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Pneumonie pp 1-15 | Cite as

Pneumonie unter allogener Stammzelltransplantation

  • Santiago EwigEmail author
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Zusammenfassung

Die allogene Transplantation beinhaltet im Gegensatz zur autologen Transplantation die Übertragung von Knochenmark oder Blutstammzellen eines anderen Spenders. Im Falle einer Pneumonie reflektiert die Phase der Immunsuppression das zu erwartende Erregerspektrum. Im Unterschied zur autologen Stammzelltransplantation umfasst das Risiko für bestimmte Erreger je nach Phase nicht nur das der Neutropenie, sondern auch der zellulären und humoralen Immunsuppression durch die immunsuppressive Medikation bzw. die akute und chronische GvHD. Zudem besteht das Risiko für nichtinfektiöse pulmonale Komplikationen. Das Zytomegalievirus ist einer der wichtigsten Erreger von schweren Infektionen bzw. Pneumonien. Nach Etablierung der präventiven Therapien sind CMV-Pneumonien bis Tag 100 eher selten geworden; ein Problem bleiben weiterhin die späten CMV-Pneumonien durch ihre hohe Letalität. Die Indikation zur Bronchoskopie sollte den allgemeinen Prinzipien der Diagnostik von pulmonalen Komplikationen unter Immunsuppression folgen.

1 Allgemeines

Die allogene Transplantation beinhaltet im Gegensatz zur autologen Transplantation die Übertragung von Knochenmark oder Blutstammzellen eines anderen Spenders. Die Stammzellen werden dabei entweder direkt aus dem Knochenmark oder aus dem Blut dieses Spenders gewonnen.

Vor der Übertragung erfolgt in der Regel eine myeloablative Konditionierung durch Hochdosis-Chemotherapie, ggf. plus Ganzkörperbestrahlung. Ein wesentlicher Vorteil der allogenen Transplantation ist, dass die letzten Reste des blutbildenden Knochenmarks von den Spenderzellen zerstört werden (Graft-versus-Tumor-Aktivität , GvT). Indirekt zeigt sich dieses Phänomen an den häufigeren Rezidiven bei Spenden von eineiigen Zwillingen sowie von T-Zell-depletierten Transplantaten; direkte Evidenz ergibt sich aus der Beobachtung, dass durch Spenderlymphozyten z. B. ein Rezidiv einer chronischen myeloischen Leukämie in Remission gebracht werden kann. Die allogene Transplantation besteht also nicht nur in einem Ersatz blutbildender Zellen, sondern auch in einer Art Immuntherapie.

Dieses Geschehen leitet auch ein alternatives, noch in der Evaluation befindliches Verfahren der Stammzelltransplantation mit reduzierter Konditionierung; hier erfolgt im Wesentlichen eine Immunsuppression (keine Ablation), die Spenderzellen sollen eine hinreichende GvT-Aktivität bewirken. Die Neutropeniephase ist wesentlich kürzer. Im Ergebnis ist die Letalitätsrate außerhalb von Rezidiven offenbar geringer.

HLA-Gewebemerkmale von Empfänger und Spender sollten möglichst gut übereinstimmen. Dies ist jedoch nur begrenzt realisierbar. Mit jedem HLA-Mismatch sinkt allerdings die Chance auf eine erfolgreiche Transplantation. Die Beherrschung der Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion (Graft versus Host Disease, GvHD) ist eine zentrale Herausforderung der allogenen Transplantation. Sie manifestiert sich hauptsächlich in Haut, Leber und Darm.

2 Phasen der Immunsuppression

Im Rahmen der Stammzelltransplantation kommt es zu differenten Phasen der Immunsuppression (Abb. 1). Diese Phaseneinteilung ist klinisch hilfreich, muss jedoch stets im individuellen Kontext gesehen werden.
Abb. 1

Zeittafel des Risikos für definierte Erreger je nach Phase der myeloablativen Stammzelltransplantation. Modifiziert nach Küpeli 2012, mit freundlicher Genehmigung

Frühe Phase

Die frühe Phase beinhaltet die myeloablative Konditionierung durch Chemotherapie bzw. Ganzkörperbestrahlung (prä-engraftment). In dieser Phase steht das Risiko der Neutropenie im Vordergrund. Zusammen mit der Dauer der Konditionierung (3–6 Tage) und ca. drei Wochen bis zum Engraftment dauert diese Phase ca. 4 Wochen

Mittlere Phase

Die mittlere Phase ist bestimmt durch die Geschwindigkeit der Rekonstruktion des zellulären Immunsystems (die wiederrum durch die Art der Konditionierung mitbestimmt wird) und die erforderliche Intensität der medikamentösen Immunsuppression bzw. die GvHD. Infektionen sind überwiegend Folge der zellulären Immunsuppression. Diese Phase dauert in der Regel zwei bis drei Monate, zuweilen (bei schwerer akuter bzw. chronischer GvH-Reaktion) aber auch deutlich länger.

Das lymphozytäre System benötigt eine erheblich längere Zeit bis zur Rekonstitution als die Neutrophilen. NK-Zellen erholen sich aus Progenitorzellen als erste, gefolgt von B-Zellen, zuletzt die CD4-T-Zellen, sodass für längere Zeit ein erniedrigter CD4/CD8-Quotient besteht. Die zelluläre Immunsuppression kann viele Monate anhalten, zuweilen auch Jahre.

B-Zellen benötigen zur Regeneration ein „Bursa-Äquivalent“, d. h. eine spezifische Knochenmarksumgebung; diese wird durch eine medikamentöse Immunsuppression im Rahmen einer GvHD empfindlich gestört. Auch bei zeitgerechter Rekonstitution der B-Zellen und ohne GvHD besteht bis zu einem Jahr noch kein ausgebildeter B-Memoryzellpool mit der Folge einer defizitären Ausbildung von neutraliserenden Antikörpern; daraus begründet sich die lange anhaltende Empfindlichkeit gegen Viren und bekapselte Erreger.

T-Zellen erholen sich durch Expansion bei Lymphopenie des Wirts, allerdings wesentlich langsamer als CD8-Zellen. Die Geschwindigkeit ist stark vom Lebensalter abhängig und erfolgt mit zunehmendem Alter langsamer.

Plasmazellen und dendritische Zellen sind relativ robuster gegenüber der Konditionierungsbehandlung (Storek 2008).

Späte Phase

Die medikamentöse Immunsuppression der späten Phase (ca. nach 100 Tagen) richtet sich ebenfalls nach der Intensität der chronischen GvHD bzw. der dadurch erforderlichen medikamentösen Immunsuppression.

Die Reihe der Faktoren, die das Infektionsrisiko zusätzlich determinieren, sind in Tab. 1 zusammengefasst.
Tab. 1

Faktoren, die das Risiko einer Infektion nach allogener Stammzelltransplantation zusätzlich determinieren

Faktor

Risiko erhöht

Zeit seit der Transplantation

Je kürzer Transplantation zurückliegt

Maligne Erkrankung

Bei fortgeschrittener Erkrankung

Prä-Transplantationsphase

Bei intensiverer Immunsuppression, prolongierter Neutropenie, Infektionen vor Transplantation

HLA-Match

Bei HLA-Mismatches sowie haploidentischen Spendern

Konditionierung

Je intensiver das Protokoll

Transplantat

Bei Knochenmark (vs. Stammzellen)

Bei T-Zell-depletierten Transplantaten

Engraftment der Neutrophilen

Bei verzögertem Engraftment

GvHD

Bei akuter GvHD Grad II–IV

Immunsuppressiva

Bei Steroiden, Antithymozyten-Globulin, Alemtuzumab

Im Falle einer Pneumonie reflektiert die Phase der Immunsuppression das zu erwartende Erregerspektrum. Im Unterschied zur autologen Stammzelltransplantation umfasst das Risiko für bestimmte Erreger je nach Phase nicht nur das der Neutropenie, sondern auch der zellulären und humoralen Immunsuppression durch die immunsuppressive Medikation bzw. die akute und chronische GvHD.

Zudem besteht das Risiko für nichtinfektiöse pulmonale Komplikationen.

3 Erreger

3.1 Allgemeines

Das Erregerspektrum in Abhängigkeit von der Häufigkeit findet sich in Tab. 2 zusammengefasst.
Tab. 2

Erregerspektrum nach allogener Stammzelltransplantation

Häufig (bis 20 %)

Bakterielle Pneumonien

Aspergillus spp. (selten unter Posaconazol-Prophylaxe)

RS-Virus

Respiratorische Viren (in der Saison)

Selten (<5 %)

Mykobakterien (TB, NTM)

Nocardia spp.

Candida spp.

Pneumocystis (unter Prophylaxe)

Cytomegalie (unter präventiver Therapie)

Adenovirus

Toxoplasma gondii

Zunehmend

Aspergillus spp. (non-fumigatus)

Zygomyzeten

Fusarium spp.

Scedosporium spp.

3.2 Bakterien

Das Risiko für bakterielle Pneumonien ist am höchsten in der frühen Phase bis zum Engraftment sowie in der späten Phase bei chronischer GvHD und bestehender obliterativer Bronchiolitis.

Die Diagnose einer bakteriellen Pneumonie erfolgt häufig empirisch. Die wichtigsten Erreger sind S. pneumoniae, S. viridans, S. aureus, H. influenzae, Enterobakterien und P. aeruginosa. S. viridans kann im Rahmen einer Bakteriämie zu embolischen pulmonalen Foci führen. Im Rahmen eines septischen Schocks kann sich ein akutes Lungenversagen mit bilateralen Verschattungen entwickeln.

3.3 Mykobakterien

Mykobakterielle pulmonale Infektionen (Tuberkulose , nichttuberkulöse Mykobakteriosen ) sind sehr selten, treten aber häufiger als in der Allgemeinbevölkerung auf.

3.4 Pilze

Pneumonien durch Aspergillus sind unverändert häufig. Sie treten bevorzugt in der Zeit bis zum Engraftment, zwischen dem zweiten und dritten Monat nach akuter GvHD und in der späten Phase bei Patienten auf, die für längere Zeit eine intensive Immunsupression, vor allem Steroide, benötigen.

Die Patienten können eine Aspergillose zu Hause oder innerhalb des Krankenhauses erwerben. Letztere Übertragung ist im Falle bestehender HEPA-Filtration nur noch sehr selten.

Candida spp. sind dagegen nur sehr selten Erreger einer Pneumonie. Schimmelpilze durch nicht-fumigatus Aspergillen, Zygomyzeten und Fusarium nehmen zu.

Eine CMV-Seropositivität ist ein zusätzlicher unabhängiger Risikofaktor für Pilzinfektionen.

3.5 Pneumocystis

Das Risiko für Pneumocystis-Pneumonien ist hoch, insbesondere bei Patienten, die länger als vier Wochen Steroide erhalten.

3.6 Viren

Das Zytomegalievirus ist einer der wichtigsten Erreger von schweren Infektionen bzw. Pneumonien. Nach Etablierung der präventiven Therapien sind CMV-Pneumonie n bis Tag 100 eher selten geworden; ein Problem bleiben weiterhin die späten CMV-Pneumonien durch ihre hohe Letalität (Nguyen et al. 1999).

Risikofaktoren umfassen:
  • CMV-seropositive Empfänger,

  • CMV-seronegative Empfänger und CMV-seropositive Spender,

  • nicht verwandte Spender.

Umgekehrt haben seronegative Empfänger seronegativer Spender ein sehr geringes Risiko, vorausgesetzt, sie erhalten CMV-negative oder leukozytendepletierte Blutprodukte.

Hochrisiko-Patienten sind v. a. Patienten nach Nabelschnurtransplantation, haplo-identischer Transplantation und Transplantation von HLA-Mismatches; zudem solche, die behandelt werden mit:
  • hohen Dosen Steroiden (≥1 mg/kgKG),

  • Mycophenolat Mofetil,

  • T-Zell-depletierten Produkten (über CD34-Selektion),

  • spezifischen Anti-T-Zell-Medikamenten (z. B. Antithymozyten-Globulin).

HLA-Mismatches und eine akute und chronische GvHD sind zusätzliche Risikofaktoren speziell für die CMV-Pneumonie.

Über CMV hinaus kommen die Herpesviren Herpes simplex, Varizella Zoster (Styczynski et al. 2009), HHV-6 (Buchbinder et al. 2000) und selten Epstein-Barr-Virus vor (Stycynski et al. 2011); sie verursachen jedoch nur sehr selten Pneumonien. Respiratorische Viren wie Influenzavirus, Parainfluenzavirus (Wendt et al. 1992; Lewis et al. 1996) und RS-Virus häufen sich in den Herbst-/Wintermonaten (Ljungman et al. 2001). Epidemien wie durch H1N1-Influenzavirus führen nachweislich zu einer erhöhten Letalität (Ljungman et al. 2011). Adenoviren können neu erworben werden oder – häufiger – reaktivieren.

3.7 Parasiten

Pneumonien durch Toxoplasma gondii entstehen meist durch Reaktivierung; entsprechend hängt ihre Häufigkeit von der Durchseuchungsrate ab. Mehr als 95 % der Patienten mit pulmonaler Toxoplasmose waren vor Transplantation seropositiv. Sie treten meist innerhalb der ersten beiden Phasen der Transplantation auf. Eine akute GvHD scheint diese zu begünstigen.

Toxoplasmen werden nur selten intra vitam diagnostiziert. Entsprechend schlecht ist die Prognose (Martino et al. 2000a, b).

4 Diagnostik

4.1 Bronchoskopie

Eine Reihe von Arbeiten haben die Ätiologien von pulmonalen Komplikationen bei Patienten nach Stammzelltransplantation beschrieben, allerdings ohne autologe und allogene Transplantationen bzw. nichtmyeloablative Protokolle zu trennen.

Ein direkter Vergleich der Ergebnisse ist aufgrund der Heterogenität der Settings, der Studiendesigns und der untersuchten Populationen nicht möglich. Dennoch lassen sich einige Schlussfolgerungen aus den verschiedenen Studien ableiten (Sirithanakul et al. 2005):
  • Der primäre diagnostische Zugang über die Bronchoskopie erzielt eine hohe Ausbeute, wenn er einem systematischen Protokoll folgt, das sowohl infektiöse als auch nichtinfektiöse Ätiologien untersucht (Dunagan et al. 1997; Huaringa et al. 2000; Patel et al. 2005; Bissinger et al. 2005; Gilbert et al. 2013; Lucena et al. 2014).

  • Die bronchoalveoläre Lavage ist die wichtigste Untersuchungstechnik, die angepasst an die individuelle Situation durch bioptische Techniken ergänzt werden kann (Patel et al. 2005; Lucena et al. 2014).

  • Die bronchoskopische Untersuchung sollte umgehend innerhalb von vier Tagen erfolgen, weil in diesem Zeitrahmen die höhere Ausbeute zu erwarten ist (Shannon et al. 2010; Lucena et al. 2014).

  • Obwohl die diagnostischen Ergebnisse Konsequenzen für die Therapie hatten, konnte ein Einfluss der bronchoskopischen Untersuchung auf das Überleben bislang nicht gezeigt werden (Patel et al. 2005).

  • Die Komplikationsrate ist bei Patienten mit Stammzelltransplantation nicht höher als in anderen Populationen.

Vor diesem Hintergrund besteht unverändert kein allgemeiner Konsens über den Stellenwert der Bronchoskopie in der Diagnostik pulmonaler Komplikationen (Wahla et al. 2014).

Empfehlung

Die Indikation zur Bronchoskopie sollte den allgemeinen Prinzipien der Diagnostik von pulmonalen Komplikationen unter Immunsuppression folgen. Unilaterale flächige Verschattungen können demnach zunächst kalkuliert antimikrobiell behandelt werden. Bilaterale Verschattungen , nicht-flächige Verschattungen und Therapieversagen nach kalkulierter Therapie wären demnach Indikationen zur Bronchoskopie. Biopsien können zusätzlich gewonnen werden.

4.2 Feinnadelaspiration

Über die Bronchoskopie hinaus sind – vor allem bei bis dahin negativen Befunden – transthorakale Feinnadelaspirationen zu erwägen; diesen scheint insbesondere bei möglicher Pilzinfektion eine hohe Ausbeute zuzukommen (Jantunen et al. 2002).

4.3 Chirurgische Biopsie

Schließlich ist auch eine chirurgische Biopsie (vorzugsweise über VATS) eine Option. In einer größeren Serie konnte in drei Viertel der Fälle eine spezifische Diagnose gestellt werden. Die Aspergillose war die häufigste Diagnose in ca. 20 %. Eine Änderung der Therapie nach Biopsie erfolgte bei 40 % der Patienten. Unspezifische Befunde wurden insbesondere bei Patienten unter invasiver Beatmung gefunden (Zihlif et al. 2005).

5 Therapie der Zytomegalovirus-Pneumonie

5.1 Standardtherapie

Erstmals 1988 wurde die Wirksamkeit der antiviralen Therapie der CMV-Pneumonie nach Knochenmarkstransplantation in zwei Studien etabliert. Sie bestand aus Ganciclovir plus intravenösen IgG-Immunglobulinen bzw. CMV-Hyperimmunglobulinen (Emanuel et al. 1988; Reed 1 et al. 988).

Die Dosis bestand in der ersten Studie aus Ganciclovir 3 × 2,5 mg/kgKG über 20 Tage plus Immunglobuline 500 mg/kgKG jeden zweiten Tag, insgesamt 10 Dosen. Dazu kam eine Erhaltungstherapie mit Ganciclovir 3–5 × 5 mg/kgKG pro Woche, insgesamt 20 Dosen plus Immunglobuline 2 × 500 mg/kgKG pro Woche, insgesamt 8 Dosen (Emanuel et al. 1988).

In der zweiten Studie bestand die Induktionsphase über 14 Tage mit derselben Ganciclovir-Dosis. Das CMV-Hyperimmunglobulin wurde in einer Dosierung von 400 mg/kgKG an den Tagen 1, 2 und 7 sowie 200 mg/kgKG an Tag 14 gegeben. Eine Erhaltungstherapie erhielten nur Patienten, die noch symptomatisch waren, dies über 14 weitere Tage mit derselben Dosis für Ganciclovir und CMV-Hyperimmunglobulin 200 mg/kgKG an Tag 21. Patienten, die sich unter Therapie verschlechterten, wurden in den Dosierungen der Induktionsphase weiterbehandelt (Reed et al. 1988).

Die heute gebräuchliche Dosis des IgG-Immunglobulins beträgt 0,5 mg/kgKG (Maffini 2016). Auch aktuelle Daten belegen keinen Vorteil der zusätzlichen Gabe von Immunglobulin-Präparaten auch von CMV-Hyperimmunglobulin.

Foscarnet ist nicht in vergleichbarer Qualität systematisch untersucht worden, wird jedoch alternativ erfolgreich eingesetzt. Cidofovir ist ebenfalls wirksam (Ljungman et al. 2001). Neuere Ansätze bestehen in der Gabe CMV-spezifischer T-Zellen (Boeckh und Ljungman 2009; Boeckh 2011).

5.2 Therapie bei Vorliegen von Resistenzen

Der weite Einsatz antiviral wirksamer Substanzen innerhalb präventiver Therapien erhöht das Risiko für die Entstehung resistenter Stämme. Zusätzliche Risikofaktoren bestehen in inadäquaten Dosierungen, mangelnder Absorption bzw. Bioverfügbarkeit der oralen Valganciclovir-Präparation. Auch das Ausmaß der Immunsuppression erhöht das Risiko einer Resistenz.

UL97-Mutationen führen zu einer Ganciclovir- bzw. Valganciclovir-Resistenz, eine UL54-Mutation auch zu einer Resistenz gegen Foscarnet.

Eine Resistenz sollte klinisch vermutet werden bei CMV-Virämie (belegt durch Antigenämie oder CMV-DNA im Blut), die nach zwei Wochen adäquater antiviraler Therapie nicht verschwindet bzw. sogar weiter ansteigt. Die Resistenz sollte dann genotypisch belegt und aufgeschlüsselt sein.

Für die Therapie resistenter CMV-Pneumonien bieten sich eine Reihe verschiedener Optionen an: Umstellung auf Foscarnet (wenn sensibel); Prüfung der Empfindlichkeit von Cidofovir bzw. Brincidofovir; Reduktion der Intensität oder Umstellung der Immunsupression (falls möglich); höhere Dosierungen von Ganciclovir (2 × 15 mg/kgKG plus G-CSF); Kombinationstherapien von Ganciclovir mit Foscarnet; IgG-Immunglobulintherapie; CMV-spezifische T-Zell-Therapie, die allerdings noch nicht etabliert ist. Neuere antivirale Substanzen wie Maribavir und Letermovir sind ebenfalls noch keine gesicherten Alternativen (Boeckh 2011; El Chaer et al. 2016).

6 Präventive Strategien: Prophylaxen und präemptive Therapie

Die hier dargestellten Empfehlungen folgen denen eines gemeinsamen Statements verschiedener Fachgesellschaften (Tomblyn et al. 2009) sowie der DGHO (Ullmann et al. 2016).

6.1 Bakterien

Empfohlen wird eine antibakterielle Prophylaxe mit einem Fluorchinolon, z. B. Levofloxacin (1 × 500 mg oral). Diese sollte mit der Stammzell-Infusion beginnen und nach Erreichen einer normalen Granulozytenzahl beendet werden. Bei schwerer Hypogammaglobulinämie (IgG < 400 mg/dl) sollte eine Substitution mit Immunglobulinen erfolgen (500 mg/kgKG/Woche).

Zusätzlich zum Impfschema wird eine langdauernde Prophylaxe gegen Pneumonien durch Streptococcus pneumoniae empfohlen für Patienten mit chronischer GvHD und/oder Hypogammaglobulinämie. Das Regime besteht aus 1 × 500–1000 mg Penicillin pro Tag.

6.2 Mykobakterien

Eine Indikation zur Chemoprophylaxe besteht in folgenden Konstellationen:
  • Patienten mit positivem IGRA, die keine antituberkulöse Therapie erhalten haben und keinen Anhalt für eine aktive Tuberkulose haben

  • Kontakt zu Patienten mit aktiver Tuberkulose

Die Chemoprophylaxe erfolgt mit Isoniazid 300 mg/Tag über 9 Monate, alternativ mit Rifamipcin 600 mg/Tag über 4 Monate.

6.3 Viren

6.3.1 Zytomegalievirus

Vor Einführung der präventiven Therapie war die Inzidenz der CMV-Pneumonie mit ca. 25 % sehr hoch. Die präemptive Therapie wurde 1991 begründet durch eine Studie, die zeigen konnte, dass bei asymptomatischen Patienten eine Detektion von CMV in der BALF an Tag 35 nach Transplantation hochgradig prädiktiv für eine spätere CMV-Pneumonie war (Schmidt et al. 1991; Rubin 1991). Aktuell erfolgt die Detektion einer Virusaktivierung über den Nachweis einer Antigenämie (pp65), die quantitative CMV-DNA oder CMV-mRNA (Boeckh und Ljungman 2009). Neuere Ansätze arbeiten mit CMV-DNA-Verdopplungszeiten (Solano et al. 2016).

Kandidaten für eine präventive Therapie sind:
  • CMV-seropositive Empfänger

  • CMV-seronegative Empfänger mit CMV-positivem Spender

In Frage kommen eine prophylaktische oder eine präemptive Therapie. Eine Prophylaxe umfasst eine antivirale Behandlung aller Risikopatienten; eine präemptive Therapie erhalten nur derjenigen, die im noch asymptomatischen Stadium Anzeichen einer hohen Virusreplikation aufweisen.

Die Prophylaxe impliziert somit eine häufigere unnötige Gabe von antiviral wirksamen Substanzen und damit das Risiko der Resistenzentwicklung. Dieses Risiko ist aber auch bei präemptiven Therapien noch gegeben.

Die spezifischen Empfehlungen sind in Tab. 3 und 4 zusammengefasst.
Tab. 3

Empfehlungen zur Prophylaxe der Zytomegalievirus-Infektion (nach Tomblyn et al. 2009)

Indikation

Substanzen

Alternativen

30–100 Tage nach Transplantation

Risikopatienten

Initial

Ganciclovir

2 × 5 mg/kgKG i.v. 5–7 Tage

Erhaltung

1 × 5 mg/kgKG i.v.

Initial

Foscarnet 2 × 60 mg/kgKG i.v.

7 Tage

Erhaltung 1 × 90–120 mg/kgKG i.v.

oder

Initial

Valganciclovir 2 × 900 mg

Erhaltung 1 × 900 mg

oder

Initial

Cidofovir 2 × 5 mg/kgKG

Erhaltung 1 × 5 mg/kgKG alle 14 Tage

Tab. 4

Empfehlungen zur präemptiven Therapie der Zytomegalievirusinfektion (nach Tomblyn et al. 2009)

Indikation

Substanzen

Alternativen

<100 Tage nach Transplantation

Allogene SCT mit aktiver CMV-Infektion, gemessen an einem der Tests:

• Antigenämie (pp65) (≥5 Zellen positiv)

• quantitativer CMV-DNA

• CMV-mRNA

Initial

Ganciclovir

2 × 5 mg/kgKG i.v. 7–14 Tage

(autologe SCT: 7 Tage)

mindestens 1 Woche

Erhaltung

(bei persistierend positiven Tests)

1 × 5 mg/kgKG i.v.

Gesamtdauer Initialtherapie und Erhaltung mindestens 2 Wochen

Absetzen nur bei negativierten Tests

Initial

Foscarnet 2 × 60 mg/kgKG i.v.

Erhaltung 1 × 90 mg/kgKG i.v.

oder

Initial

Valganciclovir 2 × 900 mg

Erhaltung 1 × 900 mg

oder

Initial

Cidofovir 2 × 5 mg/kgKG

Erhaltung 1 × 5 mg/kgKG alle 14 Tage

Gesamtdauer Initialtherapie und Erhaltung mindestens 2 Wochen

Absetzen nur bei negativierten Tests

Autologe SCT, seropositiv,

mit hohem Risiko durch:

• Ganzkörperbestrahlung (TBI)

• Fludarabin

• 2-Chloro-Deoxyadenosin

und

• Antigenämie (pp65) (≥5 Zellen positiv)

• oder CD34 grafts

>=100 Tage nach Transplantation

Allogene SCT

Bestehende Steroidtherapie für GvHD

Vorausgegangene CMV-Infektion in den ersten 100 Tagen

Jeweils wenn positiv in einem der Tests:

• Antigenämie (pp65) (≥5 Zellen positiv)

• Virämie

• Zweifach-Nachweis PCR

Initial

Ganciclovir

2 × 5 mg/kgKG i.v. 7–14 Tage

mindestens 1 Woche

Erhaltung

(bei persistierend positiven Tests)

1 × 5 mg/kgKG i.v.

oder

Initial

Valganciclovir 2 × 900 mg

Erhaltung

1 × 900 mg

Gesamtdauer Initialtherapie und Erhaltung mindestens 2 Wochen

Absetzen nur bei negativierten Tests

Initial

Foscarnet 2 × 60 mg/kgKG i.v.

Erhaltung

1 × 90 mg/kgKG i.v.

Gesamtdauer Initialtherapie und Erhaltung mindestens 2 Wochen

Absetzen nur bei negativierten Tests

SCT = Stammzelltransplantation

Maribavir (MBV), Letermovir (LMV) und Brincidofovir (BDF) sind neue Kandidaten für eine präventive Therapie, die zur Zeit noch evaluiert werden (Boeckh et al. 2015).

Maribavir ist ein UL97-Proteinkinase-Hemmer mit Wirksamkeit gegen CMV. Es ist oral verfügbar. Die Substanz wurde in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase 3 Multicenter Studie als Prophylaxe der CMV-Infektion untersucht. In einer Dosierung von 2 × 100 mg konnte die Inzidenz der CMV-Erkrankungen nicht reduziert werden. Allerdings war die Inzidenz in der Kontrollgruppe mit in den ersten 100 Tagen <2,5 % sehr niedrig. Zudem könnte die Wahl der Dosis zu gering ausgefallen sein (Marty et al. 2011). Weitere Studien sind noch nicht abgeschlossen.

Letermovir ist ein CMV-Terminaseinhibitor (UL56) und selektiv gegen CMV wirksam, auch gegen ansonsten resistente Virusstämme. Es kann oral oder intravenös gegeben werden und ist gut verträglich. In einer Dosis von 240 mg zeigte es sich in der Prophylaxe gegenüber Placebo als wirksam (Chemaly et al. 2014). Letermovir steht kurz vor der Markteinführung.

Brincidofovir (Propyl-Cidofodir) ist die lipophile Form von Cidofovir, die auch oral eingesetzt werden kann. Es zeigte sich in einer Dosierung von 200 mg zweimal wöchentlich als wirksam in der Prophylaxe gegenüber Placebo. Diarrhoen waren dosislimitierend (Marty et al. 2013).

6.3.2 Andere Herpesviren und Adenovirus

Risikopatienten sind HSV- bzw. VZV-seropositive Patienten. Die Empfehlungen zur Prophylaxe gehen aus Tab. 5 hervor. Bei Varizella zoster besteht nach Exposition zu einem Erkrankten auch die Indikation zur passiven Immunisierung.
Tab. 5

Empfehlungen zur Prävention von Herpes-simplex-Virus , Varizella-zoster-Virus (nach Tomblyn et al. 2009)

 

Indikation

Substanzen

Alternativen

Herpes-simplex-Virus

Start mit Beginn der Konditionierung, bis Engraftment bzw. bis Mukositis abklingt

Risikopatienten

Aciclovir 2 × 400–800 mg/Tag oral

oder 2 × 250 mg/m2 i.v.

Valacyclovir 1–2 × 500 mg/Tag oral

Varizella-zoster-Virus

Start mit Beginn der Konditionierung und Gabe über 1 Jahr; bei chronischer GvHD und systemischer Immunsuppression auch länger

Risikopatienten

Aciclovir 2 × 800 mg/Tag oral für ein Jahr

Valacyclovir 2 × 500 mg/Tag oral

Adenovirus

Für 2–4 Wochen oder bis zur Immunrekonstitution

Risikopatienten

Cidofovir 5 mg/kgKG i.v. einmal wöchentlich

oder 1 mg/kgKG dreimal wöchentlich

Ribavirin

3 × 15 mg/kgKG/Tag über 4 Tage, dann 3 × 8 mg/kgKG über bis zu 10 Tage

Das Risiko für Adenovirus -Infektionen wird in vier Stufen eingeteilt. Kandidaten für eine präemptive Therapie sind seropositive Patienten mit hohem Risiko. Dazu zählen v. a. Patienten nach Nabelschnurtransplantation , haplo-identische Transplantation und Transplantation von HLA-Mismatch-Spendern mit chronischer GvHD, T-Zell-depletierte Transplantate, T-Zell-Antikörper-Therapien (Antithymozyten-Globulin, Alemtuzumab) (Tab. 5).

6.3.3 Respiratorische Viren

Präventive Strategien sind nur für Influenzaviren definiert. Eine lebenslange Influenza-Vakzinierung ist indiziert. Zusätzlich ist eine Prophylaxe bzw. präemptive Therapie bei Ausbrüchen für alle Patienten bis zu zwei Jahre nach Transplantation bzw. für Patienten mit chronischer GvHD und systemischer Immunsuppression auch darüber hinaus indiziert. Mittel der Wahl ist Oseltamivir, alternativ Zanamivir.

Die Gabe von Oseltamivir ist ebenfalls bei bereits an einer Influenzainfektion der oberen Atemwege erkrankten Patienten präventiv hinsichtlich einer Ausbreitung hin zur Pneumonie und verkürzt die Virusausscheidung (Nichols et al. 2004).

6.4 Pilze

Ein Risiko besteht vor allem von der Konditionierung bis zum Engraftment sowie in der späten Phase bei GvHD bzw. systemischer Immunsuppression. Daher erhalten alle Patienten mit allogener Stammzelltransplantation eine Prophylaxe in Form von Fluconazol 400 mg/Tag oder Posaconazol 3 × 200 mg oral. Letztere ist in Behandlungszentren mit hohen Raten Fluconazol-resistenter Candida-Stämme und bei Patienten mit prolongierter Neutropenie bzw. GvHD zu bevorzugen (Tacke et al. 2014).

6.5 Pneumocystis jirovecii

Alle Patienten mit allogener Stammzelltransplantation erhalten eine Pneumocystis- Prophylaxe. Über sechs Monate hinaus besteht eine Indikation bei Patienten mit chronischer GvHD und systemischer Immunsuppression. Mittel der Wahl ist Cotrimoxazol; zu weiteren Optionen siehe Kap. Pneumonie unter Immunsuppression: Antimikrobielle Substanzen, Abschn. „Therapie von Pneumocystis jirovecii“ (Vasconceles et al. 2000; Marras et al. 2002). Wird Cotimoxazol gegeben, ist eine zusätzliche antibakterielle Prophylaxe mit Ciprofloxacin nicht indiziert.

6.6 Toxoplasma gondii

Seropositive Patienten haben ein Risiko und eine Indikation für eine Prophylaxe. Diese beginnt mit dem Engraftment und wird für mindestens sechs Monate fortgesetzt, bei fortgesetzter Immunsuppression auch länger. Cotrimoxazol ist auch gegen Toxoplasma wirksam. Alternativ kommt Clindamycin/Pyrimethamin in Frage.

7 Nichtinfektiöse pulmonale Komplikationen

Differentialdiagnostisch müssen nichtinfektiöse Komplikationen in Betracht gezogen werden. Der radiologischen Bildgebung kommt dabei eine hohe Bedeutung zu (Peña et al. 2014) (Kap. Pneumonie unter Immunsuppression: Radiologie). Eine CT sollte immer in In- und Exspiration angefertigt werden, um nach dem differentialdiagnostisch wichtigen Muster der Mosaikperfusion zu fahnden.

7.1 Das idiopathische Pneumonie-Syndrom (IPS)

Das IPS ist nach ATS definiert als ein schwerer Alveolarschaden, ohne dass eine pulmonale Infektion und ohne dass eine akute Herz- oder Niereninsuffizienz bestehen. Die Definition schließt sehr konkret ein, nach welchen Methoden eine Infektion ausgeschlossen sein muss. Unter diesem Oberbegriff folgen dann Kategorien des IPS entsprechend einem angenommenen Schaden auf Ebene des Parenchyms, Epi- oder Endothels (Panoskaltsis-Mortari et al. 2011) (Tab. 6).
Tab. 6

Anatomische Strukturen der Lungenschädigung und mögliche Schädigungsformen bei Patienten nach Stammzelltransplantation (nach Panoskaltsis-Mortari et al. 2011)

Lungenparenchym

Vaskuläres Endothel

Atemwegsepithel

Akute interstitielle Pneumonitis (AIP)

Peri-engraftment respiratory distress syndrome (PERDS)

Kryptogene organisierende Pneumonie (COP)

Acute respiratory distress syndrome (ARDS)

Nichtkardiogenes Kapillarlecksyndrom (CLS)

Bronchiolitis obliterans (BO)

BCNU-Pneumonitis

Diffuse alveoläre Hämorrhagie (DAH)

 

Strahlenpneumonitis

Pulmonale veno-okklusive Erkrankung (PVOD)

 

Delayed pulmonary toxicity syndrome (DPTS)

Transfusion-related acute lung injury (TRALI)

 

Post-Transplant lymphoproliferative Erkrankung (PTLD)

Pulmonale zytolytische Thromben (PCT)

 

Eosinophile Pneumonie (EP)

Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)

 

Alveolarproteinose (PAP)

Pulmonale Thromboembolie (PTE)

 

Das IPS tritt innerhalb der ersten 120 Tage in 3–15 % der Fälle auf. Nach myeloablativer Konditionierung ist es deutlich häufiger als nach einer nichtmyeloablativen (8,4 vs. 2,2 %). Bestrahlung und alloreaktive T-Zellen stellen somit für die Lunge ein erhebliches Risiko dar.

Das IPS tritt im Median nach 19 Tagen auf (Spanne 4–106), ist also eine überwiegend frühe Komplikation. Die Prognose ist mit 60–80 % Letalität sehr schlecht, bei Patienten unter invasiver Beatmung mit mehr als 95 % nahezu infaust.

Als Risikofaktoren wurden identifiziert: Ganzkörperbestrahlung, akute GvHD, höheres Lebensalter sowie Leukämien und MDS als Grunderkrankungen.

Therapeutisch werden Steroide gegeben, jedoch sind die Ansprechraten gering.

Das IPS kommt auch bei autologer Transplantation vor, weist jedoch deutliche Unterschiede auf: Die Inzidenz ist deutlich geringer, der Zeitpunkt des Auftretens überwiegend später (im Median nach 63 Tagen; Spane 7–336 Tage), und spricht auf eine Steroidtherapie sehr gut an.

7.2 Alveoläre Hämorrhagie

Diese ist eine frühe Komplikation und tritt meist innerhalb der ersten 14 Tage nach Transplantation auf. Klinisch äußert sich die alveoläre Hämorrhagie mit Dyspnoe, Fieber, Husten und (selten) Hämoptysen. Die Letalität beträgt bis ca. 50 %.

Die Hämorrhagie kann Ausdruck einer pulmonalen Infektion sein (Gupta et al. 2007).

Die Diagnose setzt sich aus folgenden Kriterien zusammen:
  • CT mit diffusen bilateralen Verdichtungen,

  • zunehmend blutiger imponierende rückgewonnene Portionen der BAL sowie

  • >20 % Hämosiderin-beladene Makrophagen in der BALF.

Tritt sie innerhalb der ersten 30 Tage auf, ist dies günstiger. Die Therapie besteht in der Gabe von Steroiden (Afessa et al. 2002a, b).

7.3 COP und Bronchiolitis obliterans

Die COP (früher: Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie , BOOP) weist unter Steroidtherapie eine gute Prognose auf. Ihr funktionelles Schädigungsmuster ist restriktiv. Die Bronchiolitis obliterans hingegen weist ein obstruktives Schädigungsmuster auf, ist meist irreversibel und mit einer hohen Letalität assoziiert (Soubani und Uberti 2007).

7.4 Andere

Der Begriff IPS schließt zusätzlich nahezu alle möglichen nichtinfektiösen Lungenkomplikationen ein. Zudem müssen lediglich noch die Überwässerung durch Herz- und Niereninsuffizienz in Betracht gezogen werden. Eine Überwässerung ist die häufigste Komplikation in der zweiten bis dritten Woche nach Transplantation.

8 Weiterführende Literatur

Umfassendes Dokument zur Prävention infektiöser Komplikationen bei Patienten mit Stammzelltransplantation. Enthält ebenso detaillierte Ausführungen zur Immunsuppression und Dynamik der Immunrekonstitution:
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Erreger:
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Copyright information

© Springer-Verlag GmbH Deutschland 2017

Authors and Affiliations

  1. 1.Thoraxzentrum Ruhrgebiet, Kliniken für Pneumologie und InfektiologieEvK Herne und Augusta-Kranken-Anstalt BochumHerneDeutschland
  2. 2.Medizinische Klinik und Poliklinik IIUniversitätsklinikum WürzburgWürzburgDeutschland

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