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ANCA-assoziierte Vaskulitiden: Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA, Churg-Strauss-Syndrom)

  • Frank MoosigEmail author
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Zusammenfassung

Die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) ist eine nekrotisierende Vaskulitis mit Präferenz der kleinen und mittelgroßen Gefäße und eosinophilenreicher, nekrotisierender und granulomatöser Entzündung mit häufiger Beteiligung des Respirationstraktes. Meist liegt ein langjähriges Asthma bronchiale vor, häufig begleitet von einer Polyposis nasi, bevor es zu ersten Symptomen einer Vaskulitis kommt. Ein häufig führendes Symptom ist Dyspnoe. Jedes Organsystem kann aber betroffen sein. Die Symptomatik setzt oft sehr rasch ein. Die Verdachtsdiagnose ergibt sich in der Regel aus der charakteristischen Kombination aus Asthma bronchiale, Bluthypereosinophilie und den Symptomen der Vaskulitis. Diagnostischer Goldstandard ist die histologische Sicherung mit dem Nachweis von Vaskulitis und Gewebseosinophilie. ANCA, absolute Eosinophilenzahl und ggf. eosinophiles kationisches Protein sollten bestimmt werden. Die stadien- und aktivitätsangepasste Therapie sollte in einem spezialisierten Vaskulitiszentrum erfolgen. Dabei erfolgt zunächst eine Remissionsinduktion, gefolgt von einem Remissionserhalt.

1 Definition und Klassifikation

Die Nomenklatur der Vaskulitiden wurde in der Chapel Hill Consenus Conference (CHCC) von 2012 überarbeitet. Die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) ist eine nekrotisierende Vaskulitis mit Präferenz der kleinen und mittelgroßen Gefäße und eosinophilenreicher, nekrotisierender und granulomatöser Entzündung mit häufiger Beteiligung des Respirationstraktes. Es besteht eine Assoziation zum Asthma bronchiale, Polyposis nasi und einer Bluthypereosinophilie. ANCA , zumeist MPO-ANCA, sind in ca. 30 % der Fälle nachweisbar. ANCA-positive Fälle weisen ein etwas anderes klinisches Spektrum auf, insbesondere sind sie stärker mit einer Glomerulonephritis verbunden.

Zur Klassifikation der EGPA sind unverändert die Kriterien der American Association of Rheumatology (ACR) gültig (Tab. 1).
Tab. 1

ACR-Kriterien zur Klassifikation der EGPA (zur Zeit der Veröffentlichung noch Churg-Strauss-Syndrome ).

1. Asthmatische Beschwerden in der Anamnese

2. Eosinophilie von mehr als 10 % im Differenzialblutbild

3. Mononeuropathie, Mononeuropathie multiplex oder Polyneuropathie ohne andere Erklärung

4. Wandernde oder vorübergehende radiologisch nachweisbare pulmonale Infiltrationen ohne andere Erklärung

5. Akute oder chronisch-rezidivierende Sinusitiden der Nasennebenhöhlen oder radiologische Veränderungen im Sinne einer chronischen Sinusitis

6. Bioptische Sicherung einer Vaskulitis mit dem Nachweis einer eosinophilen Infiltration im extravaskulären Gewebe

Vier der sechs Kriterien müssen zur Klassifikation als EGPA erfüllt sein.

Außer in der Systematik der Vaskulitiden wird die EGPA auch als eine Sonderform der hypereosinophilen Syndrome klassifiziert, was insbesondere differenzialdiagnostisch bedeutsam sein kann.

2 Pathophysiologie

Die Ätiologie der EGPA ist nicht geklärt. Im Hinblick auf Symptomatik und Endorganschäden lassen sich zwei wesentliche Mechanismen abgrenzen: die Vaskulitis im engeren Sinne und die eosinophilen Gewebsinfiltrationen. Tendenziell stehen bei den ANCA-positiven Fällen die vaskulitischen Manifestationen, bei den ANCA-negativen die Schädigung durch eosinophilie Gewebsinfiltration im Vordergrund.

Auch bei der EGPA gibt es Hinweise, dass eine genetische Disposition zur Pathogenese beiträgt, die sich von anderen Vaskulitiden, z. B. der Granulomatose mit Polyangiitis (GPA), unterscheidet und auch zwischen ANCA-positiven und ANCA-negativen Formen differiert. Das fast immer vorhandene Asthma bronchiale, die Polyposis nasi, z. T. stark erhöhte IgE-Serumkonzentrationen sowie die Hypereosinophilie legen eine auslösende allergische Reaktion nahe. Eine Auslösung durch Medikamente, hier insbesondere solche zur Asthmatherapie, wurde oft beschrieben und in mehreren Studien, insbesondere zu den Leukotrien-Rezeptorantagonisten, untersucht.

Eine wesentliche Rolle von T-Zellen ist an der vermehrten Produktion relevanter Zytokine (Th-2) und dem Nachweis von T-Zellen im betroffenen Gewebe nachweisbar. Hierbei kommt, wie bei andere hypereosinophilen Syndromen, dem Interleukin-5 (IL-5) eine zentrale Bedeutung zu. IL-5 ist der potenteste bekannte Induktor der Eosinophileninduktion, −reifung und -ausschwemmung aus dem Knochenmark. Darüber hinaus aktiviert es Eosinophile und inhibiert deren Apoptose. Über eine ebenfalls gesteigerte Produktion von chemotaktischen Faktoren (z. B. Eotaxin) kommt es zur Gewebsinfiltration. Eosinophilenprodukte, wie z. B. das eosinophile kationische Protein oder das Eosinophilenneurotoxin, führen schließlich zur direkten Gewebsschädigung. Eosinophile können darüber hinaus auch eine Gewebsfibrose induzieren, die dann sekundär zu Funktionseinschränkungen, z. B. im Sinne einer Kardiomyopathie, führt.

Die Bedeutung von B-Zellen ist bisher weniger gut beleuchtet, jedoch gibt es Hinweise, dass diese ebenfalls eine Rolle in der Pathogenese spielen. So scheinen Immunglobuline, wie die ANCA selbst oder aber auch die IgG4-Subklasse, einen Einfluss zu haben. Schließlich weisen auch beschriebene Therapieerfolge durch B-Zelldepletion in diese Richtung.

3 Epidemiologie

Die EGPA ist die seltenste der ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV). Die Inzidenz wurde mit 1–4 pro 1 Millionen Einwohner und Jahr ermittelt. Die veröffentlichten Prävalenzen liegen bei 11–24 pro 1 Millionen Einwohner.

4 Klinik

Bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten besteht ein langjähriges Asthma bronchiale, häufig begleitet von einer Polyposis nasi, bevor es zu ersten Symptomen einer Vaskulitis kommt. Wie bei den anderen AAV kann praktisch jedes Organsystem betroffen sein. Tab. 2 gibt die Häufigkeiten von Organmanifestationen, wie sie in den beiden bisher größten Kohorten ermittelt wurden, wieder.
Tab. 2

Symptomatik bzw. Organbeteiligungen bei EGPA.

 

Comarmond et al. bei Diagnosestellung

Moosig et al. über gesamtes Follow-up

n

383 (100 %)

150 (100 %)

Asthma

349 (91 %)

139 (93 %)

B-Symptomatik

 

117 (78 %)

- Gewichtsverlust

189 (49 %)

 

- Fieber

149 (39 %)

 

Myalgien

149 (39 %)

 

Arthralgien/Arthritis

114 (30 %)

 

HNO-Beteiligung

184 (48 %)

 

Lunge (ohne Asthma)

350 (91 %)

 

- eosinophile Alveolitis

148 (39 %)

 

- alveoläre Hämorrhagie

16 (4 %)

 

- „Granulome“(Röntgen)

20 (5 %)

 

Haut

152 (40 %)

74 (49 %)

Nervensystem

211 (55 %)

115 (77 %)

- Mononeuritis

176 (46 %)

 

- ZNS

20 (5 %)

 

Herz

105 (27 %)

70 (47 %)

- Kardiomyopathie

63 (16 %)

31 (21 %)

Gastrointestinal

89 (23 %)

43 (29 %)

Niere

83 (22 %)

28 (19 %)

Augen

25 (7 %)

18 (12 %)

Ein häufig führendes Symptom ist Dyspnoe, die abgesehen vom Asthma, durch eine Lungen- oder Herzbeteiligung verursacht sein kann. Dabei findet sich häufig eine eosinophile Alveolitis, seltener auch eine alveoläre Hämorrhagie. Bei bis zu 50 % der Patienten kommt es zu einer eosinophilen Myokarditis mit den entsprechenden Zeichen einer Herzinsuffizienz. Eine Beteiligung des peripheren Nervensystems ist ebenfalls oft vorhanden und äußert ich zumeist in einer Schwerpunktneuropathie, bzw. einer Mononeuritis multiplex. Charakteristisch für die EGPA ist, dass die entsprechende Symptomatik oft sehr rasch („apoplektiform“) einsetzt. Eine Glomerulonephritis ist sehr viel seltener als bei den anderen AAV. Wie bereits oben dargestellt, unterscheidet sich das klinische Erscheinungsbild der ANCA-positiven von den ANCA-negativen Patienten dahingehend, dass bei ersteren mehr „vaskulitische“ Manifestationen festzustellen sind. So findet sich eine Glomerulonephritis so gut wie nie bei ANCA-negativen Patienten, während eine eosinophile Myokarditis häufiger auftritt.

5 Diagnostik

Bisher wurden neben der vorhandenen Nomenklatur (CHCC 2012) und den Klassifikationskriterien keine einheitlich akzeptieren Diagnosekriterien erarbeitet.

Die Verdachtsdiagnose ergibt sich in der Regel aus der charakteristischen Kombination aus Asthma bronchiale, Bluthypereosinophilie und den Symptomen der Vaskulitis. Diagnostischer Goldstandard ist die histologische Sicherung mit dem Nachweis von Vaskulitis und Gewebseosinophilie . Biopsien können dabei aus allen betroffenen Organen gewonnen werden, wobei solche aus dem oberen Respirationstrakt häufig nur unspezifische Veränderungen zeigen. Oft diagnostisch sind Biopsien der Lunge aus radiologisch betroffenen Arealen, der Haut bei Vorliegen einer Purpura oder aus der Niere bei Nachweis eines nephritischen Sedimentes. Biopsien aus dem Myokard oder dem Gastrointestinaltrakt weisen häufig lediglich eine Gewebseosinophilie auf, ohne den Nachweis einer Vaskulitis zu erbringen. In Fällen, in denen eine Biospie nicht gewonnen werden kann, werden klinische Parameter als Surrogat herangezogen. So werden eine palpable Purpura, eine alveoläre Hämorrhagie und eine Glomerulonephritis oft als klinischer Nachweis einer Vaskulitis angesprochen. Von einigen Autoren wird auch eine Schwerpunktneuropathie diesen klinischen Vaskulitisäquivalenten zugerechnet. Dies muss aber kritisch betrachtet werden, da nicht sicher geklärt ist, ob nicht auch eine reine Gewebseosinophilie ohne Vaskulitis zu derartigen Nervenschädigungen führen kann (Differenzialdiagnose zu anderen hypereosinophilen Syndromen).

Ist histologisch oder klinisch der Nachweis der Vaskulitis erbracht, können zur Klassifikation die ACR-Kriterien (Abschn. 1) herangezogen werden.

Wegen des systemischen Charakters der EGPA ist zur Erfassung der Krankheitsschwere und -ausdehnung eine multidisziplinäre strukturierte Diagnostik sinnvoll. Diese sollte je nach Befundkonstellation neben dem federführenden internistischen Rheumatologen die Fachbereiche Neurologie, Kardiologie, Nephrologie, Pneumologie, Gastroenterologie, Dermatologie und HNO umfassen. Neben der apparativen Standarddiagnostik werden häufig Endoskopien (u. a. Bronchoskopie, Koloskopie) und erweiterte Bildgebung (MRT des Kopfes, Kardio-MRT) benötigt. Anhand der Befunde sollte nach den Empfehlungen der EULAR eine Stadien und Aktivitätsbestimmung erfolgen. Die wesentlichen Parameter hierfür sind in Tab. 3 wiedergegeben. Für wissenschaftliche Zwecke sollte zusätzlich der Aktivitätsscore (BVAS) genutzt werden, der auch für die klinische Routine einen Überblick über die notwendige Diagnostik geben kann (www.vasculitis.org).
Tab. 3

Definitionen für Krankheitsstadien und Aktivitätszustände nach EULAR/EUVAS.

Erkrankungsstadien

Lokalisiert

Beteiligung nur des oberen und/oder unteren Respirationstraktes

Frühsystemisch

Alle, die nicht lokalisiert sind und die keine organ- oder lebensbedrohenden Manifestationen aufweisen

Generalisiert

Organbedrohende Manifestation, im Falle einer Nierenbeteiligung Kreatinin unter 5,6 mg/dl

Schwer

Nierenbeteiligung mit Kreatinin >5,6 mg/dl oder anderes lebensbedrohliches Organversagen

Aktivitätszustände

Remission

Abwesenheit jedweder Krankheitsaktivität und eine tägliche Glukokortikoiddosis von ≤7,5 mg

Therapieansprechen (response)

Mindestens 50 % Reduktion des Aktivitätsscores (BVAS) und fehlen neuer Manifestationen

Rezidiv

Wieder- oder Neuauftreten von Krankheitsmanifestationen

- Major

Rezidiv mit potenziell organ- oder lebensbedrohlicher Manifestation

- Minor

Rezidiv ohne potenziell organ- oder lebensbedrohender Manifestation

Refraktär

Unveränderte oder zunehmende Aktivität bei aktiver Erkrankung nach vier Wochen Standardtherapie, oder

Fehlendes Therapieansprechen nach 6 Wochen Therapie, oder

Chronisch persistierende Aktivität eine Major- und/oder 3 Minor-Manifestationen (= Items im BVAS-Score) nach mindestens 12 Wochen Therapie

Niedrige Aktivität

Persistenz von Minor-Symptomen (z. B. Myalgien), die auf geringe Steigerung der Glukokortikoiddosis ansprechen und keine wesentliche Therapieeskalation erfordern

Labordiagnostik

Neben den üblichen Parametern, zu denen auch ein Differenzialblutbild gehört, sollte eine Untersuchung auf ANCA mittels indirektem Immunfluoreszenztest (IFT) und ggf. ELISA erfolgen. Bei entsprechender klinischer Konstellation macht der Nachweis eines ANCA, in der Regel eines P-MPO-ANCA , das Vorliegen einer EGPA sehr wahrscheinlich. Zu Zwecken der Klassifikation wird er aber nicht herangezogen. Umgekehrt schließt, mehr noch als bei den anderen AAV, ein fehlender ANCA-Nachweis eine EGPA keineswegs aus, da ca. 70 % der Fälle ANCA-negativ sind. Zur Beurteilung des ANCA-Status ist auch der Zeitpunkt der Bestimmung von Bedeutung, da anders als z. B. bei der mikroskopischen Polyangiitis der ANCA bei der EGPA rasch nach Therapiebeginn negativ werden kann.

Die absolute Eosinophilenzahl ist ein wichtiger Aktivitätsparameter und sollte sowohl initial als auch im Verlauf bestimmt werden. Zu berücksichtigen ist, dass die Eosinophilen rasch durch die medikamentöse Therapie, hier insbesondere durch Glukokortikoide, beeinflusst werden.

Das eosinophile kationische Protein (ECP) kann im Serum bestimmt werden und gilt als ein Marker für Eosinophilenaktivierung und -gewebsinfiltration. Es ist oft auch dann noch erhöht nachweisbar, wenn unter begonnener Therapie die Bluteosinophilie schon nicht mehr vorhanden ist.

6 Differenzialdiagosen

Die wichtigsten Differenzialdiagnosen der EGPA sind andere Formen der Vaskulitis und sonstige Erkrankungen, die mit einer Hypereosinophilie einhergehen.

Bei MPO-ANCA-Positivität ist vor allem die Differenzialdiagnose zur mikroskopischen Polyangiitis zu treffen. Letztere geht ohne Hypereosinophile einher und ist nicht regelhaft mit einem Asthma bronchiale vergesellschaftet. Die Granulomatose mit Polyangiitis (Morbus Wegener, GPA) kann hingegen gelegentlich auch mit einer mäßigen Erhöhung der Eosinophilenzahl einhergehen. Sie ist zumeist mit einem PR3-ANCA assoziiert und weist eine stärker ausgeprägte und destruierende granulomatöse Komponente auf.

Schwieriger kann die Differenzierung zu anderen Formen der hypereosinophilen Syndrome (HES) sein. Das grundsätzliche Unterscheidungsmerkmal ist hier das Vorliegen einer Vaskulitis. In Fällen, in denen diese weder histologisch gesichert, noch durch typische klinische Befunde (z. B. Purpura, Abschn. 5) wahrscheinlich gemacht werden kann, ist eine sichere Differenzierung manchmal nicht möglich. In jedem Fall sollten andere Ursachen einer Hypereosinophilie, wie beispielsweise Parasitosen (z. B. Strongyloidesinfektion), unerwünschte Medikamentenwirkungen, maligne Erkrankungen (u. a. Leukämien und Lymphome), ausgeschlossen werden.

7 Therapie

Vergleiche von Registerdaten und Kohortenstudien weisen nach, dass die Behandlung in einem spezialisierten Vaskulitiszentrum zu besseren Überlebensraten führt. Die EULAR empfiehlt daher eine solche Zentrumsbehandlung, bzw. die Einbeziehung eines Zentrums. Wie bei allen Vaskulitiden wird eine stadien- und aktivitätsangepasste Therapie durchgeführt. Dabei erfolgt zunächst eine Remissionsinduktion, gefolgt von einem Remissionserhalt. Basis der Therapie sind in jedem Fall Glukokortikoide (GC), die initial hochdosiert (1 mg/kg KG) eingesetzt werden. Bei fehlender gravierender Organbeteiligung, d. h. bei lokalisierten oder frühsystemischen Formen, wird zusätzlich eine mittelpotente Immunsuppression, wobei in erster Linie Methorexat oder Azathioprin, alternativ auch Leflunomid infrage kommen, eingesetzt. Die häufig in dieser Situation noch beschriebene GC-Monotherapie sollte nur ausnahmsweise erfolgen, da sich gezeigt hat, dass in den meisten Fällen langfristig eine ausreichende GC-Reduktion nicht möglich ist.

Generalisierte Erkrankung

Bei gravierenden Manifestationen, d.h. bei generalisierter Erkrankung oder schwerer Organmanifestation („severe disease“), ist die Cyclophosphamidtherapie als intravenöse Bolustherapie Mittel der Wahl (z. B. 750 mg/m2 KOF an Tag 1, 15, 19, 40, 61 und 82). Parallel zur GC-Reduktion werden in der Regel zunächst sechs Boli appliziert. Spätestens nach drei Monaten Therapie sollte die GC-Dosis bei unter 15 mg/Tag liegen, wobei in der Praxis oft eine noch deutlichere Reduktion möglich ist und auch angestrebt werden sollte. Nach Abschluss der Bolustherapie erfolgt eine Reevaluation. Eine Remission ist erreicht, wenn sich keine Vaskulitisaktivität mehr nachweisen lässt und die tägliche GC-Dosis ≤7,5 mg ist. In diesem Fall wird auf eine remissionserhaltende Medikation, zumeist Methotrexat oder Azathioprin, umgestellt.

Alternativ zum Cyclophosphamid ist in ausgewählten Fällen auch eine Remissionsinduktion mit Rituximab („off lable use“) zu erwägen. Dies kommt insbesondere dann in Betracht, wenn eine Cyclophosphamidtherapie vom Patienten, z. B. aus Gründen des Fertilitätserhaltes, abgelehnt wird. Bisher liegen hierzu Daten nur aus kleineren Fallserien vor.

Refraktäre Erkrankung

Bei refraktärer Erkrankung kann ebenfalls eine Therapie mit Rituximab erwogen werden. Auch hierzu liegen nur wenige Daten vor. Alternativ kommt ein Therapieversuch mit intravenösen Immunglobulinen in Betracht. Letzteres ist auch in solchen Situationen ein möglicher Therapieansatz, in denen gleichzeitig eine Infektion vorliegt bzw. in denen nicht sicher zwischen Krankheitsaktivität und Infektion unterschieden werden kann.

Weitere Therapieoptionen, die jeweils nur in Einzelfällen oder kleineren Fallserien beschrieben wurden, sind TNF-α-Blocker und Interferon-α. Ein Antikörper gegen IL-5 steht derzeit auf dem Markt noch nicht zur Verfügung, wurde aber in zwei kleineren Pilotstudien erfolgreich eingesetzt. Zulassungsstudien bzw. eine Zulassung in anderer Indikation bleiben abzuwarten.

Supportive Therapie

In der supportiven Therapie ist eine optimale Einstellung der inhalativen Asthmatherapie anzustreben, da bei vielen Patienten die systemische GC-Dosis wegen der Asthmaproblematik nicht ausreichend reduziert werden kann. Unter hochdosierten GC und Cyclophosphamid sind Infektprophylaxen, vor allem gegen Pneumocystis jirovecii, zu beachten. Bei Cyclophosphamidtherapie sollte auch ein Blasenschutz mit MESNA (2-Mercaptoethansulfonat-Natrium) durchgeführt werden.

8 Verlauf und Prognose

Der Verlauf der EGPA ist vor allem von einer Rezidivneigung geprägt, weshalb der remissionserhaltenden Therapie und regelmäßigen Kontrollen eine große Bedeutung zukommt. Oft stellt eine schlecht zu beherrschende Asthmasymptomatik ein Problem dar.

Die Prognose hängt im Wesentlichen von der Frage der Herzbeteiligung ab. In mehreren Kohorten konnte gezeigt werden, dass eine EGPA-bedingte Herzinsuffizienz mit einer deutlich gesteigerten Mortalität (standardisierte Mortalitätsrate [SMR] ca. 3) einhergeht. In der größten bisher veröffentlichten multizentrischen Kohorte betrug das 5-Jahres-Überleben 89 %, das 10-Jahres-Überleben 79 %. Bei monozentrischer Zentrumsbehandlung konnte mit einem 5-Jahres-Überleben von 97 % und einem 10-Jahres-Überleben von 89 % erstmals eine Normalisierung der Lebenserwartung nachgewiesen werden.

Literatur

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Internetadressen

  1. http://www.vasculitis.org (Homepage der europäischen Vaskulitisstudiengruppe (EUVAS) mit Informationen zu Klassifikation, Scoring etc.)
  2. http://www.vaskulitis.org (Homepage der deutschen Vaskulitis-Selbsthilfegruppe)
  3. http://www.vaskulitis-zentrum.de (Homepage des Vaskulitiszentrums mit Informationen zu den Erkrankungen und angeschlossenen Einrichtungen)

Copyright information

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014

Authors and Affiliations

  1. 1.Klinikum Bad Bramstedt, Klinik für Rheumatologie und ImmunologieBad BramstedtDeutschland

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