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Anämie

  • Ellen WollmerEmail author
  • Andreas Neubauer
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Part of the Springer Reference Medizin book series (SRM)

Zusammenfassung

Mit dem Begriff Anämie werden sowohl erniedrigte Hämoglobin(Hb)- als auch erniedrigte Hämatokritwerte im peripheren Blut bezeichnet. Bei Frauen gilt ein Hb-Wert unter 12 g/dl und bei Männern ein Hb-Wert unter 13 g/dl als pathologisch. Milde Anämien bereiten in der Regel noch keine Symptome. Abhängig von der individuellen Konstitution und Adaption können teils auch sehr niedrige Hb-Werte gut toleriert werden, so z. B. bei Patienten mit angeborenen Störungen der Erythropoese oder bei Patienten, bei denen sich die Anämie über einen langen Zeitraum entwickelt hat. Dieses Kapitel geht auf die grundlegenden Kenntnisse bezüglich der Hämoglobinsynthese, der Stimulation der Erythropoese sowie des Abbaus der Erythrozyten und des Hämoglobins ein, um die entsprechenden Laborparameter richtig zu interpretieren und gegebenenfalls eine weiterführende Diagnostik durchführen zu können. Eine Anämie ist immer nur ein Symptom und keine Diagnose, sodass die Ursache stets abgeklärt werden muss. In eigenen Abschnitten werden die wichtigsten Ursachen für eine Anämie beschrieben.

1 Einleitung

Mit dem Begriff Anämie werden sowohl erniedrigte Hämoglobin(Hb)- als auch erniedrigte Hämatokritwerte im peripheren Blut bezeichnet. Bei Frauen gilt ein Hb -Wert unter 12 g/dl und bei Männern ein Hb-Wert unter 13 g/dl als pathologisch. Milde Anämien bereiten in der Regel noch keine Symptome. Abhängig von der individuellen Konstitution und Adaption können teils auch sehr niedrige Hb-Werte gut toleriert werden, so z. B. bei Patienten mit angeborenen Störungen der Erythropoese oder bei Patienten, bei denen sich die Anämie über einen langen Zeitraum entwickelt hat. Zur Differenzierung der Anämie ist es erforderlich, einige grundlegende Kenntnisse bezüglich der Hämoglobinsynthese, der Stimulation der Erythropoese sowie des Abbaus der Erythrozyten und des Hämoglobins zu kennen, um die entsprechenden Laborparameter richtig zu interpretieren und gegebenenfalls eine weiterführende Diagnostik durchführen zu können. Eine Anämie ist immer nur ein Symptom und keine Diagnose, so dass die Ursache stets abgeklärt werden muss.

2 Grundlagen der Erythropoese

2.1 Stimulation der Erythropoese

Die Erythropoese findet vor der Geburt in Dottersack, Leber, Milz und im Knochenmark, nach der Geburt nur noch im roten Knochenmark der platten und kurzen Knochen statt. Sie wird durch das Hormon Erythropoetin (EPO) stimuliert, das bis zu 90 % in den Endothelzellen der Niere, zu einem geringen Teil auch in den Hepatozyten der Leber synthetisiert wird. Die Hormonfreisetzung erfolgt durch eine verminderte Sauerstoffsättigung des Blutes (Hypoxie ) mit anschließender Bindung an den EPO-Rezeptor auf der Oberfläche der Zellen. Es resultiert eine Aktivierung der Erythropoese. Die Vorstufen der Blutzellen entstehen aus multipotenten mesenchymalen Vorläuferzellen (Kap. Stammzellkonzept der Hämatopoese und deren Regulation). Durch Wachstumsfaktoren stimuliert werden sie zu unipotenten Stammzellen, die nur noch eine Entwicklungsrichtung besitzen. Die unipotente Stammzelle der Erythrozyten ist die „erythropoetin responsive cell “ (ERC). Über den Proerythroblasten, Erythroblasten, Normoblasten und Retikulozyten entwickelt sie sich zum Erythrozyten (Normozyten). Der Zyklus dauert im Knochenmark fünf bis neun Tage. Zur Bildung von funktionsfähigen Erythrozyten benötigt die Stammzelle mehrere Substrate. Die wichtigsten sind das Vitamin B12 (Cobalamin), Folsäure und Eisen.

Retikulozyten sind etwas größer als Erythrozyten. Sie sind bereits kernlos, enthalten aber noch Reste von RNA (Substantia granulofilamentosa). Diese RNA-Reste lassen sich mithilfe einer Supravitalfärbung darstellen. Die Erythrozytenüberlebensdauer im peripheren Blut beträgt durchschnittlich 120 Tage, der Abbau der Erythrozyten erfolgt in der Milz.

2.2 Hämoglobinsynthese

Häme sind Komplexverbindungen mit einem Eisenion als Zentralatom und einem Porphyrinmolekül als Ligand. Häm ist der rote Blutfarbstoff der Wirbeltiere, der in den Erythrozyten enthalten ist und als Hämoglobin 95 % ihrer Trockenmasse ausmacht. Bei seinem Abbau entsteht über Biliverdin Bilirubin, das in der Leber konjugiert und mit der Galle ausgeschieden wird. Die Synthese des Hämoglobins erfolgt nach der Geburt im Knochenmark. Es enthält 0,35 % an Häm gebundenes Eisen, das entspricht etwa 70 % des Gesamtkörpereisens. Das Hämoglobinmolekül ist ein tetrameres Eisenprotein, dessen Monomere aus je einer Globinkette mit einem Mol Häm als prosthetischer Gruppe besteht. Bei den Globinketten unterscheidet man α-, β-, δ- und γ-Ketten. Vier Monomere bilden ein globuläres Makromolekül mit vier Hämeinheiten. Jeweils zwei Globinuntereinheiten eines Tetrameren sind einander gleich. Nach der Geburt ändert sich die Zusammensetzung der Globine : α- und β-Ketten überwiegen mit 96–98 % (HbA1). Die Zusammensetzung des Hämoglobins kann in der Hämoglobinelektrophorese dargestellt werden. Die Kenntnis der normalen Verteilung ist wichtig zur Beurteilung angeborener Hämoglobinopathien (Tab. 1) (Pühler et al. 2000).
Tab. 1

Normale Verteilung der Hämoglobinvarianten beim Menschen in der Hämoglobinelektrophorese

Hämoglobine

Erwachsene

Neugeborene

HbA1 (α2, β2)

95–98 %

60–80 %

HbA2 (α2, δ2)

1,5–3 %

20–40 %

HbF (α2, y2)

0,2–0,8 %

0,5 %

2.3 Eisenmetabolismus

Mit der Nahrung werden täglich ca. 1–2 mg Eisen aufgenommen und ebenso viel Eisen geht über abgeschilferte Epithelien oder kleine Blutverluste verloren. Ein Erwachsener speichert Eisen hauptsächlich in Form von Hämoglobin (rund 70 %), aber auch in Myoglobin, verschiedenen Enzymen, die Eisen als Cofaktor benötigen (2 %) sowie als Depoteisen im Ferritin (10–25 %). Die Resorption des zweiwertigen Eisens erfolgt vorwiegend im oberen Dünndarm. Als Regulator der Eisenresorption im Darm bzw. der Eisenfreisetzung aus Speichereisen wurde ein Protein beschrieben, das Hepcidin 20 („hepatic bactericidal protein“). Die Vorstufe wird in der Leber gebildet (Pro-Hepcidin). Bei erhöhtem Eisen- oder Sauerstoffgehalt sowie erhöhtem Interleukin 6 (bei Entzündungen) steigt der Hepcidinspiegel an. Das in Makrophagen der Milz gespeicherte Eisen kann nicht recycelt werden, wenn Hepcidin an Ferroprotein, das für den Transport von Eisen aus dem Zellinneren nach außen verantwortlich ist, bindet. Im Darm führen hohe Hepcidinspiegel dazu, dass das in der Mukosa gespeicherte Eisen nicht aufgenommen, sondern mit den Epithelien in den Darm abschilfert wird. Die intestinale Eisenresorption sinkt. Somit bewirken hohe Hepcidinspiegel eine verminderte Eisenresorption und -freisetzung, während niedrige Hepcidinspiegel zu einer erhöhten Eisenaufnahme führen (Ganz 2003; Hentze et al. 2010).

Dieser Pathomechanismus wurde für die Hämochromatose Typ 2 B nachgewiesen, bei der ein autosomal-rezessiv vererbter Mangel an Hepcidin vorliegt (Mutation im HFE-Gen, Chromosom 19, q13.1) (Erwin et al. 2008).

Der Serumeisen spiegel unterliegt erheblichen physiologischen Schwankungen (nahrungsabhängig und tageszeitlich). Eisenmangelanämien und Anämien bei chronisch entzündlichen Erkrankungen zeigen erniedrigte Serumeisenspiegel (Hepcidin). Bei einem Eisenmangel kommt es zum Anstieg des Transportproteins Transferrin im Blut und die Transferrinsättigung sinkt. Im Rahmen von Akut-Phase-Reaktionen wird die Transferrinsynthese supprimiert. Der Eisenspiegel kann ebenfalls absinken. Daraus resultiert trotz erniedrigter Transferrinwerte eine normale Transferrinsättigung. Normalerweise liegt diese zwischen 15–45 %. Eine unauffällige Transferrinsättigung schließt somit einen Eisenmangel nicht aus.

In der Praxis hat sich die Bestimmung des Serumferritin s zur Beurteilung des Depoteisen s etabliert. Serumferritin ist nahezu eisenfrei (Apoferritin). Es befindet sich aber mit dem eisenspeichernden Ferritin im Retikuloendothelialen System (RES) im Fließgleichgewicht und dient daher zur quantitativen Bestimmung der Eisenspeicher. Ferritin zählt zu den Akut-Phase-Proteinen, sodass bei Entzündungen, Tumorleiden oder Leberparenchymschäden eine Erhöhung des Serumferritins trotz Eisenmangels vorliegen kann. Als gesichert gilt der Eisenmangel , wenn der Serumferritinwert unter 12 μg/l liegt. Eine Eisenüberladung gilt als gesichert, wenn der Serumferritinwert über 220 μg/l liegt. Die Werte dazwischen können durch eine Akut-Phase-Reaktion bedingt sein (Worwood 1989). Der Transferrinrezeptor wird auf allen eisenaufnehmenden Zellen exprimiert, vorwiegend den Zellen der Erythropoese. Durch Proteolyse entsteht ein löslicher Transferrinrezeptor, der im Plasma als Komplex mit Transferrin vorkommt. Dieser steht in direkter Korrelation zur Transferrinrezeptorkonzentration der Zellmembran. Bei Eisenmangel wird der Transferrinrezeptor hochreguliert. Im Gegensatz zu Ferritin haben chronische Entzündungen, Leberschäden und Tumorleiden keinen Einfluss auf den Transferrinrezeptor , aber eine Erhöhung findet sich auch bei einer gesteigerten Erythropoese im Knochenmark, z. B. im Rahmen von akuten Blutungen, Thalassämie, Polyzythämia vera (Beguin 2003).

Die intraerythrozytäre Zinkprotoporphyrin (ZPP)-Konzentration steigt bei eisendefizitärer Erythropoese an. Mit der Messung dieses Parameters kann ein Eisendefizit frühzeitig erfasst werden. Die Methode differenziert aber nicht zwischen echtem Eisenmangel und einer Eisenverwertungsstörung. Sie hat sich bisher in der Routinediagnostik noch nicht durchgesetzt (Hastka et al. 1994).

Die Retikulozytenhämoglobin bestimmung erlaubt eine Momentaufnahme der Eisenversorgung der Erythropoese, indem nur die gerade gebildete Erythrozytenpopulation ausgewertet wird („content hemoglobin of reticulocytes, Ret-Hb, CHr). Werte unter 28 pg gelten als früher Marker einer eisendefizitären Erythropoese (Thomas et al. 2005). Die Bestimmungsmethode ist jedoch nicht überall verfügbar.

Tabelle 2 gibt eine Übersicht der Normwerte der Eisenstoffwechselparameter.
Tab. 2

Normwerte der Eisenstoffwechselparameter

Parameter

Männer

Frauen

Transferrinsättigung

16–45 %

16–45 %

Transferrin

200–400 mg/dl

200–400 mg/dl

Ferritin

30–400 μg/l

15–150 μg/l

Serumeisen

11–28 μmol/l

6,6–26 μmol/l

ZPP

<40 μmol/mol Häm

<40 μmol/mol Häm

Retikulozytenhämoglobin (Ret-Hb)

>28 pg

>28 pg

ZPP intraerythrozytäres Zinkprotoporphyrin

2.4 Erythrozytenabbau

Beim physiologischen Abbau von Erythrozyten in der Milz wird Häm über Biliverdin zu Bilirubin abgebaut, in der Leber konjugiert und mit der Galle ausgeschieden. Ein verstärkter Erythrozytenabbau führt zu erhöhten indirekten Bilirubinwerten. Ebenfalls werden weitere zytoplasmatische Bestandteile freigesetzt und es resultiert vor allem eine Erhöhung der Laktatdehydrogenase (LDH). Bei einem deutlich gesteigerten lienalen Erythrozytenabbau, z. B. im Rahmen einer autoimmunhämolytischen Anämie, entwickelt sich eine Splenomegalie.

Erfolgt der Abbau der Erythrozyten innerhalb des Gefäßsystems, wird erhöhtes freies Hämoglobin im Serum gemessen. Ebenso kann Hämoglobin bzw. Hämosiderin im Urin nachgewiesen werden. Die erhöhte Ausscheidung verursacht eine Dunkelfärbung des Urins. Haptoglobin ist ein Transport- und Akut-Phase-Protein und gehört zur Gruppe der α2-Globuline. Die Bildung erfolgt in der Leber. Haptoglobin bindet Hämoglobin und transportiert dieses von seinem Abbauort zum Retikuloendothelialen System (RES). Bei einem verstärkten Abbau von Erythrozyten sinkt der messbare Haptoglobinspiegel im Serum.

3 Differenzierung einer Anämie

3.1 Erythrozytenindizes

Die erste Differenzierung einer Anämie erfolgt über die Erythrozytenindizes , die wichtige Hinweise zur Genese einer Anämie geben können. Mit MCH wird das mittlere korpuskuläre Hämoglobin , mit MCV das mittlere korpuskuläre Volumen bei jeder Blutbildmessung mitbestimmt (Tab. 3).
Tab. 3

Einteilung nach Farbstoffgehalt und Größe der Erythrozyten

Einteilung der Anämie

MCH (mittleres korpuskuläres Hämoglobin)

MCV (mittleres korpuskuläres Volumen)

Hypochrom

<28 pg

<80 fl

Normochrom

28–32 pg

80–96 fl

Hyperchrom

>32 pg

>100 fl

3.2 Hämolyseparameter

Neben Farbstoffgehalt und Größe der Erythrozyten sollte die Messung der Hämolyseparameter erfolgen (Tab. 4).
Tab. 4

Hämolyseparameter

Laborwert

Hämolyse

Laktatdehydrogenase (LDH)

Erhöht

Bilirubin gesamt und indirekt

Erhöht

Haptoglobin

Erniedrigt

3.3 Regenerationsfähigkeit des Knochenmarkes

Sie ist von mehreren Faktoren abhängig. Zum einen müssen die Knochenmarkstammzellen intakt sein, zum anderen müssen alle notwendigen Substrate, die zur Bildung von Zellen oder Hämoglobin erforderlich sind, in ausreichender Menge zur Verfügung stehen. Somit kann eine verminderte Regenerationsfähigkeit mehrere Ursachen haben:
  • Verminderte Stimulation bei Erythropoetinmangel (z. B. Niereninsuffizienz)

  • Mangel an erforderlichen Substraten (z. B. Eisen, Vitamin B12, Folsäure)

  • Störungen im Bereich der erythropoetischen Stammzelle (z. B. bei Myelodysplasien, toxischen Knochenmarkschaden, viralen Infekten, angeborenen Störungen, Knochenmarkinfiltration bei Neoplasien).

Die Retikulozytenzahl gibt einen Hinweis darauf, ob eine hyporegenerative oder hyperregenerative Anämie vorliegt. Bei normaler Fähigkeit des Knochenmarkes, die Erythropoese kompensatorisch zu steigern, besteht nur eine milde Anämie. Überschreitet der Erythrozytenverlust die Regenerationsfähigkeit des Knochenmarkes, führt dies zur klinisch symptomatischen Anämie.

Der Normwert für Retikulozyten liegt bei
  • 5–25 Promill

  • 50.000–100.000/μl

Eine Makrozytose (MCV >100 fl) findet sich bei ausgeprägter Retikulozytose und ist durch den größeren Durchmesser der Retikulozyten bedingt. Fehlt die Retikulozytose bei erhöhten MCV-Werten, ist dies ein Hinweis auf eine DNA-Reifungsstörung der Erythropoese, z. B. durch einen Vitamin-B12- oder Folsäuremangel oder durch Medikamente.

4 Hypochrome, mikrozytäre Anämien – Störung der Hämoglobinsynthese

Grundsätzlich liegt der hypochromen, mikrozytären Anämien eine Störung im Bereich der Hämoglobinsynthese zugrunde, entweder des Häm oder der Globinketten. Die differenzialdiagnostischen Überlegungen beziehen sich sowohl auf erworbene als auch auf angeborene Störungen (Tab. 5).
Tab. 5

Differenzialdiagnose hypochrome, mikrozytäre Anämie

Differenzialdiagnose

Beschreibung

Eisenmangelanämie

Echtes Eisendefizit

Anämie chronischer Erkrankungen

Eisenverteilungsstörungen

Bleiintoxikation

Störung der Hämsynthese

β- oder α-Thalassämie

Quantitative Störung der Globinkettensynthese

Sideroachrestische Anämie

Störung der Hämsynthese mit Ringsideroblasten, erworben oder angeboren

4.1 Eisenmangelanämie

Die häufigste Ursache einer hypochromen, mikrozytären Anämie ist die Eisenmangelanämie . Im peripheren Ausstrich dominieren hypochrome, mikrozytäre Erythrozyten bis hin zu sog. Anulozyten (Abb. 1) mit verminderter zentraler Färbung, des Weiteren eine Anisozytose und Poikilozytose. Die Diagnose wird über den Nachweis fehlenden Speichereisens gestellt mit erniedrigtem Serumferritin, einer Erhöhung des löslichen Transferrinrezeptors und ggf. fehlender Eisenspeicher im Knochenmark (Abb. 1). Die Regenerationsfähigkeit des Knochenmarkes ist durch den „Substratmangel Eisen“ erniedrigt, d. h., die Retikulozytenwerte sind niedrig.
Abb. 1

a, b Eisenfärbung im Knochenmark: sicherer Nachweis eines echten Eisenmangels (a normaler Zustand mit Speichereisen (Pfeil), b fehlende Eisenspeicher). c Anulozyten im peripheren Blutausstrich

Ursachen einer Eisenmangelanämie können sein:
  • Ein erhöhter Eisenverlust (z. B. Menorrhagien, Hämorrhoiden, Angiodysplasien, Tumoren des Magen-Darm- oder Urogenitaltraktes, Dialyse)

  • Eine ungenügende Eisenzufuhr mit der Nahrung (z. B. Vegetarier, Fehlernährung)

  • Ein gesteigerter Bedarf an Eisen (z. B. Schwangere, Stillende, Hochleistungssportler, Kinder in der Wachstumsphase)

  • Eine gestörte Eisenresorption (z. B. bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, Zustand nach Magenresektion)

  • Im Rahmen chronischer intravasaler Hämolysen

  • Eine seltene genetische Ursache wie die eisenrefraktäre Eisenmangelanämie (IRIDA, „iron-resistant iron deficiency anemia“) (Lolascon et al. 2009).

Wird eine Eisenmangelanämie diagnostiziert, ist eine eingehende Anamnese erforderlich. In erster Linie müssen maligne und chronisch-entzündliche Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes ausgeschlossen werden. Die Medikamentenanamnese kann hinweisend sein auf chronische okkulte Blutverluste bei Einnahme von Vitamin-K-Antagonisten bzw. den neuen Thrombin- oder Faktor-Xa-Inibitoren, ASS oder nicht steroidalen Antiphlogistika. Auch häufige Blutspenden können zu einem Eisenmangel führen, ebenso eine kontinuierliche Dialysebehandlung. Resorptionsstörungen im oberen Dünndarm sind selten und finden sich vorwiegend bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen oder nach Magenresektion. Chronische intravasale Hämolysen können zu einem Eisenmangel führen. Sehr selten ist der angeborene Mangel des Eisentransportproteins Transferrin (Atransferrinämie).

Je nach Anamnese sind eine zeitnahe Diagnostik mit gastrointestinaler Endoskopie, Untersuchung des Urogenitaltraktes sowie die Untersuchung auf eine intravasale Hämolyse erforderlich. Frauen mit Hypermenorrhoe müssen einem Gynäkologen vorgestellt werden. Bei offensichtlicher Hypermenorrhoe junger Frauen kann eine Eisensubstitutionstherapie eingeleitet und das Ansprechen im Verlauf kontrolliert werden. Bei ungenügendem Ansprechen der Eisensubstitutionstherapie oder gastrointestinalen Beschwerden sollte auch bei jungen Frauen zeitnah eine Endoskopie des Magen-Darm-Traktes erfolgen.

Die Indikation zur Eisensubstitution besteht bei einer eisendefizitären Erythropoese, ansonsten bei Nachweis eines Speichereisenmangels in der Schwangerschaft, bei Dialysepatienten, Hochleistungssportlern und Zustand nach früheren Eisenmangelanämien.

Die orale Substitution geht mit einer Resorptionsrate von 10 % einher. Die Einnahme sollte nüchtern oder zwischen den Mahlzeiten erfolgen, da die Resorptionsrate mit der zeitgleichen Nahrungsaufnahme sinkt, ebenso bei gleichzeitiger Einnahme von Kaffee, Tee, Milch, Antazida, Oxalaten und Phosphaten.

Verabreicht wird zweiwertiges Eisen (Salze: Sulfat, Glukonat, Chlorid, Fumarat) über mehrere Monate, Anfangsdosis 50–100 mg Fe2+/Tag p.o. Nach 14 Tagen sollte ein Anstieg der Retikulozyten und des Hb-Wertes nachweisbar sein, im Verlauf liegt der Zielferritinwert bei >100 μg/l.

Eine intravenöse Therapie erfolgt nur bei Resorptionsstörungen für Eisen oder bei unzureichendem Therapieerfolg der oralen Gabe. Hierzu wird dreiwertiges Eisen eingesetzt (Glukonatkomplex, Eisencarboxymaltose, Hydroxysaccharosekomplex). Die maximalen Tagesdosen sind zu beachten. Bei zu rascher Infusion kann durch freies Eisen eine Flushsymptomatik auftreten (Hastka und Heimpel 2011).

4.2 Anämie chronischer Erkrankungen

Patienten mit chronischen Entzündungen und Infektionen sowie fortgeschrittenen Tumorleiden weisen häufig eine Anämie chronischer Erkrankungen auf. Diese ist bei einem Teil der Patienten hypochrom, oft aber auch normochrom, selten hyperchrom. Die Ursache der Anämie ist multifaktoriell und führt zu einer verminderten Erythrozytenproduktion, d. h., die Retikulozytenzahl ist niedrig. Interleukin 1, Tumornekrosefaktor α und γ-Interferon werden im Rahmen chronischer Erkrankungen verstärkt freigesetzt und führen zur reduzierten Empfindlichkeit der Erythropoesevorläuferzellen auf Erythropoetin. Des Weiteren kommt es durch die vermehrte Ausschüttung von Zytokinen wie Interleukin 1, Interleukin 6 und Tumornekrosefaktor zu einer Hemmung der Eisenfreisetzung aus den Makrophagen (Hepcidinspiegel erhöht). Diese Eisenverteilungsstörung bewirkt trotz ausreichendem Depoteisen einen Eisenmangel an der erythropoetischen Vorläuferzelle (Means 1999). Die Abgrenzung zur Eisenmangelanämie gelingt i. d. R. über den erhöhten Serumferritinwert und dem normwertigen löslichen Transferrinrezeptor. Bei dringendem Verdacht auf eine Eisenverteilungsstörung ist eine entsprechende weiterführende Diagnostik erforderlich. Bei akuten Entzündungen sollte eine Kontrolle der Parameter im Verlauf einiger Wochen erfolgen, da sich die Werte nach Abklingen der akuten Symptome in der Regel wieder normalisieren.

4.3 Bleiintoxikation

Eine seltene Ursache der hypochromen Anämie ist eine Bleivergiftung. Aktuell geworden ist das Krankheitsbild durch Fallbeschreibungen über Vergiftungen durch ayurvedische Arzneimittel. Eine Bleiintoxikation geht mit einer Hemmung der Hämsynthese einher. Im peripheren Blutausstrich gibt bei weiteren Symptomen (Darmkoliken, Lähmungen) der Nachweis einer basophilen Tüpfelung der Erythrozyten ggf. den entscheidenden Hinweis (Abb. 2).
Abb. 2

Basophile Tüpfelung bei Bleiintoxikation.

4.4 α- und β-Thalassämie

Als hereditäre Anämie wird die Thalassämie unter dem Kapitel angeborene hämolytische Anämien beschrieben (Abschn. 5.2.2). Die wichtigste Differenzialdiagose der Eisenmangelanämie ist die Thalassämie.

Der Mentzer-Index soll Orientierungshilfe geben: MCV (fl) / Erythrozyten (T/l) = Index

wobei:
  • Index <13 Verdacht auf Thalassämie

  • Index >13 Verdacht auf Eisenmangelanämie oder Eisenverwertungsstörung.

5 Hämolytische Anämien

Im Rahmen hämolytischer Anämien kommt es zum vorzeitigen Abbau der Erythrozyten. Dieser Abbau kann in der Milz, im Knochenmark oder intravasal erfolgen. Die Erythrozytenindizes können normal, erniedrigt oder erhöht sein. In der Regel ist die Gesamterythrozytenzahl erniedrigt (bis auf wenige Ausnahmen wie der Thalassämie).

Bei einer intravasalen Hämolyse steigt der Gehalt an freiem Hämoglobin im Gefäßsystem. Wird die Rückresorptionskapazität der Tubuluszellen in den Nieren für Hämoglobin überschritten, resultiert eine Braunfärbung des Urins (vorwiegend Morgenurin). Dies ist ein wichtiges differenzialdiagnostisches Kriterium.

Haptoglobin bindet freies Hämoglobin sowohl bei extra- als auch bei intravasaler Hämolyse. Erniedrigte Werte finden sich aber auch bei Lebererkrankungen, Blutungen ins Gewebe sowie der seltenen angeborenen Ahaptoglobinämie. Normale bis leicht erhöhte Haptoglobinwerte schließen eine Hämolyse nicht aus. Dies kann z. B. im Rahmen von Infekten, chronisch-entzündlichen Prozessen, Alkoholismus sowie einer Steroidtherapie vorkommen. Je nach zugrunde liegender Ursache der Hämolyse können die Retikulozytenwerte normal, erhöht oder erniedrigt sein. Es existiert kein spezifischer Marker, um eine hämolytische Anämie zu diagnostizieren, sondern nur die Zusammenschau aller Parameter ist wegweisend zur Sicherung der Diagnose.

5.1 Erworbene extravasale hämolytische Anämien

5.1.1 Autoimmunhämolytische Anämie (AIHA)

Unterschieden werden AIHA vom Wärme- und vom Kältetyp. Biphasische Antikörper (Donath-Landsteiner), die in Kälte und in Wärme reagieren, sind selten.

40 % der AIHA vom Wärmetyp treten als sekundäre Begleiterkrankung anderer autoaggressiver Prozesse wie Kollagenosen und malignen Lymphomen auf. Eine Splenomegalie ist aufgrund des erhöhten Zellumsatzes in der Milz häufig zu beobachten. Die Erythrozytenoberfläche ist mit IgG allein oder mit IgG und Komplement überzogen. Die Antikörper-beladenen Erythrozyten binden an Fc-Rezeptor-tragende Makrophagen und verlieren dabei Teile ihrer Membran. Zur Aufrechterhaltung ihres Volumens nehmen sie sphärische Gestalt an, was den vorzeitigen Abbau in der Milz zur Folge hat. Die Hämolysemarker sind positiv und in 97 % der Fälle ebenso der direkte Coombs-Test.

Die Autoantikörper vom Kältetyp gehören zur IgM-Klasse. Bei der idiopathischen Kälteagglutininkrankheit liegen monoklonale, nach Infektionskrankheiten (z. B. Mykoplasmeninfektion, Mononukleose) polyklonale Antikörper vor. Auffällig ist eine Spontanagglutination der Blutproben. Häufig finden sich periphere Durchblutungsstörungen, die durch die Erythrozytenagglutination bedingt sind. Die Agglutinine lösen sich in wärmeren Körperpartien wieder auf. Die Erythrozyten werden vorwiegend in der Leber abgebaut. Eine chronische Anämie ist die Folge. Der Nachweis gelingt über die Bestimmung von Kälteagglutininen. Hierfür muss die Blutprobe körperwarm ins Labor transportiert werden. Der Coombs-Test mit Anti-C3 ist positiv.

Medikamentös bedingte autoimmunhämolytische Anämien können durch zahlreiche Substanzen ausgelöst werden. Unterschieden werden der α-Methyldopa -Typ und der klassische Typ. Beim α-Methyldopa-Typ treten gegen blutgruppenspezifische Antigene gerichtet Antikörper vom IgG-Typ auf. Sie verhalten sich wie Wärmeautoantikörper. Nach Absetzen des auslösenden Medikamentes kann die Antikörperproduktion noch Monate andauern und der Coombs-Test bis zu zwei Jahre positiv bleiben.

Beim klassischen Typ entstehen Antikörper, deren Spezifität gegen das auslösende Medikament gerichtet ist. Die Antikörper bilden sich nach Absetzen des Medikamentes rasch zurück. Daher muss bei jedem Patienten mit einer Autoimmunhämolyse eine genaue Medikamentenanamnese erfolgen (Eckstein 2001).

Bei der AIHA sieht man neben den erhöhten Hämolysemarkern eine gesteigerte Retikulozytenzahl. Solange das Knochenmark in der Lage ist, den Verlust an Erythrozyten zu kompensieren, tritt nur eine milde Anämie auf. Bei Überschreiten der Knochenmarkkapazität wird die Anämie manifest. Im langfristigen Verlauf der Erkrankung kann es zu einem Mangel an Folsäure und auch Vitamin B12 kommen, sodass aufgrund des Substratmangels die Regenerationsfähigkeit des Knochenmarkes nachlässt, die Retikulozytenwerte sinken und sich die Anämie verstärkt.

Die Initialtherapie einer AIHA besteht in der Gabe von Steroiden sowie im Absetzen eventuell auslösender Medikamente. Bei Nachweis von Kryo-/Kälteagglutinine n wird primär Cyclophosphamid oder Rituximab eingesetzt. Bei Nachweis einer Primärerkrankung wie Kollagenose oder malignem Lymphom muss die Grunderkrankung zusätzlich therapiert werden.

5.1.2 Megaloblastäre Anämien – hämolytische Varianten

Megaloblastäre Anämien zeichnen sich durch ein erhöhtes MCV und MCH aus. Es kommen unterschiedliche Ursachen für diese Veränderungen infrage. Dazu zählen:
  • Ein Defizit an Substrat für die Erythropoese wie Folsäure- und/oder Vitamin-B12-Mangel

  • Nebenwirkungen von Medikamenten wie Folsäureantagonisten (Methotrexat), Purinantagonisten (Azathioprin, 6-Mercaptopurin), Pyrimidinantagonisten (Cytosinarabinosid)

  • Seltene angeborene Störungen der DNA-Synthese

  • Chronische Lebererkrankungen mit einem Defekt der Cholesterinveresterung

  • Chronischer Alkoholabusus (ohne Folsäuremangel)

  • Aplastische Anämie

  • Myelodysplastisches Syndrom.

5.1.3 Vitamin-B12- und Folsäuremangelanämie

Am häufigsten treten megaloblastäre Anämien im Rahmen eines Vitamin-B12- (Cobalamin)- oder Folsäuremangels auf. Beide sind essenzielle Vitamine der DNA-Synthese. Ein Defizit führt zu einem Missverhältnis der Kern-/Zytoplasmareifung mit großen, aufgelockerten Kernen (Megaloblasten, Riesenstabkernige) sowie einem intramedullären Zelluntergang aufgrund der ineffektiven Erythropoese. Die Hämolysemarker sind positiv (LDH ↑↑ und Bilirubin ↑, Haptoglobin ↓↓) bei verminderter Retikulozytenzahl. Im peripheren Blutausstrich sieht man die Zeichen einer schweren Anämie mit Anisozytose, Poikilozytose, Megalozyten sowie übersegmentierte Granulozyten. Das MCV liegt häufig >120 fl. Bei fortgeschrittener Erkrankung besteht auch eine Thrombo- und Granulozytopenie.

5.1.3.1 Vitamin-B12-Mangelanämie

Die Leber speichert ca. 5000 μg Vitamin- B12 , der täglich Bedarf beträgt 2–5 μg. Ein Defizit tritt nach ca. drei Jahren zutage. Das Vitamin muss mit der Nahrung zugeführt werden. Es ist nur in tierischen Lebensmitteln enthalten wie Fleisch, Fisch, Milchprodukten und Eiern. Im Magen lösen Salzsäure und Pepsin das Vitamin B12 aus der Nahrung. Im Duodenum erfolgt die Bindung des freien Vitamin- B12 an den „intrinsic factor“, der von den Parietalzellen des Magens gebildet wird. Die Resorption dieses Komplexes findet im distalen Ileum an seinen spezifischen Rezeptor mit Aufnahme in die Mukosazellen statt. Von dort gelangt Vitamin- B12 über das spezifische Transportprotein Transcobalamin II in den portalen Blutkreislauf. Anschließend erfolgt die Umwandlung in Methylcobalamin und Adenosylcobalamin.

Vitamin- B12 ist ein Cofaktor für die Methioninsynthetase und für die L-Methylmalonyl-Co-A-Mutase (Coenzym A). Die Methioninsynthetase katalysiert die Rückführung von Homocystein in Methionin. Ein Mangel des Cofaktors führt zu erhöhten Homocysteinspiegeln. Es resultiert ein funktioneller Folatmangel mit einer megaloblastären Erythropoese. Beim Vitamin-B12-Mangel können zusätzlich neurologische Störungen auftreten wie periphere Neuropathie und die funikuläre Spinalerkrankung. Die neurologischen Symptome können den Blutbildveränderungen voraus gehen, oder die Anämie fehlt gänzlich. Sie sind bedingt durch den L-Methylmanolyl-Co-A-Mutase-Mangel und treten bei einem reinen Folsäuremangel nicht auf (Wolfgang und Rima 2008).

Patienten mit einer manifesten Vitamin-B12-Mangelanämie zeigen ein blasses Hautkolorit sowie einen Skleren- und ggf. Hautikterus. Gelegentlich berichten sie über seit Längerem bestehende neurologische Beschwerden wie Gangunsicherheit, Dysästhesien oder neuropsychatrische Symptome. Sehr frühe Zeichen können Müdigkeit, Konzentrations- und Gedächtnisstörungen, Depressionen, Bluthochdruck, Kopfschmerzen, Parästhesien, Muskelschwäche, Burning-Mouth-Syndrom, Aphthen oder eine Glossitis sein. Säuglinge fallen als „Schrei-Babys“ auf.

Der Begriff perniziöse Anämie wird oft synonym für die Vitamin-B12-Mangelanämie verwendet. Hierbei handelt es sich aber um eine Sonderform im Sinne einer Autoimmunerkrankung mit Antikörpern gegen Paritalzellen und/oder „intrinsic factor“ mit chronisch atrophischer Gastritis und Achlorhydrie. Die übrigen Ursachen eines Vitamin-B12-Mangels müssen bei fehlendem Nachweis einer perniziösen Anämie ausgeschlossen werden.

Die Tab. 6 gibt eine Übersicht über die Ursachen einer Vitamin-B12-Mangelanämie.
Tab. 6

Ursachen für Vitamin-B12-Mangelanämie

Mangel an „intrinsic factor“

Resorptionsstörungen/Mangelernährung

- Perniziöse Anämie, Autoimmunerkrankung

- Zustand nach Gastrektomie

- Chronischer Alkoholabusus mit chronischer atrophischer Gastritis

- Intestinale Erkrankungen mit Malabsorption, z. B. Zöliakie

- Fischbandwurmbefall

- Zustand nach Billroth-II-Operation mit Syndrom der blinden Schlinge

- Resektion Ileum, Morbus Crohn

- Protonenpumpeninhibitoren, Metformin

- Vegane Ernährung

- Chronischer Alkoholabusus

- Bakterielle Fehlbesiedlung im Darm

- Erhöhter Verbrauch bei chronischen Infektionen

- Imerslund-Gräsbeck-Syndroma

- Fraglich: Verdrängung durch B12-Analoga (z. B. Spirulina)

aGenetische Erkrankung mit Fehlen des Rezeptorproteins für den Cobalamin/„intrinsic factor“-Komplex. Resorption im terminalen Ileum nicht möglich. Zusätzlich besteht eine Proteinurie. Symptome bereits in früher Kindheit

Die alleinige Messung des Vitamin-B12-Spiegels ist nicht immer ausreichend, da niedrig normale Werte bereits zu Störungen führen können. Gute Frühindikatoren für einen Vitamin- B12-Mangel sind erhöhte Spiegel von Homocystein und Methylmalonsäure im Serum sowie ein erhöhtes MCV. Gerade bei alten Menschen mit Serumcobalaminwerten im unteren Normbereich bei isolierter neuropsychatrischer Symptomatik, bei der ein Vitamin-B12-Mangel als Teilursache infrage kommt, sollten diese Parameter bestimmt werden, aber auch bei allen anderen Patienten mit nicht eindeutig erniedrigtem Vitamin-B12-Spiegel im Serum und Verdacht auf einen Vitamin-B12-Mangel. Im peripheren Blutausstrich sieht man neben den Zeichen der Anämie (Anisozytose, Poikilozytose, Polychromasie) Megalozyten (besonders große Erythrozyten) und eine Überalterung der Granulozyten mit hypersegmentierten Zellen. Das Knochenmark zeigt meist schon als Blickdiagnose den Vitamin-B12-Mangel durch eine deutlich gesteigerte Erythropoese mit Dysplasien, Riesenstabkernigen und megaloblastären Reifungsstörungen (Abb. 3). Die Erythropoese arretiert in einem megaloblastären Status und es kommt zur intramedullären Hämolyse (also schon im Knochenmark Zelluntergang der Erythrozytenvorstufen). Der Nachschub an frischen Erythrozyten fehlt, d. h., die Retikulozytenzahl im peripheren Blut ist erniedrigt (hyporegenerative Hämolyse ). Eine Knochenmarkpunktion ist nur bei unklarem Befund indiziert.
Abb. 3

a Knochenmark mit gesteigerter megaloblastärer Erythropoese. b Peripherer Ausstrich mit hypersegmentiertem Granulozyt und Megalozyten

Ist der Vitamin-B12-Mangel nachgewiesen, erfolgt die Durchführung einer Gastroskopie zum Ausschluss einer chronisch-atrophischen Gastritis sowie die Bestimmung von Antikörpern gegen „intrinsic factor“ und Parietalzellen. Bei unauffälligem Befund müssen Resorptionsstörungen im distalen Ileum ausgeschlossen werden. Zur Erfassung einer Resorptionsstörung kann ein Vitamin-B12-Resorptionstest (Schilling-Test) durchgeführt werden.

Prinzipiell kann auch bei Patienten mit Resorptionsstörungen eine orale Substitutionstherapie erfolgen, da ca. 1 % des Vitamins auch ohne „intrinsic factor“ resorbiert wird. Hierzu sind hohe orale Dosen erforderlich. Bei unzureichendem Ansprechen der oralen Therapie oder erforderlichem raschen Therapieerfolg wird die Substitution bei Resorptionsstörungen i. m. durchgeführt. Wichtig zu wissen ist, dass auch eine subkutane Gabe möglich ist (z. B. bei Patienten mit Gerinnungsstörungen) (Hvas und Nexo 2006).

5.1.3.2 Folsäuremangelanämie

Folsäure ist sowohl in tierischen als auch in pflanzlichen Nahrungsmitteln enthalten. Durch längeres Kochen wird es zerstört. Die Resorption erfolgt im oberen Jejunum. Als 5-Methyltetrahydrofolat erfolgt der Transport an Albumin gebunden zu den Zellen mit anschließender Bindung an den Folsäurerezeptor. Es dient als Cofaktor der DNA-Reifung. Mangelerscheinungen treten durch einseitige Ernährung auf, bei chronischen Alkoholikern (außer Biertrinkern), im Rahmen chronischer hämolytischer Anämien durch einen erhöhten Verbrauch, bei exfoliativen Hauterkrankungen, Resorptionsstörungen im Jejunum durch chronisch-entzündliche Prozesse oder Resektion sowie durch die Einnahme bestimmter Antikonvulsiva oder Sulfonamide.

Die klinischen Zeichen des Folsäuremangels entsprechen den Zeichen der Vitamin-B12-Mangelanämie. Allerdings treten keine neurologischen Störungen auf.

Die Folsäuresubstitution erfolgt oral mit 5–15 mg/Tag. Es können unter der Therapie Magen-Darm-Probleme, Schlafstörungen, Erregungszustände und Depressionen, allergische Reaktionen, Hautausschläge bis zu Atembeschwerden auftreten. Folsäure kann die Wirkung von Antiepileptika abschwächen, was bei der Substitution zu beachten ist. Ebenso können in Verbindung mit Zytostatika (z. B. 5 Fluorouracil) Wirkungsänderungen auftreten.

5.2 Erworbene intravasale hämolytische Anämien

Kennzeichnend ist der Nachweis von freiem Hämoglobin im Serum und/oder im Urin sowie ggf. Fragmentozyten im peripheren Blutausstrich.

5.2.1 Erythrozytenfragmentations syndrome

Einige Anämien gehen mit einem intravasalen Erythrozytenabbau einher. Hierzu gehören die Erythrozytenfragmentationssyndrome , die zur mechanischen Destruktion der Erythrozyten führen. Fragmentozyten lassen sich im peripheren Blutausstrich nachweisen (Abb. 4). Weiterhin kann freies Hämoglobin im Plasma und ggf. im Urin bestimmt werden. Ursächlich sind meist künstliche Herzklappen sowie Gefäßstents, gelegentlich auch große Hämangiome oder eine Gefäßinfiltration durch Tumorzellen. Die Hämolyse ist meist kompensiert, und es besteht nur eine milde Anämie.
Abb. 4

Fragmentozyten (Pfeile)

Eine weitere Gruppe, die mit einer intravasalen Hämolyse einhergeht, ist die mikroangiopathische hämolytische Anämie . Hierunter fallen der Morbus Moschkowitz (thrombotisch- thrombozytopenische Purpura, TTP) und das hämolytisch-urämische Syndrom (Gasser-Syndrom ). Neben den Zeichen der intravasalen Hämolyse besteht auch immer eine Thrombozytopenie sowie Zeichen der peripheren Durchblutungsstörung mit renalen und neurologischen Symptomen (Tab. 7).
Tab. 7

Beispiele für Erythrozytenfragmentationssyndrome

Makroangiopathie

Mikroangiopathie

- Künstliche Herzklappen

- Aortenklappenstenose

- Aortenisthmusstenose

- Ruptur des Sinus valsalva

- Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)

- Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP oder Morbus Moschkowitz)

- Metastasierte Malignome

- Zytostatika

- Riesenhämangiome

- Disseminierte intravasale Gerinnung

- (Prä-)Eklampsie

5.2.1.1 Morbus Moschkowitz (thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, TPP )

Es liegt eine Verminderung der Zinkprotease ADAMTS13 vor. Dieses Enzym spaltet den von-Willebrand-Faktor (vWF), der sich an einer geschädigten Gefäßwand bildet und zur Blutstillung essenziell ist. Bei einem Mangel an ADAMTS13-Protease kann dieser vWF-Komplex nicht abgebaut werden, wodurch sich Thromben aus großen vWF-Multimeren und aktivierten Thromboyzten in den kleinen Gefäßen bilden. Es resultiert eine Ischämie im nachfolgenden Gewebe. Zusätzlich erfolgt eine mechanische Schädigung der Erythrozyten.

Es besteht eine genetische Disposition zu dieser Erkrankung, ein zusätzlicher Auslöser ist aber erforderlich, um die Antikörperbildung gegen die Protease anzuregen. Fällt die Proteaseaktivität unter 10 %, wird die Erkrankung manifest. Sie verläuft schubweise und imponiert klinisch mit schweren Thrombozytopenien, hämolytischer Anämie sowie neurologischen und renalen Symptomen. Im peripheren Ausstrich lassen sich Fragmentozyten nachweisen (Abb. 4). Die Hämolyseparameter sind positiv. Richtungsweisend sind die neurologischen Symptome (initial Kopfschmerz, Sehstörungen) sowie die eingeschränkte Nierenfunktion bei Thrombozytopenie und hämolytischer Anämie. Der Inhibitor und die Aktivität der Protease können inzwischen routinemäßig gemessen werden, die Untersuchungen dauern allerdings mehrere Tage und sind nur in speziellen Labors verfügbar.

Bei Verdacht auf eine TTP muss unverzüglich eine Plasmaseparation gegen Frischplasma durchgeführt werden. Dies dient der Elimination der Proteaseantikörper und der Zufuhr einer aktiven Protease. Die Erkrankung rezidiviert in der Regel (Tsai 2006).

5.2.2 Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie führt zur intravasalen Hämolyse, man sieht aber keine Fragmentozyten. Zugrunde liegt eine somatische Mutation des X-chromosomalen PIG-A-Gens (Phosphatidylinositolglykan Klasse A). Dies führt zur Verminderung eines Ankermoleküls (GPI) für verschiedene Membranproteine, die die Zelle vor einer komplementvermittelten Lyse schützen. Die Schädigung trifft häufig die pluripotente Stammzelle im Knochenmark, der Defekt ist dann auf allen Blutzellen nachweisbar. Die Folge ist neben einer Komplement-vermittelten Hämolyse eine gesteigerte Thromboseneigung vor allem im abdominellen und ZNS-Bereich.

Der Mangel an Membranproteinen lässt sich in der Durchflusszytometrie nachweisen („decay accelerating factor“ [DAF] = CD59 und „membrane inhibitor of reactive lysis“ [MIRL] = CD55). Bereits ein geringgradiger pH-Abfall in der Nacht führt zur intravasalen Hämolyse, und die Patienten berichten über einen morgendlichen braunen Urin. Durch die chronische intravasale Hämolyse kann ein Eisenmangel entstehen. Das Krankheitsbild tritt in unterschiedlichen Erscheinungsformen auf (normochrome Anämie, später hypochrome Anämie, Bild der aplastischen Anämie), und nicht selten entwickelt sich im Verlauf eine akute Leukämie (Moyo et al. 2004; Hillmann und Richards 2000).

5.3 Angeborene hämolytische Anämien

Angeborene hämolytische Anämien sind durch Hämoglobinopathien, korpuskuläre oder enzymatische Störungen bedingt. Hämoglobinopathien werden unterteilt in die Gruppe der Thalassämien und die Gruppe der anormalen Hämoglobine (Tab. 8). Anormale Hämoglobine zeigen eine Aggregations- und Präzipitationsneigung der Erythrozyten, einen gestörten Sauerstofftransport oder ein thalassämisches Erscheinungsbild. Folge dieser Hämoglobinanomalien sind chronische und akute Hämolysen, Anämie, ggf. Zyanose oder eine Polyglobulie (Huber et al. 2004).
Tab. 8

Einige anormale Hämoglobinvarianten

Variante

Störung

Phänotyp

MCV/MCH

MCHC

HbS

Punktmutation im β-Globulingen

Chronische hämolytische Anämie, Gefäßverschlüsse

HbC

Punktmutation wie bei HbS, aber anderer Aminosäureaustausch

Leichte hämolytische Anämie, keine Gefäßverschlüsse

Sphärozyten

HbE

Struktureller Defekt und Mangel an β-Globinketten

Leichte Anämie mit Erythrozytose, Hämolyse unter oxidativen Substanzen

Hb-Lepore

Hybridkette anstelle einer β-Kette (δβ-Fusionsgen)

Wie Thalassämie minor oder intermedia (hetero- oder homozygot)

Instabile abnorme Hämoglobine

Instabile β-Globinketten, dominanter Erbgang

Wie Thalassämie intermedia, ca. 150 Varianten bekannt

Heinz-Innenkörper

Variante mit erhöhter Sauerstoffaffinität

Polyglobulie ohne Zyanose durch erhöhte Erythropoetin-ausschüttung mit Hyperviskositätssyndrom

Variante mit erniedrigter Sauerstoffaffinität

Leichte Anämie

HbM

Methämoglobin-bildende Varianten

Mangel an reduzierenden Enzymen oder struktureller Hb-Defekt

Zyanose bei Met-Hb

>10 %, ggf. Polyglobulie

MCH mittleres korpuskuläres Hämoglobin, MCHC mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration, MCV mittleres korpuskuläres Volumen

Aufgrund der Häufigkeit der Hämoglobinopathien in Deutschland werden hier nur die Thalassämien (quantitative Störung) und die Sichelzellerkrankung (qualitative Störung) näher besprochen.

5.3.1 Thalassämie

Bei der Thalassämie liegt eine angeborene quantitative Störung der Globinkettensynthese vor, die zu einer Verminderung von α-Ketten (α-Thalassämie) oder β-Ketten (β-Thalassämie) führt. Die unterschiedlichen Thalassämieformen werden meist autosomal-rezessiv vererbt. In Deutschland und Mitteleuropa ist vor allem die β-Thalassämie anzutreffen. Aus der gestörten Globinkettensynthese bei Thalassämie resultiert eine hypochrome, mikrozytäre Anämie mit den typischen Targetzellen im peripheren Blutausstrich, die aber nicht beweisend sind. Im Vergleich zur Eisenmangelanämie zeigen Patienten mit Thalassämie leicht erhöhte Erythrozytenwerte, positive Hämolysemarker und eine Splenomegalie. Es erfolgt ein vorzeitiger Abbau der Erythrozyten bei ineffektiver Erythropoese im Knochenmark. Das Serumferritin ist in der Regel erhöht, bei leichten Formen kann es aber im Normbereich liegen, gerade auch bei jüngeren Frauen durch den natürlichen monatlichen Eisenverlust bzw. erhöhten Eisenverbrauch in Schwangerschaft und Stillzeit. Die Retikulozyten liegen im Normbereich oder sind leicht erhöht.

5.3.1.1 β-Thalassämie

Die β-Thalassämie ist vor allem im Mittelmeerraum, im Nahen und Mittleren Osten, Südostasien und Afrika verbreitet. Der Defekt entsteht auf Chromosom 11 mit mehr als 260 unterschiedlichen Varianten, die meist durch Punktmutationen verursacht sind. Aufgrund der verminderten β-Kettensynthese werden kompensatorisch vermehrt γ- (HbF > 2 %) oder δ-Ketten (HbA2 > 3 %) gebildet. Diese Änderung in der Globinkettenzusammensetzung lässt sich in der Hämoglobinelektrophorese nachweisen und bestätigt den Verdacht auf eine β-Thalassämie. Zu bedenken ist allerdings, dass bei Patienten, die bereits im regelmäßigen Erythrozytentransfusionsprogramm sind, diese Methode nicht mehr anwendbar ist und eine genetische Diagnostik erfolgen sollte.

Es zeigen sich verschiedene Schweregrade der β-Thalassämie (Tab. 9):
Tab. 9

Hb-Elektrophorese des Erwachsenen bei β-Thalassämie

 

HbA1

HbA2

HbF

Minor

95–98 %

3,5–7,5 %

2–5 %

Major

Vermindert

Normal bis vermehrt

10–80 %

Intermedia

Vermindert

Normal bis vermehrt

10–80 %

Normalbefund

95–98 %

1,5–3 %

0,2–0,8 %

  • Majore Form (auch als Cooley-Anämie bezeichnet): Diese Form führt schon im Kleinkindalter zur hochgradigen Anämie, einer Knochenmarkhyperplasie und dadurch bedingten Veränderungen des Skeletts sowie einer Splenomegalie und Hämosiderose. Letztgenannte ist die Hauptursache für die eingeschränkte Lebenserwartung der Patienten. Die Kinder müssen von Beginn an Erythrozytentransfusionen erhalten, um die gesteigerte endogene Erythropoese zu reduzieren. Die zu erwartende sekundäre Hämosiderose durch regelmäßige Erythrozytentransfusionen muss frühzeitig behandelt werden. Ziel ist ein Serumferritin <1000 μg/l.

  • Intermediäre Form: Die Patienten zeigen eine Anämie mit einem Hb-Wert zwischen 8 und 10 g/dl und eine Splenomegalie. Sie sind gelegentlich transfusionsbedürftig. Bei einem Teil der Patienten finden sich schon im Kleinkindalter transfusionsbedürftige Anämien.

  • Minore Form: Die Patienten sind asymptomatisch und zeigen ggf. leicht erniedrigte Hb-Werte. Die Erythrozytenindizes sind mikrozytär und hypochrom.

5.3.1.2 α-Thalassämie

Die Erkrankung ist vor allem in Schwarzafrika, dem Mittelmeerraum, dem Nahen Osten, Süd- und Südostasien verbreitet. Es handelt sich um eine quantitative Störung der α-Kettenbildung, und es liegen unterschiedliche genetische Subtypen vor. Im Gegensatz zur β-Thalassämie kommt es bei der α-Thalassämie nicht zu einer kompensatorischen Mehrbildung von γ- oder δ-Ketten, sondern der Mangel an α-Ketten führt zu einem Überschuss an β-Ketten (bei Neugeborenen γ-Ketten) (Bunyaratvey et al. 1992).

Diese überschüssigen β-Ketten bzw. γ-Ketten (bei Neugeborenen) bilden Tetramere, die instabil sind (Hämoglobin H). In der Supravitalfärbung lassen sich diese HbH-Zellen darstellen (Abb. 5). Sind alle vier α-Ketten defekt, ist dies nicht mit dem Leben vereinbar. Bei Neugeborenen entsteht das Hb-Barts, das keinen Sauerstoff in der Peripherie abgibt (hohe Sauerstoffaffinität). Dies führt häufig zu Totgeburten (Tab. 10).
Abb. 5

a Supravitalfärbung: HbH-Zellen (Pfeil), b Pappenheimfärbung: typische Targetzellen (Pfeil)

Tab. 10

Tetramere von Globinketten bei α-Thalassämie

Pathologische

α-Ketten

Diagnostik

Klinik

Vier

Schwere Anämie Hb-Barts, HbH

Mit dem Leben nicht vereinbar, Hydrops fetalis

Drei

Mikrozytäre Anämie

Targetzellen

Heinz-Körper im Blutausstrich (HbH-Zellen)

HbH-Krankheit

- Hämolytische Anämie

- Schlechte Sauerstoffversorgung im Gewebe

- Splenomegalie

Zwei

Leichte mikrozytäre Anämie

Fast normale Erythropoese

Cave: Verwechslung mit Eisenmangelanämie

Eins

Geringfügige Reduktion von MCV und MCH

Stille Träger

Wissenswert ist, dass die Hämoglobinelektrophorese unauffällige Werte von HbF und HbA2 zeigt, da es nicht zur kompensatorischen Mehrbildung von γ- oder δ-Ketten kommt. Das instabile HbH kann in der Hämoglobinelektrophorese an seiner schnellen Wanderungsgeschwindigkeit erkannt werden. Leichtere Formen der α-Thalassämie sind in der Hämoglobinelektrophorese nicht zu erkennen. Bei Verdacht ist eine genetische Diagnostik erforderlich.

5.3.1.3 HbE-Syndrom und HbE-β+-Thalassämien

Diese Variante findet sich vor allen in Südostasien. HbE ist instabil, unter oxidativen Substanzen (Medikamente) kommt es zur Hämolyse. Klinisch erscheinen die Patienten wie eine β-Thalassämie mit leichter mikrozytärer, hypochromer Anämie (Targetzellen).

Neben diesen Varianten existieren sog. Compound-heterozygote HbS/Thalassämien, die besonders schwer zu diagnostizieren sind.

5.4 Sichelzellerkrankung

Unter der Sichelzellkrankheit versteht man alle Krankheiten, die durch ein pathologisches HbS verursacht werden. Die Erkrankung tritt bei Menschen aus Zentral- und Westafrika, im östlichen Mittelmeer, Mittleren Osten, Asien und Amerika auf. In Deutschland sind bisher ca. 3000 Kinder und Erwachsene registriert. Das Erreichen des Erwachsenenalters hat sich durch die bessere Betreuung in Europa und den USA auf 85–90 % erhöht, sodass die Erkrankung die Erwachsenenmedizin erreicht hat.

Varianten:
  • Homozygote Sichelzellkrankheit (HbSS)

  • Compound- heterozygote Formen wie

Sichelzell-/β-Thalassämie (HbS/β+ Thal, HbS/β° Thal), HbS/C-, HbS/D-, HbS/OArab-, HbS/Lepore-Erkrankung

Hämoglobin S ist ein abnormes Hämoglobin, in dessen β-Kette in der Position 6 Glutaminsäure (HbA) gegen Valin (HbS) ausgetauscht ist (Chromosom 11). Die Vererbung erfolgt autosomal-rezessiv. Homozygote Träger erkranken, heterozygote Träger sind klinisch gesund und besitzen eine gewisse Resistenz gegenüber schweren Malariaerkrankungen, da durch die HbS-Mutation die Kaliumionenkonzentration in den Erythrozyten gesenkt wird und der Parasit nicht überleben kann. 25 % der afrikanischen Bevölkerung sind Träger der heterozygoten HbS-Mutation (Tab. 11).
Tab. 11

Hb-Elektrophorese bei Sichelzellerkrankung

 

HbA

HbS

HbF

Heterozygot

Nachweisbar

<50 %

Nicht nachweisbar

Homozygot

Nicht nachweisbar

70–90 %

Erhöht

Die Sichelbildung der Erythrozyten entsteht bei niedrigem Sauerstoffpartialdruck im Blut und führt zur Polymerisation des abnormen Hämoglobins. Das Ausmaß der Deoxygenierung, die intrazelluläre Hämoglobinkonzentration und der Anteil von HbF bestimmen die Sichelzellbildung. Diese führt zur Rigidität und Unverformbarkeit der Erythrozyten mit der Folge einer Okklusion der Kapillaren und Schmerzkrisen in den betroffenen Organen. Besonders gefürchtet sind ZNS-Krisen sowie das akute Thorax-Schmerz-Syndrom, das wie eine Lungenembolie imponiert. Patienten mit Sichelzellkrankheit weisen neben den Organischämien ein erhöhtes Risiko für Infektionen auf. Eine frühzeitige Antibiotikatherapie sowie die Einhaltung aller empfohlenen Impfungen, insbesondere auch gegen kapseltragende Bakterien, sind sehr wichtig. Bei Auftreten von Schmerzkrisen ist eine frühzeitige und ausreichend hoch dosierte Schmerztherapie erforderlich, um eine Verschlimmerung der Symptomatik z. B. durch Hypoventilation bei Thoraxschmerz zu vermeiden. Bluttransfusionen sind nur indiziert im Rahmen schwerer Krisen oder bei starkem Hb-Abfall. Patienten mit Sichelzellkrankheit tolerieren in der Regel problemlos Hb-Werte um 8 g/dl. Bei fehlenden Beschwerden ist eine Bluttransfusion nicht indiziert.

Leitsymptome der Sichelzellkrankheit sind:
  • Chronische hämolytische Anämie, normochrom, normozytär

  • Erhöhte Infektneigung

  • Schmerzhafte rezidivierende Gefäßverschlusskrisen

  • Akute und chronische Organschäden.

Im peripheren Blutausstrich finden sich im krisenfreien Intervall die Zeichen einer schweren Anämie mit Anisozytose, Poikilozytose, Polychromasie und einige Sichelzellen. Der Hb-Wert liegt zwischen 8 und 9 g/dl, im Rahmen der Sichelzellkrise fällt er weiter ab, und die starke Vermehrung von Sichelzellen lässt sich im Ausstrich sehr gut nachweisen (Abb. 6). Die Hämolysemarker sind positiv, es besteht eine kontinuierliche Hämolyse sowie starke Retikulozytose. Eine Splenomegalie ist nicht die Norm, da durch Autosequestration bereits im Kindesalter eine Milzatrophie resultiert, worauf Jolly-Körperchen im Ausstrich hinweisen (Abb. 6). Heterozygote Träger der Mutation (HbAS) sind gesund und zeigen nur im sauerstoffarmen Milieu Sichelzellen (Sichelzellen-Test ).
Abb. 6

Sichelzellen (a, Pfeile) und Jolly-Körperchen (b, Pfeil) im peripheren Ausstrich

Der relative HbF-Anteil in den Erythrozyten ist von großer Bedeutung für die Prävention von Sichelzellkrisen, da HbF auch im deoxygenierten Zustand zu keiner Polymerbildung führt bzw. die Polymerbildung von HbS reduziert wird. Dieser „sparing effect“ zeigt sich auch klinisch mit milderen Verläufen bei Patienten mit höheren HbF-Anteilen. Ein Anstieg des HbF-Anteils kann durch eine Hydroxycarbamidtherapie bei einem Großteil der symptomatischen Patienten erreicht werden. Die Einleitung einer solchen Therapie ist abhängig von Risikofaktoren für schwere Sichelzellkrisen und der zu erwartenden Nebenwirkungen durch die Therapie (z. B. Kinderwunsch).

Neben der reinen homozygoten Sichelzellkrankheit finden sich auch die eingangs erwähnten Mischformen, z. B. eine Kombination mit einer Thalassämie oder einem anderen anormalen Hämoglobin. Auffällig ist hier, dass die Erythrozytenindizes oft nicht normochrom, normozytär, sondern hypochrom, mikrozytär sind. Bei häufigen Bluttransfusionen kann dieser Hinweis verloren gehen. Es ist wichtig, Patienten mit einer solchen Compound-Anämie zu identifizieren, da für die Behandlung andere Richtlinien gelten.

5.4.1 Sphärozytose

Die Sphärozytose oder Kugelzellenanämie zählt zu den korpuskulären Anämien und ist in unseren Breiten die häufigste angeborene hämolytische Anämie. Der Name beruht auf der Eigenschaft der Erythrozyten, eine kugelige Form einzunehmen. Das Erythrozytenvolumen ist normal, es handelt sich also um eine normozytäre Anämie. Hingegen ist die mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration (MCHC) erhöht (MCHC >36 g/dl). Die Regenerationsfähigkeit des Knochenmarkes ist nicht eingeschränkt, sodass eine Retikulozytose vorliegt. Im Rahmen von Virusinfektionen (Parvovirus B19, EBV-Infektion) kann es allerdings zu aplastischen Krisen mit schwerer Anämie kommen (Abfall der Retikulozyten).

Ursächlich liegt ein Defekt der Erythrozytenmembran vor, entweder als partielles Fehlen von Spektrin, häufiger aber ein kombinierter Defekt mit Mangel an Spektrin und Ankyrin sowie weitere seltene Varianten. Dies führt zu einer Störung der Ionenpermeabilität mit Natrium- und Wassereinstrom in die Erythrozyten und Kugelformbildung. Im peripheren Ausstrich sieht man über 50 % Mikrosphärozyten (Abb. 7) (Huber et al. 2004).
Abb. 7

Kugelzellen >50 %

Die Diagnose wird über die Bestimmung der osmotischen Resistenz der Erythrozyten gesichert. Diese ist bei der Erkrankung immer vermindert. Die Hämolyse tritt bereits in NaCl-Konzentrationen über 0,5 % ein. Zu beachten ist, dass auch bei einer autoimmunhämolytischen Anämie die osmotische Resistenz vermindert sein kann. Zur Differenzierung wird der Coombs-Test bestimmt, der bei der Sphärozytose negativ ist. Patienten mit Kugelzellenanämie weisen in der Regel einen Subikterus und eine leichte Splenomegalie ohne klinische Symptome auf. Probleme bereiten Gallensteine, die aufgrund der chronischen Hämolyse im Verlauf entstehen.

5.4.2 Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel

Der Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase(G-6-PD)-Mangel (Favismus ) ist eine X-chromosomal-rezessiv vererbte Erkrankung und gehört neben dem Diabetes mellitus zur häufigsten Erbkrankheit. Betroffen sind Afrikaner, Asiaten und Personen aus dem Mittelmeerraum. Betroffene Männer erkranken immer, homozygote Frauen können gesund oder krank sein. Es besteht eine erhöhte Resistenz gegen Infektionen mit Plasmodien. Der Mangel an G-6-PD führt zur verminderten Bildung von reduziertem Glutathion. Durch oxidativen Stress wie Infektionen oder Arzneimittel entstehen Peroxide, die nicht entgiftet werden können und zur Erythrozytenschädigung führen. Heinzsche Innenkörper können im Schub nachgewiesen werden (Denaturierungsprodukte des Hämoglobins). Beweisend ist der Nachweis der verminderten G-6-PD-Aktivität in den Erythrozyten.

5.4.3 Pyruvatkinasemangel

Der Pyruvatkinasemangel wird autosomal-rezessiv vererbt. Die Glykolyse der Erythrozyten ist gestört. Nur homozygote Träger erkranken mit hämolytischer Anämie und häufig Splenomeglie. Im Blutausstrich lassen sich Akanthozyten nachweisen. Beweisend ist die Bestimmung einer verminderten Pyruvatkinaseaktivität in den Erythrozyten.

6 Primäre Knochenmarkerkrankungen

6.1 Myelodysplastisches Syndrom (MDS)

Das myelodysplastische Syndrom beruht auf einer Störung im Bereich der pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle. Die Anämie ist normochrom oder hyperchrom. Abgesehen von der refraktären Anämie zeigen die übrigen Untergruppen des myelodysplastischen Syndroms auch eine Granulo- und/oder Thrombozytopenie. Bei der refraktären Anämie ist das periphere Blutbild unspezifisch, es finden sich allgemeine Zeichen der Anämie wie Anisozytose und Poikilozytose, das Speichereisen ist i. d. R. erhöht. Im Knochenmark sieht man eine deutlich gesteigerte, linksverschobene Erythropoese mit Dysplasiezeichen. Ringsideroblasten finden sich bei der refraktären Anämie mit Ringsideroblasten (RARS, früher: erworbene sideroachrestische Anämie ). Die Retikulozyten sind beim MDS erniedrigt (hyporegenerative Anämie), das Ferritin erhöht (sekundäre Hämosiderose).

6.2 Kongenitale sideroachrestische Anämie (HSA, X-linked hereditary sideroblastic anemia, XLSA)

Kennzeichen der sideroachrestischen Anämien ist der Nachweis von nicht in Häm gebundenen Eisens in Knochenmarkzellen, sog. Ringsideroblasten . Diese Störung der Hämsynthese kann erworben oder angeboren sein. Das myelodysplastische Syndrom mit der refraktären Anämie mit Ringsideroblasten (RARS) stellt als erworbene Erkrankung die häufigste Form dar, daneben kommt es aufgrund toxischer Substanzen wie Medikamente, Blei oder Alkohol gelegentlich zu dieser besonderen Anämieform.

Als angeborene Störung, meist X-chromosomal vererbt, besteht eine Störung der Porphyrinsynthese. Auslöser ist ein Gendefekt eines wichtigen Enzyms zur Synthese der δ-Aminolävulinsäure. Das Gen liegt auf dem kurzen Arm des X-Chromosoms. Aufgrund dieses Vererbungsweges sind in der Regel Männer erkrankt, Frauen gesunde Konduktorinnen.

Klinisch zeigt sich eine mikrozytäre, hypochrome Anämie mit ausgeprägter Anisozytose und Poikilozytose. Im Knochenmark lassen sich Ringsideroblasten nachweisen. Das Serumferritin kann anfangs noch normal sein, steigt aber im Krankheitsverlauf aufgrund der zunehmenden Eisenspeicherung. Durch regelmäßige Bluttransfusionen kommt es zur sekundären Hämosiderose. Therapeutisch wird bei angeborenen Formen Pyridoxin eingesetzt (Matthes 2006; Furuyama und Sassa 2002).

6.3 Aplastische Anämie und toxischer Knochenmarkschaden

Viele Medikamente, insbesondere Zytostatika, aber auch Antibiotika, Neuroleptika, Schmerzmittel und weitere Medikamente können zu einer toxischen Schädigung der hämatopoetischen Stammzelle führen und somit eine Anämie verursachen. Im Knochenmark sieht man eine reduzierte Hämatopoese, die Regeneration des Markes ist gestört mit erniedrigten Retikulozytenwerten. In der Regel erholt sich die Blutbildung nach Absetzen des auslösenden Medikamentes innerhalb weniger Tage, manchmal auch erst nach Wochen. Patienten mit toxischem Knochenmarkschaden werden supportiv behandelt, ggf. kann bei verlängerter Neutropenie eine G-CSF-Therapie eingeleitet werden.

Bei der aplastischen Anämie liegt eine Störung der pluripotenten Stammzelle vor, die aufgrund eines Autoimmunprozesses in ihrer Entwicklung gestört wird. Diese Autoimmunerkrankung ist zellulär gesteuert. Man sieht in schweren Fällen in der Knochenmarkpunktion ein leeres Mark mit vereinzelten Lymphozyten und Plasmazellen. Die Erythrozytenindizes sind unauffällig. Aufgrund der erhöhten Infektionsgefährdung bei Neutrophilen unter 500/μl ist eine Umkehrisolation erforderlich. Patienten mit aplastischer Anämie erhalten eine immunsuppressive Therapie mit Ciclosporin und ATG (Antithymozytenglobulin) sowie initial Steroiden. Bei Versagen der Therapie ist eine allogene Stammzelltransplantation in Erwägung zu ziehen.

6.4 Fanconi-Anämie

Die Krankheit wird autosomal-rezessiv vererbt (verschiedene Gendefekte, vorwiegend auf Chromosom 16). Typische Merkmale sind angeborene Fehlbildungen. Im Verlauf kommt es zur schweren aplastischen Anämie. Es besteht ein erhöhtes Risiko für Leukämien und solide Tumoren. Die Symptome der Anämie treten bereits im Kindesalter auf mit Blässe, Infektanfälligkeit und Blutungszeichen.

6.5 Knochenmarkinfiltration durch Neoplasien

Eine Infiltration des Knochenmarkes durch ortsfremde Zellen (Leukämie, Lymphome, Karzinome) führt zur Verdrängung der gesunden Hämatopoese. Die Bildung aller drei Zellreihen ist gestört. Gelegentlich findet sich das Bild einer Osteomyelofibrose mit Splenomegalie und extramedullärer Blutbildung. Initial kann die Anämie dominieren.

7 Renale Anämie

Die renale Anämie ist normozytär und beruht auf einem erworbenen Erythropoetinmangel. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz dürfte die Diagnose nicht schwer zu stellen sein. Knochenmarkpunktionen sind hierbei nicht indiziert.

Entwickelt sich im Verlauf einer Erythropoetinsubstitution erneut eine Anämie, ist neben allen anderen erworbenen Anämieursachen auch an das Vorliegen von Erythropoetinantikörper zu denken. Hier ist eine Knochenmarkpunktion indiziert, die eine Aplasie der Erythropoese zeigt. Eine Antikörperbestimmung ist möglich.

8 Hypersplenismus

Zu beachten ist auch das Hyperspleniesyndrom , bei dem es aufgrund einer erhöhten Sequestration von peripheren Blutzellen zu einer Anämie, in der Regel aber Panzytopenie kommen kann. Das Knochenmark zeigt eine gesteigerte Hämatopoese als Ausdruck eines gesteigerten peripheren Verbrauchs.

Neben den erwähnten Anämien existieren durchaus weitere, sowohl erworbene als auch angeborene Störungen, die hier aber nicht alle erläutert werden können. Gelegentlich bleibt die Ursache einer Anämie auch ungeklärt oder demaskiert sich erst nach längerem Verlauf der Erkrankung. Bei unklaren Befunden sollte frühzeitig eine Abklärung beim Spezialisten erfolgen.

Eine Übersicht der Anämieformen gibt Tab. 12.
Tab. 12

Übersicht Anämien

Anämie

MCV

MCH

Erythrozyten

Hämolyse-marker

Ferritin

Retikulozyten

Eisenmangelanämie

Negativ

Autoimmunhämolytische Anämie (AIHA)

Positiv

↑↑

Sphärozytose

MCH → MCHC↑

↓→

Positiv

Thalassämie

↓↓

↓↓

Positiv

↑ →

Sichelzellkrankheit

→ ↓

Positiv

→ ↑

↑↑

Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)

→ ↓

→ ↓

→ ↓

Positiva

→ ↓

↑*

Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)

→ ↓

→ ↓

→ ↓

Positiva

→ ↓

a

Myelodysplastische Syndrom (MDS)

→ ↑

→ ↑

Negativ

↑↑

Sideroachrestische Anämie

Negativ

Bleivergiftung

Negativ

Eisenverwertungsstörungen

↓ →

Negativ

Akute Blutung

Negativ

Aplastische Anämie

→ ↑

→ ↑

Negativ

Renale Anämie

Negativ

Alkoholabusus

↓ →

Negativ

aim Schub, bei manifesten Eisenmangel Retikulozyten erniedrigt

Literatur

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Copyright information

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015

Authors and Affiliations

  1. 1.Abt. f. Hämatol., Onkol. u. Immunol.Philipps-Universität MarburgMarburgDeutschland
  2. 2.Klinik für Innere Medizin, Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und ImmunologieUniversitätsklinikum Giessen und Marburg, Standort MarburgMarburgDeutschland

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