stimmungsstabilisierer wie Carbamazepin, Valproat und Lamotrigin können nützlich sein. Bei Zwangsstörungen sollten SSRI versucht werden. Es gibt erste Hinweise, dass die Demenz durch Rivastigmin positiv beeinflusst wird, während für Donezepil bisher keine Verbesserung gezeigt werden konnte. Der durch die Hyperkinesen und die hypothalamische Degeneration bedingte Gewichtsverlust ist auch durch eine hochkalorische Ernährung kaum zu verhindern.

Eine kausale, den zugrunde liegenden Krankheitsprozess beeinflussende Therapie steht nicht zur Verfügung (Burgunder 2013; Rollnik 2015). Basierend auf der Exzitotoxinhypothese und der Annahme einer gestörten Funktion der Atmungskette wurden z. B. Antagonisten exzitatorischer Aminosäuren, Radikalenfänger und Minocyclin geprüft, zeigten aber keine Wirksamkeit. Coenzym Q10, Kreatinin, LAX-101, Ethyl-EPA, Remacemid, Lamotrigin, Idebenon, Riluzol, Vitamin E und Baclofen waren ebenfalls wirkungslos. Neuere, noch experimentelle Konzepte erwägen, die Aggregation von Glutamin zu verhindern, Chaperone zu aktivieren, die Bildung des mHtt auf der Transkriptionseben mit Zinkfingerproteinen oder auf der Translationsebene mit RNA-Interferenz oder Antisense-Oligonukleotiden zu vermindern oder den Abbau von mHtt zu beschleunigen.

Chorea Huntington

Der 42-jährige Rechtsanwalt stellte sich wegen einer zunehmenden Ungeschicklichkeit und mnestischen Störungen vor. Er berichtete, im Alter von 35 Jahren Psychotherapie wegen emotionaler Instabilität erhalten zu haben. In dieser Zeit bemerkte er tic-artige Hyperkinesen bei emotionaler Belastung, die sich 3 Jahre später auf die mimische und die Nackenmuskulatur ausdehnten. Eine psychiatrische Untersuchung ergab damals eine milde Depression und eine Störung des Arbeitsgedächtnisses. Jetzt imponierte eine Chorea der Extremitäten und eine Chamäleonzunge mit Dysarthrie. Laborchemisch fanden sich keine Auffälligkeiten, besonders keine Akanthozyten, normales Coeruloplasmin, TSH, Vitamin B12, Folsäure, Vaskulitisdiagnostik. Neuropsychologisch fand sich ein deutlich pathologischer Benton-Test und eine Diskrepanz zwischen sprachlichem und Handlungsteil im HWI als Hinweis auf eine erworbene intellektuelle Beeinträchtigung. Die somatosensorisch evozierten Potenziale nach Medianusstimulation zeigten eine Amplitudenreduktion des parietalen N20/P25 und des frontalen N30 beidseitig. Die Long-loop-Reflexe des M. interosseus dorsalis I waren ebenfalls deutlich amplitudenreduziert. Im Schädel-MRT fand sich eine Atrophie des Nucl. caudatus (FH/CC=1,4). Beide Eltern zeigten bis zum 89. Lebensjahr keine klinischen oder elektrophysiologischen Auffälligkeiten. Die genetische Testung ergab bei dem Patienten im Htt-Gen eine Trinukleotidsequenz von 42 CAG-Wiederholungen, beim Vater 35 und bei der Mutter 21.

2 Andere genetische Choreaerkrankungen

2.1 Huntington-ähnliche Erkrankungen („Huntington disease-like syndrome“, HDL)

Dabei handelt es sich um Patienten mit den Symptomen einer HD, aber negativem molekulargenetischem Befund auf Chromosom 4p16.3. Sie sind insgesamt selten und machen 1–7 % der Patienten mit Symptomen einer Huntington-Chorea aus (Martino et al. 2013).

2.1.1 HDL1

Bei der sehr seltenen, autosomal-dominant vererbten HDL1 liegt eine Oktapeptidrepeatexpansion in dem das Prionprotein (PRNP) kodierenden Gen auf Chromosom 20p vor. Das Erkrankungsalter liegt bei 20–45 Jahren. Klinisch bestehen neben choreatischen Hyperkinesen, Rumpf- und Extremitätenataxie, Demenz, Persönlichkeitsänderungen, psychiatrischen Auffälligkeiten auch Dysarthrie und epileptische Anfälle. Die Krankheit verläuft benigner als andere Prionerkrankungen, führt aber innerhalb von 1–10 Jahren zum Tode.

2.1.2 HDL2

Die autosomal-dominant vererbte HDL2 macht etwa 30 % der molekulargenetisch negativen Huntington-ähnlichen Patienten aus, kommt aber überwiegend bei Schwarzafrikanern vor. Es liegt eine Expansion einer CTG/CAG-Trinukleotid-Wiederholungsrate im Junctophilin-3(JPH3)-Gen auf Chromosom 16q24.3 vor. Normalpersonen haben eine Wiederholungsrate von 6–28, Patienten 44–57. Der Effekt von 29–43 Wiederholungen ist noch unklar. Instabilität der Wiederholungsrate besteht bei Vererbung von der Mutter. Die Erkrankung beginnt in der 3. oder 4. Lebensdekade und imitiert das Bild einer HD im Erwachsenenalter, obwohl besonders bei frühem Beginn Parkinson-ähnliche Symptome wie bei der Westphal-Variante beschrieben sind. Die Erkrankung führt innerhalb von 10–20 Jahren zum Tode. 10 % der Patienten zeigen Akanthozyten im Blutausstrich.

2.1.3 HDL3

Die sehr seltene autosomal-rezessive Variante ist in Saudi-Arabien beschrieben. Die Erkrankung beginnt im Alter von 3–4 Jahren und zeigt früh geistige Retardierung, Dysarthrie, Dystonie, Pyramidenbahnzeichen, Ataxie und Gangstörungen. Die Zuordnung zum Chromosom 4p15.3 wird kontrovers diskutiert.

2.1.4 HDL4

Die HDL4 ist die häufigste Huntington-ähnliche Erkrankung. Es handelt sich um die spinozerebelläre Ataxie 17 (SCA17) mit einem durch eine erhöhte CAA/CAG-Wiederholungsrate bedingten verlängerten Polyglutaminabschnitt im TATA-bindenden Protein TBP, das einen wichtigen Transkriptionsfaktor darstellt. Das Gen liegt auf Chromosom 6q27. Die Wiederholungsrate beträgt bei Normalpersonen 25–42, bei Patienten ≥49. Bei 43–48 Wiederholungen besteht eine reduzierte Penetranz. Die Erkrankung beginnt zwischen dem 20. und 50. Lebensjahr, wobei wie bei der HD eine inverse Korrelation zwischen Wiederholungsrate und Erkrankungsbeginn sowie eine Antizipation bei väterlicher Vererbung besteht. Neben der zerebellären Ataxie imponieren extrapyramidale und pyramidale Schädigungszeichen, Epilepsie, Demenz oder psychiatrische Symptome. Nuklearmedizinische Untersuchungen zeigen im Striatum eine Reduktion der Aktivität des DA-Transporters, des Glukosemetabolismus und der DA-Rezeptorbindung. Elektrophysiologisch sind lediglich die somatosensorisch evozierten Potenziale auffällig (P14 und P31).

2.2 Benigne hereditäre Chorea

Die benigne hereditäre Chorea (BHC) ist eine mit einer Prävalenz von 1:500.000 sehr seltene autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die sich mit zunehmendem Lebensalter tendenziell bessert. Das zugehörige Gen NKX2-1 (früher TITF-1) ist wichtig für die Organogenese von Schilddrüse, Lunge und Basalganglien, weshalb die Patienten ein „Hirn-Lunge-Schilddrüsen-Syndrom“ mit wechselnder Ausprägung von Chorea, Lungen- und Schilddrüsenfunktionsstörung aufweisen (Peall und Kurian 2015). Die Penetranz wird bei Männern mit 100 %, bei Frauen mit 75 % angenommen. Bei frühem Beginn der Chorea im Alter von 2–3 Jahren fallen die Kinder durch eine Muskelschwäche und eine verzögerte motorische Entwicklung auf (Gras et al. 2012). Die choreatischen und dystonen Hyperkinesen betreffen alle Körperregionen einschließlich Gesicht, Zunge, Extremitäten und Rumpf. Die Hyperkinesen nehmen mit dem Alter nicht zu, gelegentlich lassen sie auch nach. An deren Stelle tritt manchmal ein zuweilen behindernder Myoklonus. Darüber hinaus sind zusätzliche neurologische Symptome beschrieben: Ataxie, Intentionstremor, Dystonie des Rumpfes und der Extremitäten, motorische und vokale Tics, Dysarthrie und Stottern. Obwohl selten, wurde auch über Lernbehinderung, Entwicklungsverzögerungen und Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) berichtet. Wegen des eher gutartigen Verlaufes der Chorea und der üblicherweise geringeren kognitiven Defizite gilt diese Chorea im Gegensatz zur HD als benigne.

Die Zusatzdiagnostik ist meist unauffällig. Neuropathologisch fanden sich keine Auffälligkeiten, in einem Fall wurde immunzytochemisch eine Reduktion von striatalen Interneuronen beschrieben, deren Migration durch das NKX2-1-Gen vermittelt wird.

Therapeutisch lässt sich die Chorea nur bedingt verbessern. Es liegen Hinweise auf eine Wirksamkeit von Tetrabenazin vor.

Eine wichtige Differenzialdiagnose bei Auftreten der Chorea in der frühen Kindheit stellt die ebenfalls autosomal-dominant vererbte Mutation der Adenylatzyklase 5 (ADCY5) dar (Mencacci und Carecchio 2016). Auffällig ist eine initial „froschartige“ Fortbewegung und eine Zunahme der Chorea bei Müdigkeit. Auch diese Patienten zeigen eine motorische Entwicklungsstörung und muskuläre Hypotonie. Mutationen im PDE10A-Gen, das eine vorzugsweise in den striatalen mittelgroßen fortsatzreichen Projektionsneuronen vorhandene Phosphodiesterase kodiert, führen auch zu einer früh beginnenden Chorea.

Ein zweiter genetischer Defekt für die benigne Chorea (BHC2) wurde auf dem Chromosom 8q21.3–q23.3 gefunden (Shimohata et al. 2007). Allerdings liegt das Erkrankungsalter bei diesen Patienten im Mittel bei 54 Jahren, und die Chorea ist langsam progredient.

2.3 Choreoakanthozytose

Diese sehr seltene Erkrankung tritt meist zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr auf. Das verantwortliche VPS13A genannte Gen liegt auf Chromosom 9q21 und kodiert das Protein Chorein (Ueno et al. 2001). Die Erkrankung beginnt mit perioralen Hyperkinesen, die anders als bei anderen Erkrankungen häufig zu Selbstverletzungen im Lippen-Zungen-Bereich führen, sowie früh auftretenden Schluckstörungen und einer Dysarthrie. Dystones Herausstrecken der Zunge beim Essen ist typisch für die Erkrankung, obwohl dieses Symptom auch bei der tardiven Dyskinesie, dem McLeod-Syndrom und der Pantothenatkinase-assoziierten Neurodegeneration (PKAN) vorkommen kann. Heftige Beugungen des Halses und des Rumpfes („head drops“) sind ebenfalls typisch. Im Verlauf treten dann choreatische Hyperkinesen an den Extremitäten und bei einem Teil der Patienten eine Wesensveränderung mit Initiativverlust, Gedächtnisstörungen, Zwangsstörungen und gelegentlich auch ein demenzielles Syndrom auf. Etwa 40 % der Patienten leidet an epileptischen Anfällen, besonders Temporallappenanfällen. Elektroneurografisch und elektromyografisch finden sich Zeichen einer axonalen, vorwiegend motorischen Polyneuropathie. Klinisch zeigen sich eine distal betonte Muskelatrophie und Hohlfußbildung sowie erhöhte Serumenzyme (Kreatinkinase [CK], Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [GOT], Glutamat-Pyruvat-Transaminase [GPT] und Laktatdehydrogenase [LDH]). Die Prognose ist ungünstig; die Erkrankung führt innerhalb von etwa 15 Jahren zum Tode.

Diagnostisch wegweisend, aber nicht pathognomonisch (!) ist der Nachweis von mehr als 15 % gekerbten bzw. stacheligen Erythrozyten, sog. Akanthozyten, in frischen Blutausstrichen. Akanthozyten werden auch bei dem McLeod-Syndrom, der NBIA1 („neurodegeneration with brain iron accumulation“), der Bassen-Kornzweig-Krankheit und der HDL2 gefunden.

Neuropathologisch betreffen Neuronenverluste die Basalganglien, besonders Striatum und GP. Der Kortex ist im Gegensatz zur HD völlig intakt. Das MRT zeigt eine Atrophie des Nucleus caudatus und des Putamen und die FDG-PET einen striatalen Hypometabolismus.

2.4 McLeod-Syndrom

Das McLeod-Syndrom beruht auf Mutationen des X-chromosomal kodierten Proteins XK auf Chromosom Xp21, das in den Erythrozyten als Träger des Kell-Proteins wirkt. Männer erkranken im Alter von 40–60 Jahren mit psychiatrischen Auffälligkeiten, kognitiven Störungen und zunehmender motorischer Unruhe mit Chorea, Dystonie und oft spät im Verlauf auftretendem Parkinsonoid. Eine Polyneuropathie mit Areflexie und erhöhten Werten von CK im Serum ist typisch. Letztere ist auch durch die oft subklinisch verlaufene Myopathie bedingt. Circa 50 % der Patienten leiden unter epileptischen Anfällen. Gegenüber anderen Chorea-Erkrankungen ist die bei 2/3 der Patienten vorliegende Kardiomyopathie mit unter Umständen lebensbedrohenden Rhythmusstörungen ein wichtiges differenzialdiagnostisches Symptom. Laborchemisch finden sich erhöhte Werte der Leberenzyme im Serum sowie fehlende XK- und reduzierte Kell-Antigen-Expression auf den Erythrozyten. Kernspintomografisch findet sich eine Atrophie des Nucleus caudatus und des Putamen.

2.5 Weitere genetische Choreaerkrankungen

Chorea wird gelegentlich beobachtet bei der in der Kindkeit (<6 Jahre) mit progressiver Dystonie des Unterkiefers und der Zunge und Parkinsonoid symptomatisch werdenden neurodegenerativen Basalganglienerkrankung mit Eisenakkumulation vom Typ 1 (Synonyme: Pantothenatkinase-assoziierte Neurodegeneration [PKAN], „neurodegeneration with brain iron accumulation 1“ [NBIA1]; früher: Hallervorden-Spatz-Krankheit), die auf Mutationen im PANK2-Gen beruht, das die Pantothenatkinase 2 kodiert.

Die dentatorubral-pallidoluysiane Atrophie (DRPLA) ist eine vorwiegend in Japan vorkommende progressive autosomal-dominant vererbte Erkrankung mit choreatiformen Hyperkinesen, mentalen und emotionalen Problemen und kognitiven Defiziten. Die Erkrankung tritt zwischen dem Kindesalter und dem mittleren Erwachsenenalter auf. Wenn die Erkrankung nach dem 20. Lebensjahr beginnt, stehen Choreaathetose, psychiatrische Symptome und Demenz im Vordergrund. DRPLA wird durch eine Mutation im ATN1-Gen verursacht, das das Protein Atrophin 1 kodiert. Zugrunde liegt eine Verlängerung einer Trinukleotidsequenz CAG (Cytosin-Adenin-Guanidin). Normalerweise ist die Wiederholungsrate 6–35, bei Patienten ist sie mindestens 48. Wie bei HD korreliert das Erkrankungsalter invers mit der Anzahl der CAG-Wiederholungen, und es gibt eine Antizipation bei Vererbung vom Vater.

Die Neuroferritinopathie ist eine sehr seltene, autosomal-dominant vererbte Basalganglienerkrankung mit spätem Beginn (Median 40 Jahre, 13–63), die durch Mutationen des Gens für Ferritin-light chain auf Chromosom 19q13.3 bedingt ist. Vermehrte Eisenablagerungen in den Basalganglien führen zu Chorea und Dystonie. Letztere dominiert den späten Krankheitsverlauf und betrifft v. a. die Beine und das Gesicht, sodass die Patienten beim Sprechen wie erschreckt aussehen. Die Patienten entwickeln im Verlauf ein dysexekutives Syndrom.

Bei den spinozerebellären Ataxien 1–3 (SCA1–3) ist Chorea ein seltenes Symptom.

3 Symptomatische Choreaerkrankungen

3.1 Sydenham-Chorea (Chorea minor)

Die Erkrankung kommt überwiegend im Kindesalter vor, 80 % der Kinder sind zwischen 5 und 15 Jahre alt (Zomorrodi und Wald 2006). Im Alter von >10 Jahren sind Mädchen doppelt so häufig betroffen wie Jungen. In den Industrieländern ist die Erkrankung durch die Antibiotikatherapie selten geworden.

Wochen bis Monate nach einer Infektion mit hämolysierenden Streptokokken der serologischen Gruppe A (Streptococcus pyogenes) mit Gelenkrheuma, Pharyngitis und Endokarditis treten die sehr raschen choreatischen Hyperkinesen mit Störungen der Konzentration und einer erhöhten Reizbarkeit auf. Im Gegensatz zur HD sind die Patienten unruhiger. Die Chorea verschlechtert sich über 1–4 Wochen und bildet sich bei 75 % der Patienten innerhalb von 6 Monaten spontan vollständig zurück. Allerdings können sich später – v. a. bei Frauen in der Schwangerschaft – erneut choreatische Hyperkinesen einstellen. Lebenslang bleibt eine Empfindlichkeit gegenüber dopaminergen Substanzen, Phenytoin und Schilddrüsenhormon bestehen, deren Gabe die Chorea wieder auslösen kann. Ein Aktionstremor kann persistieren.

Es wird angenommen, dass die Streptokokken die Bildung von Antikörpern induzieren, die mit zytoplasmatischen Antigenen von Neuronen, besonders des Striatums und des Nucleus subthalamicus, kreuzreagieren und eine Kalzium/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II aktivieren. Neuropathologisch finden sich in diesen Strukturen, aber auch in anderen Kernen der Basalganglien, im Thalamus und zerebralen Kortex Zeichen der neuronalen Schwellung, Chromatolyse und Atrophie.

Die Diagnose wird klinisch aufgrund der choreatischen Hyperkinesen gestellt. Hilfreich sind zusätzlich die initialen Verhaltensauffälligkeiten und eine oft zu beobachtende Allgemeinveränderung im EEG. Laborchemisch finden sich erhöhte Antistreptolysin-O-Titer oder Anti-Deoxyribonuklease-B-Titer, eine erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), ein erhöhtes C-reaktives Protein (CRP), ein positives Streptozym oder der Nachweis von Streptococcus pyogenes im Rachenabstrich. Die FDG-PET zeigt im Gegensatz zu anderen Choreaerkrankungen einen transienten striatalen Hypermetabolismus.

Um die Induktion der Antikörperbildung zu verhindern, wird eine akute Penicillingabe über 10 Tage eingeleitet. Neuroleptika sollten wegen der potenziellen Gefahr von Dyskinesien nur in Ausnahmefällen zur Behandlung der Chorea gegeben werden. Reichen symptomatische Maßnahmen wie Bettruhe nicht aus, wird die kurzzeitige Gabe von niedrig dosierten Sedativa oder Valproinsäure empfohlen.

3.2 Chorea gravidarum und Chorea contrazeptivum

Besonders im ersten Drittel einer Schwangerschaft oder unter Einnahme östrogenhaltiger Medikamente kann es zu einer Chorea gravidarum oder contrazeptivum kommen. Bei etwa einem Drittel dieser Patientinnen lag anamnestisch eine Sydenham-Chorea vor. Es wird angenommen, dass die weiblichen Sexualhormone über eine veränderte Empfindlichkeit gegenüber Dopamin die choreatischen Hyperkinesen hervorrufen. Die Chorea sistiert spontan meist noch während der Schwangerschaft oder unmittelbar nach der Geburt. Eine erneute Schwangerschaft kann asymptomatisch verlaufen. Unbedingt auszuschließen ist die Erstmanifestation eines systemischen Lupus erythematodes (SLE) oder eines Antiphospholipid-AK-Syndroms.

3.3 Vaskulär bedingte Chorea

Ischämische oder hämorrhagische Läsionen von Nucleus subthalamicus, Nucleus caudatus, Putamen und Thalamus können kontralaterale choreatische und ballistische Hyperkinesen mit Rückbildung innerhalb weniger Tage bis Wochen hervorrufen.

Auch der SLE zeigt einseitige oder generalisierte choreatische Hyperkinesen. Sie können in jedem Alter auftreten, meist sind die Patienten jünger als 30 Jahre, Frauen sind sehr viel häufiger als Männer betroffen (14:1). Die Chorea bildet sich meist innerhalb von Tagen bis zu 3 Jahren zurück, geht oft mit Antiphospholipid-Antikörpern (Lupusantikoagulans, Antikardiolopin-Antikörper) und niedrigem ANA-Antikörper-Titer einher und bessert sich auf Kortikoidgabe. Pathophysiologisch wird eine Autoimmunvaskulitis oder ein zytotoxischer Effekt auf Neurone der Basalganglien angenommen.

3.4 Metabolisch induzierte Chorea

Hyper- und Hypoglykämien, Hyperthyreose, Niereninsuffizienz und Elektrolytstörungen können eine Chorea induzieren. Nach kardiochirurgischen Eingriffen mit Hypothermie erleidet etwa 1 % der operierten Kinder z. T. persistierende choreatische Hyperkinesen, die möglicherweise durch Mikroembolien bedingt sind.

4 Facharztfragen

  1. 1.

    Wie ist eine unauffällige Familienanamnese bei Chorea Huntington zu erklären?

     
  2. 2.

    Welches sind die wichtigsten Zusatzuntersuchungen bei Chorea-Patienten mit negativem Huntington-Gen-Test?

     
  3. 3.

    Welche Pharmaka sind zur Therapie der Chorea geeignet?

     

Literatur

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Authors and Affiliations

  1. 1.Neurologische KlinikKlinikum Dortmund gGbmHDortmundDeutschland

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