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Genetische Defekte des Monosaccharidstoffwechsels

  • Thomas MeissnerEmail author
  • René SanterEmail author
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Part of the Springer Reference Medizin book series (SRM)

Zusammenfassung

Glukose (Traubenzucker) ist das wichtigste Monosaccharid im menschlichen Organismus. Mit der Nahrung zugeführte Kohlenhydrate enthalten aber auch andere Monosaccharide, Disaccharide (die andere Zucker enthalten) und komplex aufgebaute Kohlenhydrate, bei deren Abbau ebenfalls andere Monosaccharide freigesetzt werden. Diese anderen Monosaccharide werden im Wesentlichen in der Leber durch verschiedene enzymatische Schritte in Glukose übergeführt. Genetische Defekte des Monosaccharidstoffwechsels können diese enzymatischen Schritte betreffen oder den Glukosestoffwechsel selber, wobei die Störungen des Glukosetransports an biologischen Membranen und die hormonelle Regulation der Glukosekonzentration im Blut spezielle Krankheitsgruppen bilden. Die Galaktose- und Fruktosestoff-wechselstörungen, die angeborenen Störungen des Glukosetransports und der kongenitale Hyperinsulinismus werden im Folgenden dargestellt; verschieden Formen des Diabetes mellitus werden an anderer Stelle behandelt.

Glukose (Traubenzucker) ist das wichtigste Monosaccharid im menschlichen Organismus. Mit der Nahrung zugeführte Kohlenhydrate enthalten aber auch andere Monosaccharide, Disaccharide (die andere Zucker enthalten) und komplex aufgebaute Kohlenhydrate, bei deren Abbau ebenfalls andere Monosaccharide freigesetzt werden. Diese anderen Monosaccharide werden im Wesentlichen in der Leber durch verschiedene enzymatische Schritte in Glukose übergeführt. Genetische Defekte des Monosaccharidstoffwechsels können diese enzymatischen Schritte betreffen oder den Glukosestoffwechsel selber, wobei die Störungen des Glukosetransports an biologischen Membranen und die hormonelle Regulation der Glukosekonzentration im Blut spezielle Krankheitsgruppen bilden. Die Galaktose- und Fruktosestoffwechselstörungen, die angeborenen Störungen des Glukosetransportes und der kongenitale Hyperinsulinismus werden im Folgenden dargestellt; verschieden Formen des Diabetes mellitus werden an anderer Stelle behandelt (Kap. „Diabetes mellitus bei Kindern und Jugendlichen“).

1 Galaktosestoffwechselstörungen

Definition

Laktose ist das wesentliche Kohlenhydrat in Muttermilch und Säuglingsanfangsnahrungen. Sie liefert ca. 40 % der Kalorien, die ein Neugeborenes mit der Nahrung aufnimmt. Dieses Disaccharid wird durch die Laktase der Enterozyten in Glukose und Galaktose gespalten, wobei Galaktose zur Energiegewinnung unter Beteiligung von 3 enzymatischen Schritten in Glukosemetabolite überführt werden muss. Akkumulation von Galaktose (und z. T. ihrer Abbauprodukte) findet man bei angeborenen Defekten dieser Enzyme, aber auch bei gestörter Aufnahme dieses Monosaccharids in die Leberzelle (Abschn. 3.4) oder bei Umgehung des Leberstoffwechsels durch einen portosystemischen Shunt, z. B. neonatal bei persistierendem Ductus venosus Arantii (Abb. 1).
Abb. 1

Schematische Darstellung des Galaktosestoffwechsels. Galaktose benötigt für die Aufnahme an der Dünndarmschleimhaut den natriumabhängigen Transporter 1 (SGLT1 [1], siehe intestinale Glukose-Galaktose-Malabsorption, Abschn. 3.1. Die Aufnahme in die Leberzelle erfolgt über den Glukosetransporter 2 (GLUT2 [2], Abschn. 3.4. Drei Enzyme können bei der Umwandlung von Galaktose (Gal) in Glukose (Glc) betroffen sein: Galaktokinase [3], Galaktose-1-Phosphat-Uridyltransferase (Gal-1-P-UT [4]) und Uridindiphosphat-Galaktose-4-Epimerase (UDP-Gal-Epimerase [5]). Weitere Enzymschritte: Glukose-(Galaktose-) UDP-Pyrophosphorylase [6], Aldosereduktase [7], Galaktosedehydrogenase [8]

1.1 Galaktokinasemangel

Der Galaktokinasemangel manifestiert sich im frühen Säuglingsalter mit Trübung der Augenlinsen als einzigem klinischen Symptom. Nur in wenigen Fällen ist ein Pseudotumor cerebri beschrieben, andere Organe (Leber, Niere) sind nicht betroffen.

Ätiologie und Pathogenese

Ursächlich ist ein Mangel an Galaktokinase aufgrund von Mutationen im GALK1-Gen, das auf Chromosom 17q24 lokalisiert ist. Es handelt sich um eine sehr seltene autosomal-rezessive Störung, die allerdings aufgrund einer häufigen genetischen Variante in der Roma-Bevölkerung (p.P28T) zu lokalen Clustern auf dem Balkan, aber auch in Mitteleuropa geführt hat. Galaktose kann bei Galaktokinasemangel nicht phosphoryliert werden. Sie akkumuliert unter galaktosehaltiger Ernährung und wird durch die Aldosereduktase z. T. in Galaktitol umgewandelt. In der Linse des Auges führt dies durch osmotische Wirkung zur Schwellung, zur Denaturierung von Proteinen und zur nukleären Form einer Katarakt.

Diagnose

Betroffene Neugeborene, wenn mit Galaktose ernährt, können im Neugeborenscreening erkannt werden, bevor sich Symptome entwickeln, sofern die Gesamtgalaktose (Galaktose + Galaktose-1-Phosphat) gemessen wird. Galaktose lässt sich auch als reduzierender Zucker mit Schnelltests im Urin nachweisen. Chromatografische Methoden erlauben den spezifischen Galaktose- und Galaktitolnachweis. Die endgültige Diagnose erfolgt durch enzymatischen Test in Erythrozyten oder durch Mutationsnachweis.

Therapie

Die Behandlung besteht in einer laktosearmen Diät in Form der Elimination von Milchprodukten aus der Nahrung. Kleinere Mengen Galaktose aus anderen Quellen werden toleriert. Bei früher Diagnose und rechtzeitigem Therapiebeginn, d. h. in der Regel vor der 2.–3. Lebenswoche, kann sich eine Katarakt vollständig zurückbilden. In anderen Fällen ist die Linsenentfernung und die intraokuläre Implantation von Kunstlinsen unvermeidlich.

1.2 Klassische Galaktosämie

Die klassische Galaktosämie ist die häufigste Störung im Galaktosestoffwechsel. Es handelt sich um eine akut auftretende, lebensbedrohliche Krankheit, die sich ab der diätetischen Einführung von Laktose mit der Nahrung manifestiert.

Ätiologie und Pathogenese

Hervorgerufen wird die klassische Galaktosämie durch ein praktisch völliges Fehlen der Aktivität der Galaktose-1-Phosphat-Uridyltransferase (GALT). Die pathogenetischen Mechanismen sind gewebeabhängig. Wie beim Galaktokinasemangel entwickelt sich eine Katarakt. Die schwere akute Schädigung von Leber, Niere und Gehirn und chronisch (evtl. schon intrauterin beginnend) auch der Ovarien beruht auf verschiedenen Mechanismen. Ein wichtiger Effekt ist die Akkumulation von verschiedenen Metaboliten wie Galaktitol, Galaktonat, Galaktosamin, vor allem aber von Galaktose-1-Phosphat mit der Folge des „trappings“ von Phosphat und der Verarmung an ATP, einer Hemmung von Enzymen des Glukosestoffwechsels sowie einer gestörten Glykosylierung und Galaktosylierung von Proteinen.

Auch die klassische Galaktosämie ist eine autosomal-rezessiv vererbte Krankheit, die in Mitteleuropa bei ca. 1:40.000 Neugeborenen auftritt. Sie wird durch Homo- oder Compound-Heterozygotie von Mutationen im GALT-Gen verursacht, das auf Chromosom 9p13 lokalisiert ist. p.Q188R ist im deutschen Sprachraum die mit Abstand häufigste pathogene Variante, gefolgt von p.K285N; beide gemeinsam repräsentieren 70–90 % mutierter Allele von Patienten mit klassischer Galaktosämie. Noch häufiger ist allerdings ein Allel, das eine 4-bp-Deletion (c.-119_-116delGTCA) im 5‘-flankierenden (Promotor-)Bereich des Gens trägt und mit dem funktionell nicht bedeutsamen Polymorphismus p.N314D assoziiert ist. Es kodiert für ein Enzym mit nur leicht verminderter Aktivität und geändertem elektrophoretischem Laufverhalten, das als Duarte-2-Variante bezeichnet wird. Circa 5–6 % der Normalbevölkerung sind heterozygote Träger (D2/N) mit etwa 75 % der normalen Enzymaktivität. Homozygote Träger (D2/D2) zeigen eine Aktivität von 50 %, Compound-Heterozygote für dieses Allel und für ein mit völligem Funktionsverlust assoziiertes Allel (D2/G-Galaktosämie) liegen bei 25 % der normalen GALT-Aktivität.

Klinische Symptome und Verlauf

Patienten mit klassischer Galaktosämie sind bei Geburt unauffällig und fallen in der Regel in den beiden ersten Lebenswochen mit klinischen Symptomen auf. Sie zeigen dann einen progredienten, oft lebensbedrohlichen Verlauf. Krankheitszeichen treten mit der Zufuhr von Laktose, also nach den ersten Milchmahlzeiten auf. Zu den ersten Symptomen gehören übermäßiger Gewichtsverlust nach der Geburt oder fehlendes Gedeihen, eine muskuläre Hypotonie, Erbrechen, Durchfall, Hypoglykämie, schwerer Ikterus, unter Umständen mit hämolytischer Komponente, oft mit schwerer Cholestase. Eine Hepatomegalie mit ausgeprägter Leberfunktionsstörung, insbesondere mit schwerer Gerinnungsstörung, entwickelt sich rasch, und schnell geht die Krankheit in eine Zirrhose über. Häufig kommt es in dieser Phase zusätzlich zum Auftreten einer invasiven Infektion mit Escherichia coli. Parallel zu diesen lebensbedrohlichen Symptomen kann sich eine Katarakt entwickeln.

Zu den Langzeitfolgen, die auftreten, wenn die erste Phase richtig eingeordnet und behandelt wird, die allerdings durch eine galaktosereduzierte Ernährung nicht vermeidbar sind, gehören eine mäßiggradige mentale Retardierung (besonders mit Beeinträchtigung im sprachlichen Bereich) und bei Mädchen ein hypergonadotroper Hypogonadismus. Beobachtungen von Kryptorchismus und einer verspäteten Pubertät bei Jungen sind relativ neu und nicht endgültig gesichert.

Diagnose

Trotz des Neugeborenenscreeningprogramms (Kap. „Neugeborenenscreening“) darf nicht vergessen werden, von klinischer Seite an die Möglichkeit einer klassischen Galaktosämie zu denken. Viele Neugeborene mit Galaktosämie zeigen bereits Symptome, wenn das Ergebnis der Screeninguntersuchung vorliegt, auch wenn es regulär zwischen der 36. und 72. Stunde abgenommen wurde. Dieser frühe Zeitpunkt des Screenings (oft vor erster mengenmäßig relevanter Milchfütterung) ist überhaupt nur möglich, wenn, wie in Mitteleuropa üblich, mit einer enzymatischen Methode untersucht wird. Da sich die Manifestation von Symptomen nicht absolut vermeiden lässt, verzichten viele Staaten auf ein Galaktosämiescreening.

Das akute toxische Bild ist von entsprechenden Laborbefunden begleitet. Die Leberfunktionsstörung ist an erhöhten Transaminasen und einer indirekten oder gemischten Hyperbilirubinämie sichtbar, auch an der erhöhten Konzentration bestimmter Aminosäuren im Plasma (Phenylalanin, Tyrosin, Methionin), vor allem aber an auffälligen Syntheseparametern (Gerinnungsstörung, Hypalbuminämie, Hypoglykämie). Eine Tubulopathie zeigt sich als renales Fanconi-Syndrom. Hinweisend kann der Nachweis eines reduzierenden Zuckers im Urin sein, der nicht mit der für Glukose spezifischen Oxidasemethode reagiert, ebenso eine erhöhte Blutkonzentration an Gesamtgalaktose. Erhöhte Werte von Galaktose-1-Phosphat in Erythrozyten bekräftigen die Diagnose, die durch eine massive Verminderung der GALT-Aktivität in Erythrozyten bewiesen ist. Eine Leberbiopsie, die aber in typischen Fällen nicht erforderlich ist, zeigt oft eine charakteristische pseudoglanduläre Transformation des Gewebes. Heute kann die molekulargenetische Diagnostik bei der angegebenen Verteilung genetischer Varianten frühzeitig gezielt eingesetzt werden. Dies ist nicht in allen Fällen erforderlich, kann aber hinsichtlich der Prognose, der genetischen Beratung und einer evtl. Pränataldiagnostik in einer zukünftigen Schwangerschaft hilfreich sein.

Differenzialdiagnose

Zur Differenzialdiagnose der klassischen Galaktosämie gehören alle Krankheiten, die sich als neonatales Leberversagen oder schwere Cholestase manifestieren, insbesondere also konnatale Infektionen, erworbene Infektionen, die neonatale Hämochromatose oder andere Stoffwechselkrankheiten (z. B. Tyrosinämie Typ I und mitochondriale Zytopathien).

Therapie

Bereits bei Verdacht auf Galaktosämie muss sofort eine Umstellung der Nahrung erfolgen. Viele Neugeborene mit Galaktosämie, die nicht im Neugeborenenscreening erkannt werden, sind zum Zeitpunkt der Diagnosestellung so krank, dass intensivmedizinische Maßnahmen erforderlich sind. Hierzu gehören Plasmagaben zur Korrektur der Gerinnungsstörung, ein Ausgleich eines bestehenden Albuminmangels (insbesondere auch bei Hyperbilirubinämie) zur Prophylaxe eines Kernikterus und gegebenenfalls Transfusionen (nach Asservierung von Blut für die enzymatische Diagnostik).

Möglich ist eine parenterale Ernährung oder, falls von Seiten der Hepatopathie durchführbar, der Übergang auf eine orale galaktosearme Ernährung mit laktosefreier Formelnahrung, in der Regel mit einem auf Sojabasis aufbauenden Präparat. Viele Elementarnahrungen enthalten Spuren von Galaktose, die in dieser Phase vermieden werden sollten. Eine absolut galaktosefreie Ernährung und eine Normalisierung aller Parameter des Galaktosestoffwechsels sind praktisch dauerhaft nicht möglich. Auch nach klinischer Stabilisierung ist zur Vermeidung akut toxischer Effekte eine lebenslange Galaktoserestriktion im Sinne der Elimination von Milch und Milchprodukten erforderlich. Früchte und Gemüse enthalten geringe Mengen an freier Galaktose und Galaktose in α-glykosidischer Bindung (die nur bei bakterieller Fermentierung freigesetzt wird), die später toleriert werden dürften, da sie unter der Menge endogen produzierter Galaktose liegt. Die Diät sollte durch einen erfahrenen Diätassistenten auch hinsichtlich der Frage der ausreichenden Versorgung mit anderen Nahrungsstoffen (z. B. Kalzium, Fluor, Jod, Zink, Vitamin D u. a.) überwacht werden.

Bei Mädchen mit hypergonadotropem Hypogonadismus sollte ab dem Alter von 9–10 Jahren eine endokrinologische Mitbetreuung und rechtzeitig auch eine Hormonsubstitution eingeleitet werden. Diese sollte mit einer Östrogenmonotherapie begonnen und erst nach Abschluss der Brust- und Uterusentwicklung auf eine Kombinationsbehandlung umgestellt werden.

Partieller Transferasemangel

Patienten mit D2/G-Galaktosämie haben einen partiellen Transferasemangel und fallen häufig im Neonatalscreening aufgrund verminderter Enzymaktivität und erhöhter Galaktosekonzentration im Blut auf. Auch die Galaktose-1-Phosphat-Konzentration in Erythrozyten ist erhöht. Allgemein wird die D2/G-Galaktosämie für eine benigne Variante gehalten. Erste Studien belegen das, und die Tatsache, dass in Ländern, in denen nicht gescreent wird, diese Variante keine klinisch erkennbare Bedeutung hat.

Verlauf und Prognose

Die Kontrolle der klassischen Galaktosämie unter Diät umfasst die klinische Untersuchung, psychologische Tests und die Prüfung biochemischer Parameter. Zu Letzteren gehören die Galaktitolausscheidung im Urin (als Maß der kurzfristigen Compliance), eine 2- bis 4-mal jährliche Kontrolle der Galaktose-1-Phosphat-Konzentration in Erythrozyten (die sich auch bei guter Compliance nicht normalisieren lässt und bis zu 10-mal so hoch sein kann wie bei gesunden Kontrollen), Leberfunktionsuntersuchungen, Parameter der renalen Tubulusfunktion (u. a. Aminosäuren im Urin) sowie, bei präpubertären Mädchen (etwa ab 8 Jahren), die Bestimmung von luteinisierendem Hormon (LH), follikelstimulierendem Hormon (FSH), Östradiol und Testosteron sowie sonografische Kontrollen des inneren Genitale. Klinische Langzeitstudien zeigen, dass mit zunehmendem Alter neurologische Störungen trotz guter diätetischer Kontrolle auftreten, so z. B. eine Abnahme des IQ, Mikrozephalie (ca. 10 %), Sprechstörungen (Apraxie der Sprache), Störungen der visuellen Perzeption, Rechenschwäche, Konzentrations- und Lernstörungen, Ataxie, Dystonie und Tremor. Trotz korrekt durchgeführter Diät kann auch die Knochendichtebestimmung pathologisch ausfallen. Der Hypogonadismus mit primärer Amenorrhö bei Mädchen wurde bereits erwähnt.

1.3 UDP-Galaktose-4-Epimerase-Mangel

Der Uridindiphosphat(UDP)-Galaktose-4-Epimerase-Mangel kommt in 2 Formen vor, als leichte, sog. periphere Form, die man nur in Erythrozyten nachweisen kann und, sehr selten, als unterschiedlich schwere, mit ausgeprägtem bis subtotalem systemischem Enzymdefekt.

Ätiologie und Pathogenese

Bei der milden Form liegt nur eine mäßige Verminderung der Enzymaktivität in Erythrozyten vor, es kommt dort unter normaler galaktosehaltiger Ernährung zu einer Erhöhung von Galaktose-1-Phosphat. Bei der schweren in der Leber, aber auch in Fibroblasten nachweisbaren Form, ist UDP-Galaktose auch bei geringerer Galaktosezufuhr mit der Nahrung erhöht, während Galaktose-1-Phosphat nur nach exzessiver Galaktosezufuhr ansteigt. Im Unterschied zum Transferasemangel sind Patienten mit dieser Störung auf eine exogene Galaktosezufuhr angewiesen, da eine endogene Bildung wegen des Defekts nicht möglich ist. Da das betroffene Enzym auch an der Umwandlung von UDP-N-Acetylglukosamin zu UDP-N-Acetylgalaktosamin beteiligt ist, sollte auch an eine evtl. Zufuhr dieser Substanz gedacht werden.

Ursache dieser ebenfalls autosomal-rezessiven Störung sind pathogene Varianten im GALE-Gen auf Chromosom 1p36. Bisher ist lediglich eine solche Variante (p.V94M) bei Fällen mit schwerem Phänotyp nachgewiesen worden. Nur wenige Fälle sind überhaupt molekulargenetisch charakterisiert.

Klinische Symptome und Verlauf

Patienten mit der milden sog. peripheren Form sind klinisch gesund, fallen aber im Neugeborenenscreening mit erhöhter Gesamtgalaktose, bei allerdings normaler GALT-Aktivität, auf. Die schwere Form verläuft klinisch und hinsichtlich der laborchemischen Befunde ähnlich wie eine klassische Galaktosämie.

Diagnose

Bei Verdacht auf die schwere Form dieser Krankheit ist eine Diagnosesicherung durch enzymatische Untersuchung in Erythrozyten, Fibroblasten oder Lebergewebe möglich. Auch eine molekulargenetische Untersuchung kann die Diagnose bestätigen.

Therapie

Patienten mit schwerem Epimerasemangel sind auf exogene Galaktosezufuhr angewiesen, um komplexe Kohlenhydrate und Galaktolipide zu bilden. Bei einer Zufuhr von 1–2 g/Tag bleibt die Galaktose-1-Phosphat-Konzentration in Erythrozyten erfahrungsgemäß im Normbereich, die UDP-Galaktose ist dabei gering erhöht. Die zusätzliche Zufuhr von N-Acetyl-Galaktosamin sollte erwogen werden.

2 Fruktosestoffwechselstörungen

Definition

Die Aufnahme von Fruktose mit der Nahrung hat in den letzten Jahren extrem zugenommen. Fruktose ist mit Abstand die wichtigste Substanz, die unserer Nahrung Süße verleiht. Sie kommt als freie Fruktose in Honig und vielen Fruchtsorten vor und gebunden im Disaccharid Saccharose, dem Kristall- oder Haushaltszucker, in zahlreichen Nahrungsstoffen und Getränken. Sorbit, ein Zuckeralkohol, der auch in natürlichen und künstlichen Nahrungsmitteln vorkommt, wird in Fruktose umgewandelt.

Drei enzymatische Störungen im Stoffwechsel der Fruktose sind bekannt. Hierbei handelt es sich um die essenzielle Fruktosurie, eine harmlose Störung, die sich dadurch auszeichnet, dass Fruktose nach Aufnahme fruktosehaltiger Nahrung im Urin nachgewiesen werden kann. Die hereditäre Fruktoseintoleranz ist eine ernste, in Einzelfällen lebensbedrohliche Krankheit, die mit einer Störung der Leberfunktion, gastrointestinalen Symptomen und Nierenversagen einhergehen kann, die aber sehr variabel verläuft, da die Symptome von der aufgenommen Fruktosemenge abhängig sind. Der Fruktose-1,6-Biphosphatase-Mangel wird oft zu den Fruktosestoffwechselstörungen hinzugerechnet. Im eigentlichen Sinne ist er keine Fruktoseabbaustörung, sondern ein Defekt der Glukoneogenese, der sich mit ketotischen Hypoglykämien und Laktatazidose manifestiert (Abb. 2).
Abb. 2

Schematische Darstellung des Fruktosestoffwechsels. Fruktose wird im Dünndarm durch erleichterte Diffusion über Enterozyten als Monosaccharid resorbiert. Warum dieser Prozess bei Individuen mit intestinaler Fruktosemalabsorption (1) schlecht funktioniert, ist noch weitgehend unklar. Diese meist milde Störung wird häufig mit der hereditären Fruktoseintoleranz (3) verwechselt, bei der es sich wie bei der essenziellen Fruktosurie (2) und beim Fruktose-1,6-Biphosphatase-Mangel (4) um enzymatische Defekte vor allem der Leberzelle handelt (siehe Text). Diese Schritte sind notwendig, um exogene Fruktose oder endogene Zwischenprodukte der Glukoneogenese in Glukose umzuwandeln. (Bei den Triosen handelt es sich um Dihydroxyacetonphosphat, Glycerinaldehyd bzw. Glycerinaldehydphosphat. Ala Alanin, Frc Fruktose, Glc Glukose, Lac Laktose, Pyr Pyruvat)

2.1 Essenzielle Fruktosurie

Die essenzielle Fruktosurie ist eine Stoffwechselstörung ohne Krankheitswert. Die Diagnose erfolgt oft zufällig beim Nachweis reduzierender Substanzen im Urin. Da diese Methode zugunsten spezifischerer Glukosenachweismethoden heute zunehmend verlassen wird, ist auch die Diagnosestellung seltener worden.

Ätiologie und Pathogenese

Ursächlich ist ein Mangel an Fruktokinase, ein Enzym, das auch als Ketohexokinase bekannt ist und das mit der Nahrung aufgenommenen Fruchtzucker phosphoryliert (Abb. 2). Da diese Phosphorylierung nicht auftritt, entstehen keine toxischen Metabolite und ein Teil der Fruktose wird unmittelbar mit dem Urin ausgeschieden.

Es handelt sich um eine autosomal-rezessive Störung, deren Häufigkeit auf etwa 1:130.000 geschätzt wird. Das betroffene Gen (KHK) befindet sich auf Chromosom 2 (2p23.3–23.2). Für die betroffene Isoform Ketohexokinase C, die in Leber, Niere und Dünndarm exprimiert wird, sind bisher nur 2 funktionell bedeutsame Varianten beschrieben worden.

Diagnose

Bei fehlenden klinischen Zeichen (und Ausschluss einer Medikamenteneinnahme) ist eine positive Reduktionsprobe bei einem negativen glukosespezifischen Test verdächtig auf eine essenzielle Fruktosurie. Falls relevant, kann Fruktose mit spezifischen Methoden wie Dünnschichtchromatografie oder enzymatisch nachgewiesen werden. Im Rahmen eines Fruktosetoleranztests kommt es beim Fruktokinasemangel nicht wie bei Gesunden zu einem Blutzuckeranstieg und auch nicht zur Entwicklung einer Unterzuckerung, die bei hereditärer Fruktoseintoleranz oder Fruktose-1,6-Biphosphatase-Mangel auftreten kann.

Therapie

Eine Behandlung der essenziellen Fruktosurie ist nicht erforderlich. Langzeitfolgen treten nicht auf.

2.2 Hereditäre Fruktoseintoleranz

Ätiologie und Pathogenese

Die hereditäre Fruktoseintoleranz (HFI) beruht auf einem Defekt des 2. enzymatischen Schritts des Fruktoseabbaus. Betroffen ist die Aldolase B (Fruktose-1-Phosphat-Aldolase), die Fruktose-1-Phosphat in die beiden Triosen Dihydroxyacetonphosphat und Glycerinaldehyd spaltet (Abb. 2). Ohne diesen Enzymschritt kommt es zu einer Akkumulation von Fruktose-1-Phosphat, welches Glykogenabbau und Glukoneogenese hemmt und damit zur Hypoglykämie führt. Durch Sequestrierung von Phosphat kommt es zur ATP-Depletion mit der Folge eines Anstiegs der Harnsäurekonzentration, einer erhöhten Zellfreisetzung von Magnesium und einer Beeinträchtigung der Proteinsynthese sowie zu anderen Störungen der Zellfunktion, die insbesondere Hepatozyten und renale Tubuluszellen betreffen. Als 2. Leitsymptom der HFI ergibt sich damit ein Leberumbau mit Leberzellverfettung, oft mit dem histologischen Bild einer pseudoglandulären Transformation und Entwicklung einer Fibrose und Zirrhose. Eine weitere Folge der Akkumulation von Fruktose-1-Phosphat ist die Hemmung der Phosphomannose-Isomerase mit dem Effekt einer gestörten Glykosylierung von Proteinen, die z. B. an einem auffälligen Serumtransferrinmuster bei isoelektrischer Fokussierung erkennbar wird (Kap. „Angeborene Glykosylierungsdefekte“).

Genetik

Bei der hereditären Fruktoseintoleranz handelt es sich um eine autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselstörung. Der Defekt der Fruktaldolase ist nicht generalisiert, sondern betrifft nur das Isoenzym von Leber, Darm und Niere. Die Aktivität der Aldolase A im Muskel und der Aldolase C im Gehirn sind nicht vermindert. Das Gen, das für die HFI verantwortlich ist (ALDOB) liegt auf dem langen Arm von Chromosom 9 (9q22.3) und hat 9 Exons. Aktuell sind über 50 krank machende genetische Varianten beschrieben, wobei p.A150P, p.A175D und p.N335K relativ häufig bei Patienten europäischer Abstammung gefunden werden. Weit über 90 % aller mitteleuropäischen HFI-Patienten tragen mindestens eine dieser Varianten. Dies ist der Grund, warum für Mitteleuropa primär eine nichtinvasive Diagnostik mithilfe molekulargenetischer Methoden (Sequenzierung, MLPA-Analyse) empfohlen wird. Die Häufigkeit der HFI in Mitteleuropa wurde mit etwa 1:26.000 bestimmt.

Klinische Symptome und Verlauf

Obwohl es sich bei der hereditären Fruktoseintoleranz um eine angeborene Störung handelt, treten Symptome erst auf, wenn Nahrung zugeführt wird, die Fruktose, Saccharose oder Sorbitol enthält. Gestillte Kinder sind asymptomatisch. Das klinische Bild ist umso gravierender, je jünger das Kind bei erster Fruktosezufuhr ist und je höher diese diätetische Zufuhr ist. Wiederholt sind fatale Verläufe beschrieben worden, insbesondere bei Patienten, denen Fruktose (Laevulose) infundiert wurde. Aus diesem Grunde sind fruktosehaltige Infusionslösungen in Deutschland vom Markt genommen worden. Schwere Verläufe wurden auch unter Säuglingsnahrungen gesehen, denen Fruktose oder Saccharose zugesetzt wurde. Im Rahmen der Vereinheitlichung europäischer Regularien mit den weniger strengen Kriterien für eine Säuglingsanfangsnahrung ist dies bedauerlicherweise eher häufiger geworden.

Die typische Präsentation eines Kindes mit HFI ist die eines schlecht gedeihenden Säuglings in der Mitte des 1. Lebensjahres, der einen Gewichtsknick seit der Einführung von Beikost zeigt (Abb. 3). Nach Gabe von Früchten und Gemüse oder einer Breimahlzeit können Symptome wie Erbrechen, Unruhe, Blässe, Schweißausbrüche, Zittern, Lethargie, evtl. bis hin zu Koma und Anfällen auftreten. Laborchemisch fallen Zeichen der Leberfunktionsstörung und einer generalisierten Störung des proximalen renalen Tubulussystems auf (renales Fanconi-Syndrom). Wenn die Ursache nicht erkannt wird und Fruktose nicht aus der Diät ausgeschlossen wird, kann es zu einem chronischen Verlauf mit Gedeihstörung, Hepatosplenomegalie, einem cholestatischen Ikterus, Blutungsneigung, Ödemen und Aszites sowie klinischen Symptomen der Tubulopathie kommen. Laborbefunde reflektieren sowohl die Leberfunktionsstörung, oft früh eine gestörte Syntheseleistung, als auch Zeichen der Tubulopathie. Unterzuckerungen können auftreten, können aber auch durch gleichzeitige Glukoseaufnahme maskiert sein.
Abb. 3

a, b Hereditäre Fruktoseintoleranz. a 4 Monate alter Junge mit deutlicher Gedeihstörung sichtbar an geringer Menge subkutanen Fetts am Stamm sowie in den Leistenregionen, deutliche Hepatosplenomegalie. b Das gleiche Kind nach Erholung unter fruktosefreier Diät im Alter von etwa 1 Jahr. (Aus Santer et al. 2013, die Bildrechte liegen bei den Erziehungsberechtigten des Patienten)

Klinische Zeichen können aber auch völlig fehlen, wenn Patienten oder Eltern erkennen, dass bestimmte Nahrungsmittel nicht toleriert werden. Die Kinder selbst können eine Aversion gegen fruktosehaltige Nahrungsmittel entwickeln. Die anamnestische Angabe, dass ein Patient keine Süßigkeiten mag oder Obst ablehnt, ist häufig der Schlüssel zur Diagnosestellung. Dies ist auch der Grund, dass viele Kinder ohne Diagnose das Erwachsenenalter erreichen und dass man auch heute noch von einer großen Dunkelziffer ausgehen muss. Auch ein kariesfreies Gebiss kann ein erster Hinweis auf eine hereditäre Fruktoseintoleranz sein.

Diagnose

Aufgrund der klinischen Befunde und vor allem einer ausführlichen und bewussten Ernährungsanamnese kann die hereditäre Fruktoseintoleranz häufig vermutet werden. Wenn immer dies der Fall ist, sollte Fruktose unmittelbar aus der Diät eliminiert werden. Der dann eintretende positive klinische Effekt oder eine Besserung der Leberfunktionsparameter (und auch hier speziell jener Parameter, die die Lebersyntheseleistung reflektieren) kann ein zusätzlicher Hinweis sein. Im typischen Fall sollte die Diagnose heute mit molekulargenetischen Methoden und Nachweis pathogener genetischer Varianten in genomischer DNA einer peripheren Blutprobe erfolgen. Dies ist die am wenigsten invasive Methode. Sie vermeidet die zwar geringen, aber vorhandenen Risiken einer Leberbiopsie wie Blutung oder Infektion und die drohende Dekompensation mit Hypoglykämie und anhaltenden Krampfanfällen im Rahmen eines Belastungstests. Zudem sind genetische Methoden unabhängig vom Gewebezustand – ein Problem, das immer bedacht werden muss, da bei verminderten Enzymaktivitäten im Gewebe nicht zwischen primären und sekundären Störungen einer geschädigten Leber unterschieden werden kann. Nur wenn trotz klinischem Verdacht keine pathogene Variante nachgewiesen werden kann, sollten nach einer Phase der Erholung und einigen Wochen fruktosefreier Ernährung andere Untersuchungsverfahren angewandt werden. Dann kann die Aktivität der Fruktaldolase B im Lebergewebe bestimmt werden, die bei HFI-Patienten auf wenige Prozent reduziert ist. Da die Aktivität der Fruktaldolase B auch gegenüber Fruktose-1,6-Biphosphat, in allerdings deutlich geringerem Maße, reduziert ist, bietet es sich an, das Verhältnis der maximalen Reaktionsgeschwindigkeit vmax mit den beiden Substraten in Beziehung zu setzen. Diese Ratio der Aktivität mit Fruktose-1,6-Biphosphat und Fruktose-1-Phosphat ist beim Gesunden etwa 1, wohingegen sie bei HFI-Patienten massiv erhöht ist.

Funktionelle Tests sind heute angesichts der Verfügbarkeit der Molekulargenetik in den Hintergrund getreten. Wegen des Risikos sollten solche Tests nur in Zweifelsfällen und nur in erfahrenen Zentren durchgeführt werden. Der intravenöse Fruktosetoleranztest sieht die Gabe von 200 mg/kg KG als 20-prozentige Lösung über 2 min vor. Es erfolgen Blutentnahmen über 90 oder 120 min zur Bestimmung von Glukose, Phosphat, Harnsäure, Magnesium und Laktat. Während es bei Gesunden zu einem leichten bis deutlichen Glukoseanstieg und geringen Änderungen der übrigen Parameter kommt, findet man bei HFI-Patienten einen deutlichen Abfall der Blutglukose und der Phosphatkonzentration innerhalb der ersten 10–20 min.

Differenzialdiagnose

Ein hohes Maß an diagnostischer Aufmerksamkeit ist oft notwendig für die Diagnose der hereditären Fruktoseintoleranz, da das Spektrum von Symptomen sehr weit und oft unspezifisch ist. Bei jungen Kindern wird wegen des Erbrechens häufig eine Pylorusstenose vermutet, später im Stadium von unklarer Hepatomegalie und Leberfunktionsstörung, kommen die entsprechenden metabolischen und nichtmetabolischen Differenzialdiagnosen in Betracht.

Der Begriff Fruktoseintoleranz wird zusätzlich häufig in Zusammenhang mit anscheinend nahrungsabhängigen intestinalen oder auch unspezifischen Beschwerden gebraucht. Bei einem Teil dieser Patienten liegen klinische oder laborchemische Hinweise für eine intestinale Fruktoseresorptionsstörung vor. Charakteristisch ist eine erhöhte Exhalation von H2 im Rahmen von Atemtests nach Gabe von Fruchtzucker, der, wenn er nicht resorbiert wird, im Dickdarm fermentiert wird. Die pathophysiologischen Mechanismen dieser Störung sind dabei bis heute nicht völlig klar. Auffällig ist oft, dass die Ingestion von Fruktose in einem viel deutlicheren Maße zu Beschwerden führt als die Aufnahme von Saccharose oder einem Gemisch aus Fruktose und Glukose (Invertzucker). Wichtig ist, dass (orale) Belastungstests nicht durchgeführt werden, bevor eine HFI ausgeschlossen ist. Auch beim Saccharase-Isomaltase-Mangel führt Saccharose zu intestinalen Symptomen, freie Fruktose wird hier aber gut vertragen.

Therapie

Wichtigste Maßnahme in der Behandlung der hereditären Fruktoseintoleranz ist der unmittelbare Beginn einer Diät, bei der alle Fruktosequellen gemieden werden. Bis zum Eintritt einer klinischen Besserung können symptomatische Maßnahmen insbesondere hinsichtlich der Leberfunktionsstörung bis hin zu einer intensivmedizinischen Behandlung erforderlich sein. Vor dem Hintergrund der schweren Lebersynthesestörung kann die Substitution von Gerinnungsfaktoren erforderlich werden.

Bezüglich der Diät gilt es, alle Lebensmittel, die freie Fruktose oder Saccharose enthalten, zu meiden. Dies betrifft Früchte, Gemüse, Honig (der Invertzucker, eine äquimolare Mischung aus Glukose und Fruktose enthält) sowie alle Nahrungsmittel, denen Zucker zugesetzt ist. Dazu gehören viele Fertigprodukte, heute aber auch einige Säuglingsanfangsnahrungen, denen nach neuen EU-Richtlinien auch Saccharose zugesetzt werden darf. Auch Medikamente (Sirup, Immunglobulinpräparate, Einläufe, Nasentropfen) können Saccharose, freie Fruktose oder Zuckeraustauschstoffe (Sorbit, Isomaltulose) enthalten, die über die Aldolase B abgebaut werden müssen. Gemüse und Früchte enthalten bis zu 7 g Fruktose pro 100 g Frischgewicht. In Getreideprodukten, Fleisch oder Kuhmilch- und Milchprodukten ist natürlicherweise keine Fruktose oder Saccharose vorhanden. Saccharose in Nahrungsmitteln sollte ersetzt werden durch Glukose, Maltose oder Stärke, da die alleinige Fruktoserestriktion zu einem zu hohen Fettgehalt der Nahrung führen würde. In jedem Fall empfiehlt sich die Beratung durch eine Diätassistentin, gerade was praktische Aspekte der Diät angeht, da der Nahrungsmittelgehalt an Fruchtzucker insgesamt sehr variabel ist und da auch Lagerung und Zubereitungsart der Lebensmittel die Fruktosezufuhr beeinflussen. Durch eine Diätassistentin kann auch der zusätzliche Bedarf an Vitaminen errechnet werden, insbesondere gilt es, einen Mangel an Ascorbinsäure und Folat zu vermeiden, sodass Multivitaminpräparate gerade zur Substitutionen dieser wasserlöslichen Vitamine bei einer obst- und gemüsearmen Ernährung verordnet werden sollten.

Mit Beginn der fruktosefreien Ernährung verschwinden klinische Symptome schnell, allerdings können eine Hepatomegalie und eine irreguläre Struktur der Leber im Ultraschall noch über längere Zeit persistieren. Mit zunehmendem Abstand zur Diagnose und insbesondere bei älteren Kindern wird man eine gewisse geringe Fruktosezufuhr aus Gründen der Praktikabilität gestatten, wenngleich es einen sicheren Schwellenwert für die Fruktosezufuhr bei HFI nicht gibt. Der in der Literatur angegebene Wert der tolerierten Fruktosemenge schwankt stark. Es ist vorstellbar, dass er individuell von der Residualaktivität der Aldolase B abhängt, eine sichere Genotyp-Phänotyp-Korrelation ist für die hereditäre Fruktoseintoleranz aber nie belegt worden. Die praktische Empfehlung lautet von daher häufig, die Zufuhr so gering wie möglich zu halten und sich nicht an der subjektiven Toleranz zu orientieren. Auch gute laborchemische Verlaufsparameter fehlen. Am zuverlässigsten erscheint noch die Kontrolle der Transaminasen. Die Quantifizierung vermindert glykosylierter Proteine, wie des Transferrins, scheint theoretisch erfolgversprechend, hat aber wenig praktische Bedeutung erlangt und ihr Wert ist nicht abschließend beurteilt worden.

Im Langzeitverlauf ist die Ausstellung eines Notfallausweises oder die Aushändigung medizinischer Dokumente extrem wichtig, um den Patienten vor irrtümlicher Gabe fruktosehaltiger Infusionslösungen und anderer Medikamente zu schützen.

2.3 Fruktose-1,6-Biphosphatase-Mangel

Ätiologie und Pathogenese

Bei dieser Krankheit liegt ein angeborener Mangel der Fruktose-1,6-Biphosphatase (FBP) der Leber vor, eines Schlüsselenzyms der Glukoneogenese (Abb. 2). Nach Verbrauch der Glykogenspeicher kommt es im Körper zu einer Mobilisierung anderer Substrate, aus denen eine Glukoseneubildung erfolgt, hierzu gehören Laktat (bei akuter körperlicher Belastung aus dem Muskel über den Cori-Zyklus), Glycerol aus dem Triglyzeridabbau oder die Freisetzung glukoplastischer Aminosäuren aus Proteinen. Zusätzlich wird die Ketonkörperbildung aus freien Fettsäuren aktiviert. Auch mit der Nahrung aufgenommene Fruktose wird über diesen Stoffwechselschritt in Glukose übergeführt. Bei einem Defekt der Fruktose-1,6-Biphosphatase ist die Aufrechterhaltung eines normalen Blutzuckers nach längerem Fasten ausschließlich von der Zufuhr von Glukose (oder auch Galaktose) abhängig. Muskelgewebe trägt nur wenig zur Glukosehomöostase bei. Von daher kommt es bei FBP-Mangel am ehesten dann zur Hypoglykämie, wenn Glykogenvorräte ohnehin begrenzt sind (wie bei Neugeborenen) oder wenn sie nach Fasten völlig verbraucht sind. Leitsymptom des Fruktose-1,6-Biphosphatase-Mangels ist eine in Nüchternphasen auftretende ketotische Hypoglykämie, die meist von einer Laktatazidose begleitet wird. Das Vorhandensein einer Ketose ist allerdings nicht obligatorisch. Da es durch Pyruvatakkumulation eher zur Fettsäuresynthese und zu einer Hemmung der Fettsäurenaufnahme in die Mitochondrien kommt, wird die Ketonkörperbildung reduziert. Kinder mit Fruktose-1,6-Biphosphatase-Mangel tolerieren im Allgemeinen auch größere Fruktosemengen, wenn sie gleichmäßig über den Tag verteilt und wenn gleichzeitig andere Kohlenhydrate aufgenommen werden. Das Gedeihen ist dabei nicht wie bei der hereditären Fruktoseintoleranz beeinträchtigt. Da intestinale Symptome fehlen, entwickelt sich keine Aversion gegenüber Süßem. In Fastensituationen kann die Gabe von Fruktose allerdings Unterzuckerungen induzieren, da das akkumulierende Fruktose-1-Phosphat die Aktivität der Leberphosphorylase inhibiert. Daher kann gerade der Versuch, katabole Phasen mit Kohlenhydraten zu behandeln, bedrohlich werden, wenn dafür fruktosehaltige Getränke eingesetzt werden.

Genetik

Auch der Fruktose-1,6-Biphosphatase-Mangel ist eine autosomal-rezessiv vererbte Störung, deren Häufigkeit deutlich geringer ist als die der hereditären Fruktoseintoleranz. Für Holland wurde eine Häufigkeit von 1:350.000 geschätzt. Obwohl es Hinweise für mindestens 2 Isoenzyme der Fruktose-1,6-Biphosphatase beim Menschen gibt, ist bisher nur das Gen der Leberisoform (FBP1) charakterisiert und kloniert worden. Es befindet sich auf Chromosom 9 (9q22.2–q22.3). Es hat 7 Exons, und bis heute sind etwa 20 verschiedene pathogene Varianten beschrieben. Im Gegensatz zu Japan gibt es in Mitteleuropa keine einzelne besonders häufige Variante. Immer wieder sind Patienten beschrieben worden, bei denen keine genetische Veränderung nachzuweisen war, sodass spekuliert worden ist, ob Sequenzaberrationen in nichtkodierenden Regionen von FBP1 eine Rolle spielen oder ob Mutationen in einem Enzym, das die Konzentration des wichtigsten physiologischen Regulators der Fruktose-1,6-Biphosphatase, Fruktose-2,6-Biphosphat, reguliert, eine Rolle spielen.

Klinische Symptome und Verlauf

Patienten mit Fruktose-1,6-Biphosphatase-Mangel präsentieren sich oft früh mit schweren Hypoglykämien, die von einer Laktatazidose begleitet sind. Während man früher davon ausging, dass etwa 50 % bereits in der Neonatalphase manifest werden, sieht man heute zunehmend auch etwas mildere, sich später manifestierende Fälle. Im Vordergrund stehen Hyperventilation, Dyspnoe, Somnolenz bis hin zum Koma, begleitet von muskulärer Hypotonie und manchmal mäßiggradiger Hepatomegalie. Rezidivierende hypoglykämische Episoden sind häufig von fieberhaften Krankheiten mit Nahrungsverweigerung und Erbrechen ausgelöst. Die Gabe von Fruktose in solchen Phasen, insbesondere wenn intravenös appliziert, kann lebensbedrohlich sein. Im Intervall sind die Patienten in der Regel, abgesehen von einer manchmal vorliegenden milden Azidose, unauffällig. Die Häufigkeit hypoglykämischer Krisen nimmt mit dem Alter ab, und als Erwachsene zeigen diese Patienten meist eine normale körperliche und psychomotorische Entwicklung.

Diagnose

Die oben genannte typische Anamnese in Kombination mit der klassischen Laborkonstellation ist sehr suggestiv auf das Vorliegen eines Fruktose-1,6-Biphosphatase-Mangels. Die früher übliche enzymatische Bestimmung in Monozyten, Lebergewebe oder Dünndarmschleimhaut ist zunehmend durch die molekulargenetische Analyse des relativ kleinen Gens abgelöst worden. Hautfibroblasten, Amnionzellen und Chorionzotten eignen sich wegen physiologischerweise fehlender Enzymaktivität nicht zur Diagnostik.

Ist die klinische Situation nicht so typisch, kann ein vorsichtiger Fastentest zur Bestimmung der metabolischen Konstellation durchgeführt werden, wobei typische Laborbefunde dann jenseits der altersabhängigen Periode auftreten, in der normalerweise die Glykogenreserven verbraucht werden. Belastungstests mit Fruktose, Alanin oder Glycerin bleiben speziellen Fragestellungen vorbehalten.

3 Angeborene Störungen des Glukosetransports

Glukose ist wie andere Monosaccharide eine hydrophile Substanz, die nicht ohne Weiteres in der Lage ist, die hydrophobe Doppelmembran der Zelle zu überqueren. Kohlenhydrate sind aber für die Energieversorgung der Zellen von essenzieller Bedeutung, sodass Proteine in die Zellmembran eingelagert sind, die als hydrophile Poren funktionieren und die Aufnahme, die Freisetzung sowie den transzellulären Transport von Monosacchariden erlauben.

Man kann Glukosetransporter in 2 Gruppen einteilen: natriumabhängige Transporter (sodium-dependent glucose transporters, SGLT; sekundär „aktive“ Transporter) und Glukosetransporter, die nach dem Prinzip der erleichterten Diffusion arbeiten (GLUT, „passive“ Transporter; Abb. 4).
Abb. 4

Glukosetransportprozesse im Organismus. Der Transport über Zellmembranen hinweg ist für die verschiedenen Organe mit Pfeilen angegeben, wobei verschiedene Transporter mit unterschiedlichen Symbolen dargestellt sind: runde Symbole stehen für natriumabhängige, sog. aktive Transporter (SGLT, kodiert durch entsprechende Gene der SLC5-Familie), rechteckige Symbole stehen für Transporter, die nach dem Prinzip der erleichterten Diffusion arbeiten (sog. passive Transporter, GLUT, kodiert durch entsprechende Gene der SLC2-Familie). Beim Menschen bekannte Transportdefekte sind blau dargestellt. Details zu diesen angeborenen Störungen finden sich im Text. (CSF zerebrospinale Flüssigkeit, Glc Glukose; mod. nach Santer und Klepper 2016)

Heute sind 5 angeborene Defekte von Monosaccharidtransportern bekannt. Das jeweilige klinische Bild wird von der gewebespezifischen Expression des Transporters und von seiner Substratspezifität bestimmt. Daher finden sich in diesem Abschnitt sehr unterschiedliche Krankheiten mit verschiedenartiger Organbeteiligung und unterschiedlichen Leitsymptomen.

3.1 Kongenitale Glukose-Galaktose-Malabsorption (SGLT1-Mangel)

Ätiologie und Pathogenese

Ursächlich ist ein Mangel des natriumabhängigen Glukosetransporters 1 (SGLT1), den man vor allem am Dünndarm findet. Hierbei handelt es sich um ein Transportprotein der Bürstensaummembran, das sowohl Glukose als auch Galaktose, entgegen deren eigenem Gradienten in Enterozyten hinein transportiert. SGLT1 ist vor allem auch ein Sensor, der die postprandiale Expression von GLUT2 regelt, worüber die Masse der Glukose-, Galaktose- und Fruktoseresorption postprandial mittels erleichterter Diffusion an der apikalen Enterozytenmembran erfolgt. Fruktose ist kein Substrat für SGLT1, und man geht heute davon aus, dass die Fruktoseresorption vor allem auch über GLUT5 erfolgt.

Die Glukose-Galaktose-Malabsorption ist eine relativ seltene, autosomal-rezessiv vererbte Störung, deren exakte Häufigkeit nicht bekannt ist. Das Gen des betroffenen Transporters (SGLT1, SLC5A1) ist auf Chromosom 22q13 lokalisiert. Bis heute sind etwa 60 unterschiedliche pathogene Varianten, die über das ganze Gen verteilt liegen, beschrieben worden.

Klinische Symptome und Verlauf

Kinder mit kongenitaler Glukose-Galaktose-Malabsorption fallen typischerweise nach unauffälliger Schwangerschaft (ohne Polyhydramnion) durch massive Blähungen und profuse wässrige Durchfälle innerhalb der ersten Tage nach der Geburt auf. Die Stühle dieser Kinder können so dünn sein, dass sie mit Urin verwechselt werden. Sowohl Muttermilch als auch Formelnahrung führt zu Symptomen, ebenso Tee, der mit Glukose oder Glukosepolymeren gesüßt ist. Als Folge der schweren osmotischen Diarrhö entwickelt sich eine ausgeprägte hypertone Dehydratation, die oft von erhöhten Körpertemperaturen begleitet ist. Daher wird das Krankheitsbild in dieser Phase leicht als gastrointestinale Infektion fehlgedeutet. Wenn die korrekte Diagnose nicht gestellt wird und Glukose und Galaktose aus der Nahrung nicht eliminiert werden oder eine parenterale Ernährung nicht erfolgen kann, können Patienten an einem hypovolämischem Schock versterben. Typischerweise wird die Diagnose erst in Erwägung gezogen, wenn wiederholte erfolglose Versuche eines oralen Nahrungsaufbaus stattgefunden haben. Ein saurer Stuhl-pH und der Nachweis reduzierender Substanzen im Stuhl können wertvolle Hinweise sein. Die meisten Patienten zeigen auch eine milde, intermittierende Glukosurie, ein Hinweis darauf, dass SGLT1 auch an der renal-tubulären Glukoserückresorption beteiligt ist. Die chronische Dehydratation dürfte die Ursache von Nierensteinen und einer Nephrokalzinose sein, die bei einigen Patienten gesehen wird.

Diagnose

Aufgrund der lebensbedrohlichen Situation muss bereits bei klinischem Verdacht eine Therapie eingeleitet werden, bevor die Diagnose bestätigt ist. Orale Monosaccharidtoleranztests sind prinzipiell möglich, allerdings bei den schwer kranken Neugeborenen gefährlich und oft wenig aussagekräftig. Glukosetransportstudien an intestinalen Biopsien sind invasiv und in der Regel zeitaufwendig. Von daher empfiehlt sich eine primäre molekulargenetische Diagnostik, insbesondere dann, wenn eine Pränataldiagnostik in einer eventuellen späteren Schwangerschaft gewünscht werden könnte.

Therapie

Formelnahrung mit Fruktose als einzigem Kohlenhydrat wird von Kindern mit Glukose-Galaktose-Malabsorption gut vertragen. Solch eine Nahrung kann hergestellt werden, indem Fruktose zu einem kommerziell erhältlichen kohlenhydratfreien Produkt zugesetzt wird. Die Behandlung wird mit der Einführung von Beikost schwieriger, allerdings hat sich gezeigt, dass die Glukosetoleranz mit zunehmendem Alter etwas besser wird.

3.2 Renale Glukosurie (SGLT2-Mangel)

Ätiologie und Pathognese

Bei der renalen Glukosurie handelt es sich um eine angeborene Störung der renal-tubulären Glukosereabsorption. Bei einem Großteil der betroffenen Individuen findet sich als Ursache eine Funktionsstörung von SGLT2, einem natriumabhängigen Transporter für Glukose (nicht Galaktose) des proximalen Tubulussystems (Abb. 4). In diesen Fällen können genetische Varianten im SGLT2(SLC5A2)-Gen gefunden werden, das auf Chromosom 16p11 lokalisiert ist. Homozygotie oder Compound-Heterozygotie für funktionell wirksame SGLT2-Varianten führen zu massiver Glukosurie (>10 g/1,73 m2/Tag), wohingegen solche Varianten, wenn sie in heterozygoter Form vorliegen, meist mit einer milden Glukosurie einhergehen. Bis heute sind etwa 50 verschiedene Varianten in verschiedenen Bereichen des Gens beschrieben worden. Bisher nur einmal wurde ein MAP17-Defekt als Ursache einer renalen Glukosurie gesehen; hierbei handelt es sich um ein Protein, das für einen funktionierenden Transport von SGLT2 notwendig ist.

Klinische Symptome und Verlauf

Die meisten Individuen mit dieser Störung werden bei einer routinemäßigen Urinuntersuchung entdeckt. Nur bei einem sehr geringen Prozentsatz besteht eine Polyurie und/oder eine Enuresis. Von daher ist die renale Glukosurie meist eine „non-disease“, allerdings eine wichtige Differenzialdiagnose zum Diabetes mellitus, der aber wiederum leicht durch den Nachweis einer normalen Blutzuckerkonzentration ausgeschlossen werden kann. Andere renal-tubuläre Funktionen und die glomeruläre Nierenfunktion sind bei der renalen Glukosurie nicht beeinträchtigt.

Eine milde Glukosurie (0,4–5[–10] g/1,73 m2/Tag) wird relativ häufig gefunden. Individuen mit einer höheren Glukoseausscheidung oder dem anscheinend völligen Fehlen der renal-tubulären Glukosereabsorption (renale Glukosurie Typ 0) sind extrem selten. Nur bei massiver Glukoseausscheidung kann eine Neigung zu Hypovolämie und Hypoglykämie bestehen. Hierbei kann es zur Aktivierung gegenregulatorischer Hormone und in seltenen Fällen zu einer leichten somatischen Entwicklungsverzögerung kommen.

Diagnose

Die Diagnosestellung ist einfach bei typischen Patienten mit isolierter Glukosurie (ohne andere Tubulusfunktionsstörungen) und gleichzeitiger Normoglykämie. Eine molekulargenetische Bestätigung ist durch SGLT2-Untersuchung möglich, bei fehlender klinischer Konsequenz aber selten erforderlich.

Therapie und Prognose

In den meisten Fällen ist eine Behandlung nicht indiziert und die Prognose, selbst beim Typ 0, ist hervorragend.

3.3 Glukosetransporter-1-Defizienz (GLUT1-Mangel)

Der Glukosetransporter 1 ist ein in vielen Geweben exprimiertes Transportprotein. Bei einer Einschränkung von Anzahl oder Funktion dieses Carriers tritt insbesondere der verminderte Glukosetransport an der Blut-Hirn-Schranke klinisch in Erscheinung.

Ätiologie und Pathogenese

GLUT1 ist ein in der Zellmembran gelegenes, glykosyliertes Protein, das in vielen Geweben, so auch in der apikalen und basolateralen Membran von Endothelzellen und auch in Astrozyten exprimiert wird. Viele Blutgefäße im Kapillargebiet des zentralen Nervensystems zeichnen sich mit zunehmender Hirnreifung nach der Geburt durch sehr enge „tight junctions“ zwischen den Endothelzellen aus. Daher können Substanzen nicht parazellulär ins Gehirn gelangen, sondern sie müssen durch die Endothelzelle hindurch in den Liquorraum transportiert werden. Bei GLUT1-Mangel führt dies zu einer niedrigen Konzentration von Glukose im Liquor (Hypoglykorrhachie) und zu einer verminderten Glukosebereitstellung sowohl für Neurone als auch für Gliazellen. Es kommt zur Entwicklung neurologischer Symptome und zu einer Verlangsamung des Hirnwachstums. Da GLUT1 auch in hoher Konzentration in der Erythrozytenmembran exprimiert wird (ca. 5–10 % aller Membranproteine), ist verständlich, warum ein durch körperliche Anstrengung verursachter Energiemangel bei dieser Störung von einer hämolytischen Anämie begleitet sein kann.

Bei etwa 80 % der Patienten mit GLUT1-Mangel lassen sich in heterozygoter Form vorliegende Mutationen des GLUT1(SLC2A1)-Gens, das sich auf Chromosom 1p35–31.3 befindet, nachweisen. Neben dem autosomal-dominanten Vererbungsmodus ist auch sehr selten ein autosomal-rezessiver Erbgang beschrieben worden. Bei den meisten genetischen Veränderungen handelt es sich um De-novo-Varianten unterschiedlicher Art, die sich über das ganze Gen verteilen. Der Schweregrad der Variante und das Ausmaß der Hypoglykorrhachie korrelieren mit dem klinischen Phänotyp: Manche Missense-Varianten und eine höhere Glukosekonzentration im Liquor sind mit milderen klinischen Zeichen assoziiert.

Klinische Symptome und Verlauf

Es gibt klassische und nichtklassische Verlaufsformen:

Klassische Form

Der GLUT1-Mangel in seiner klassischen Form tritt als frühkindliche epileptische Enzephalopathie auf (Kap. „Epilepsien bei Kindern und Jugendlichen“). Nach einer unauffälligen Fetal- und Neonatalperiode entwickelt sich die Epilepsie typischerweise innerhalb des 1. Lebensjahres. Die Anfälle sind vielgestaltig und von unterschiedlicher Häufigkeit, nicht selten sind sie refraktär gegenüber der Behandlung mit Antikonvulsiva, und manchmal treten sie verstärkt in Fastensituationen auf. Eine globale Entwicklungsverzögerung und eventuell vorhandene, begleitende komplexe Bewegungsstörungen werden mit zunehmendem Alter deutlich. In schweren Fällen entwickelt sich eine sekundäre Mikrozephalie.

Andere Formen

Patienten mit nichtklassischen Verlaufsformen zeigen vor allem komplexe Bewegungsstörungen ohne Epilepsie. Diese Patienten können einen ataktisch-spastischen Gang entwickeln, eine Dystonie oder eine milde Chorea sowie einen zerebellären Intentionstremor oder auch einen dystonen Tremor (Kap. „Bewegungsstörungen und Neurotransmittererkrankungen bei Kindern und Jugendlichen“). Zusätzliche Zeichen können Myoklonien oder eine Dyspraxie sein. Nichtepileptische paroxysmale Ereignisse mit episodenhafter Ataxie, Muskelschwäche, Parkinsonismus, alternierender Hemiplegie können auftreten und können durch geringe Nahrungsaufnahme getriggert sein.

Auch die paroxysmale belastungsinduzierte Dystonie kann heute als allelische Krankheit zum klassischen GLUT1-Mangel verstanden werden. Unterschiede bestehen darin, dass sie erst jenseits des Kindesalters auftritt, dass ein normaler Kopfumfang vorliegt, dass die neurologische Untersuchung im Intervall völlig normale Ergebnisse zeigt und dass die Verminderung der Konzentration der Liquorglukose weniger ausgeprägt ist als beim klassischen Typ.

Diagnose

Bei allen unklassifizierten Epilepsien und Bewegungsstörungen sollte an die Möglichkeit gedacht werden, dass ein GLUT1-Mangel vorliegt. Daher sollte in solchen Fällen eine Lumbalpunktion erfolgen, und ein GLUT1-Mangel sollte bei einer Liquorglukosekonzentration unter 2,7 mmol/l (normal >3,3 mmol/l) vermutet werden. Diese Werte können aber beträchtlich variieren, und die Konzentration kann bei milderen Phänotypen und bei den nichtklassischen Präsentationen mit paroxysmalen Bewegungsstörungen höher sein. Die Bestimmung der Liquor-Blut-Ratio für die Glukosekonzentration (Blutzucker zuerst messen!), die normalerweise bei >0,65 liegt, sollte immer bei stabiler metabolischer Situation und außerhalb eines Krampfanfalles erfolgen. Eine Ratio von <0,45 ist diagnostisch, wenn keine Infektion im Liquorraum besteht. Typischerweise sind Zellzahl, Protein bei GLUT1-Mangel im Liquor unauffällig, Laktat erniedrigt.

Routinelaboruntersuchungen sind häufig unergiebig und auch interiktale EEGs zeigen oftmals keine Auffälligkeiten. Sind sie doch abnormal, so kann eine Verbesserung durch Glukosezufuhr diagnostisch wegweisend sein. Iktale EEGs können fokale Verlangsamungen oder epileptische Entladungen bei Säuglingen und eine generalisierte 2,5–4/s Spike-wave-Aktivität bei älteren Kindern zeigen. In bildgebenden Verfahren zeigen sich in der Regel keine Auffälligkeiten. Allerdings kann durch Positronenemissionstomografie (PET) unter Umständen eine verringerte kortikale Glukoseaufnahme detektiert werden. Zusätzlich zu den heute üblichen Nachweisverfahren des GLUT1-Mangels durch molekulargenetische Untersuchungen (Sequenzierung und MLPA-Analyse) kann der GLUT1-Mangel durch Western-Blot-Analyse und Untersuchungen der Glukoseaufnahme in Erythrozyten bewiesen werden.

Therapie und Prognose

Ketonkörper benutzen ein anderes Transportsystem als Glukose, um die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Von daher kann die Gabe einer fettreichen, kohlenhydratarmen (ketogenen) Diät die Stoffwechselsituation bei Patienten mit GLUT1-Mangel verbessern. Eine klassische ketogene Diät (3:1 oder 4:1, im Sinne des Verhältnisses der zugeführten Nährstoffe Fett und Nicht-Fett [Kohlenhydrate + Eiweiß] in Gramm) oder eine modifizierte Atkins-Diät kann die Krampfaktivität unter Kontrolle halten und eine bestehende Bewegungsstörung sowie die psychomotorische Entwicklung bessern. Multivitamin- und Kalziumsupplemente sollten zusätzlich gegeben werden. Man geht heute davon aus, dass beim GLUT1-Mangel die ketogene Diät die ganze Kindheit über und bis in die Adoleszenz verabreicht werden sollte, da erst dann der zerebrale Glukosebedarf zurückgeht.

Substanzen, die die GLUT1-Transportaktivität hemmen (Phenobarbital, Chloralhydrat oder Diazepam, Methylxanthine, Alkohol, grüner Tee) sollten vermieden werden. Sollte eine antikonvulsive Medikation erforderlich sein, empfehlen sich Carbamazepin, Phenytoin oder Zonisamid. Valproat kann entsprechend klinischer Erfahrungen eingesetzt werden.

Patienten mit GLUT1-Mangel machen unter Therapie Entwicklungsfortschritte, sie zeigen einen Spracherwerb und sind insgesamt mobil. Oft stabilisiert sich die Krankheit nach der Pubertät. Trotzdem persistieren bei einigen Patienten die Anfälle mit unterschiedlichem Schweregrad, und eine schützende Umgebung ist häufig erforderlich.

3.4 Fanconi-Bickel-Syndrom (GLUT2-Mangel)

Ätiologie und Pathogenese

Beim Fanconi-Bickel-Syndrom liegt eine kongenitale Beeinträchtigung der Funktion von GLUT2 vor, einem Monosaccharidtransporter sowohl für Glukose als auch Galaktose. GLUT2 ist der wichtigste Carrier für die erleichterte Glukosediffusion an der apikalen sowie der basolateralen Membran von Enterozyten. Er findet sich in Hepatozyten, in pankreatischen β-Zellen und der basolateralen Membran der Zellen des proximalen renalen Tubulus (Abb. 4). Die intestinale Aufnahme von Glukose und Galaktose scheint beim Fanconi-Bickel-Syndrom nicht beeinträchtigt, wahrscheinlich weil weitere Transportsysteme für Glukose existierten: SGLT1 in der apikalen Membran und ein Transport über Membranvesikel an der basolateralen Membran. Es kommt zur postprandialen Hyperglykämie und zur (z. T. im Neugeborenenscreening gesehenen) Hypergalaktosämie durch die verminderte Aufnahme der beiden Zucker durch die Leber. In Leberzellen hat GLUT2 die Funktion eines Glukosesensors: In Fastensituationen, wenn die extrazelluläre Glukosekonzentration abfällt, besteht eine inadäquat hohe Glukose- und Glukose-6-Phosphat-Konzentration in Hepatozyten, was zu einer Stimulation von Glykogensynthese, einer Hemmung der Glukoneogenese und Glykogenolyse und damit zur Prädisposition für Hypoglykämien und zu einer hepatischen Glykogenspeicherung führt.

Die Beeinträchtigung des Glukosetransports aus renalen Tubuluszellen heraus führt zu einer Akkumulation von Glykogen und freier Glukose innerhalb dieser Zellen. Dies führt zu einer Beeinträchtigung anderer Zellfunktionen mit dem klinischen Bild einer generalisierten Tubulopathie mit vergleichsweise stark ausgeprägter Glukosurie. Die extreme Menge an Glukose, die (selbst in hypoglykämischen Phasen) mit dem Urin verloren geht, kann zur Hypoglykämieneigung beitragen.

Klinische Symptome und Verlauf

Patienten mit Fanconi-Bickel-Syndrom fallen üblicherweise etwa im Alter von 3–10 Monaten mit einer Kombination von Hepatomegalie, einem renalen Fanconi-Syndrom mit schwerer Glukosurie, einer Neigung zu Hypoglykämien in Nüchternphasen und postprandial erhöhten Glukose- und Galaktosekonzentrationen im Blut auf. Bei einigen wenigen Fällen zeigte sich bereits im Neugeborenenscreening eine Hypergalaktosämie, und die Entwicklung einer Katarakt ist gelegentlich beschrieben worden. In einer frühen Phase kann eine Hepatomegalie noch fehlen und unspezifische Symptome, wie Fieber, Erbrechen, chronische Durchfälle und Gedeihstörungen stehen im Vordergrund. Mit zunehmendem Alter wird das Bild typischer, die Hepatomegalie aufgrund der massiven Glykogenanreicherung wird deutlicher, die Patienten entwickeln ein vorgewölbtes Abdomen, ein volles Gesicht und eine Wachstumsstörung, wie bei anderen Formen einer hepatischen Glykogenose. Auch in den Nieren kann es zur Akkumulation von Glykogen und zu einer Vergrößerung kommen, die mit Ultraschall erfasst werden kann. Eine hypophosphatämische Rachitis ist die wesentliche Manifestation der gestörten Tubulusfunktion. Fanconi-Bickel-Syndrom-Patienten zeigen eine normale mentale Entwicklung, die Wachstums- und Pubertätsentwicklung ist in typischen Fällen aber ausgeprägt retardiert. Im Gegensatz zum schweren GLUT2-Mangel sind leichtere Formen, die sich nur mit renaler Glukosurie manifestieren können, schwieriger zu diagnostizieren,

Genetik

Ursächlich für das Fanconi-Bickel-Syndrom sind Mutationen im GLUT2(SLC2A2)-Gen, das auf Chromosom 3q26 liegt. Es handelt sich um eine sehr seltene, angeborene autosomal-rezessive Störung. Heute sind mehr als 100 verschiedene funktionell relevante Varianten beschrieben worden, die sich gleichmäßig über das gesamte Gen verteilen.

Diagnose

An ein Fanconi-Bickel-Syndrom sollte gedacht werden bei der charakteristischen Kombination einer gestörten Glukosehomöostase, einer Glykogeneinlagerung in die Leber und den typischen Zeichen eines renalen Fanconi-Syndroms. Eine erhöhte Biotinidaseaktivität im Serum ist wie bei anderen hepatischen Glykogenosen ein geeigneter Suchtest. Die Beeinträchtigung des Glukosestoffwechsels kann in oralen Belastungstests dokumentiert werden. Andere Laboruntersuchungen zeigen mäßig erhöhte Transaminasen ohne Zeichen einer gestörten Synthese- oder Ausscheidungsfunktion der Leber. Wenn eine Leberbiopsie durchgeführt wird, findet sich mit histologischen und biochemischen Methoden ein erhöhter Glykogengehalt. Hyperaminoazidurie, Hyperphosphaturie, Hyperkalziurie, renal-tubuläre Azidose, milde tubuläre Proteinurie und Polyurie sind Zeichen der proxymalen Tubulusfunktionsstörung. Hierzu gehört auch die relativ schwere Glukosurie, sodass die errechnete tubuläre Glukoserückresorption bei den meisten Patienten deutlich reduziert ist.

Die Bestätigung der Verdachtsdiagnose erfolgt durch Nachweis einer Homozygotie oder Compound-Heterozygotie für Varianten im GLUT2(SLC2A2)-Gen.

Therapie und Prognose

Nur eine symptomatische Behandlung ist möglich. Angestrebt werden eine Verbesserung der Glukosehomöostase und eine Vermeidung der Folgen der Tubulopathie. Die Ernährung von Fanconi-Bickel-Syndrom-Patienten sollte hochkalorisch sein, um renale Verluste auszugleichen. Häufige Mahlzeiten mit langsam resorbierten Kohlenhydraten werden wie bei hepatischen Glykogenosen empfohlen. Ausreichende Flüssigkeits- und Elektrolytgaben sind erforderlich. Die Gabe von Zitrat oder Shohl’scher Lösung erfolgt zur Kompensation der renal-tubulären Azidose. Phosphat und Vitamin-D-Präparate werden zur Vermeidung einer hypophosphatämischen Rachitis gegeben.

3.5 Arterial-Tortuosity-Syndrom (GLUT10-Mangel)

Auch GLUT10 gehört zur SLC2-Familie. Für dieses Transportprotein konnte gezeigt werden, dass nicht der Glukosetransport, sondern der mitochondriale Dihydroxyascorbattransport pathopysiologisch wichtig ist. Dieses Krankheitsbild wird in Kap. „Hereditäre Bindegewebskrankheiten bei Kinder und Jugendlichen“, Abschn. „Ehlers-Danlos-Syndrom“ näher beschrieben.

4 Hyperinsulinismus

Definition

Beim kongenitalen Hyperinsulinismus handelt es sich um eine Gruppe von Krankheiten, deren Gemeinsamkeit rezidivierende hyperinsulinämische Hypoglykämien sind. Ursächlich können verschiedene genetische Defekte sein. Der kongenitale Hyperinsulinismus kommt in einer transienten Form vor mit einer spontanen Remission meist in den ersten Lebensmonaten oder als persistierende Form mit einer Hypoglykämieneigung, die Jahre oder lebenslang anhält.

Man unterscheidet diffuse Formen, bei denen die ganze Bauchspeicheldrüse betroffen ist, von der fokalen Form, bei der nur eine oder wenige kleine Regionen der Bauchspeicheldrüse für den Hyperinsulinismus verantwortlich sind. Hyperinsulinämische Hypoglykämien finden sich auch als eines mehrerer Symptome bei einigen syndromalen Erkrankungen.

Die Inzidenz des kongenitalen Hyperinsulinismus variiert mit dem Grad von Verwandtenehen in einer Bevölkerung, zumeist wird für Europa eine Inzidenz von 1:40.000 geschätzt. Damit ist der kongenitale Hyperinsulinismus die häufigste Ursache von persistierenden Hypoglykämien im Neugeborenen- und Säuglingsalter.

Ätiologie

Die Ätiologie des transienten Hyperinsulinismus ist weitestgehend unklar. Er findet sich vor allem bei sog. Small-for-gestational-age-Neugeborenen, Kindern diabetischer Mütter oder perinatalem Stress. Beim persistierenden kongenitalen Hyperinsulinismus handelt es sich in der Regel um eine monogenetische Erkrankung, mittlerweile sind mindestens 13 verschiedene genetische Defekte in Assoziation mit hyperinsulinämischen Hypoglykämien beschrieben. Auch bei einer Analyse aller bekannten Gene bleiben jedoch etwa 30 % der Analysen unauffällig. Hier werden noch unbekannte genetische Defekte vermutet. Am häufigsten finden sich autosomal-rezessiv vererbte genetische Varianten in den Genen des ATP-sensitiven Kaliumkanals der pankreatischen β-Zelle (KCNJ11, ABCC8; Abb. 5). Seltener finden sich autosomal-dominant vererbte funktionell relevante Varianten in verschiedenen Genen (Tab. 1). Die fokale Form des kongenitalen Hyperinsulinismus ist durch eine Variante im paternal vererbten Allel eines Genes für den ATP-sensitiven Kaliumkanal bedingt. Hinzu kommt in den Fällen der fokalen Läsion ein Verlust des maternalen Allels in der Region 11p15. Dadurch wird die Variante hemizygot und klinisch bedeutsam. Möglicherweise führt der Verlust des maternal vererbten Allels noch zu einem Wachstumsvorteil der Zellen in der fokalen Region, da es sich bei der Region 11p15.5 um eine sog. imprinted region handelt. Dies bedeutet, dass Gene in Abhängigkeit von maternaler oder paternaler Vererbung exprimiert werden. In der betreffenden Region liegen wachstumsfördernde und wachstumshemmende Gene. Neben den Genen für den ATP-sensitiven Kaliumkanal finden sich verschiedene andere genetische Defekte als Ursache eines Hyperinsulinismus. Diese sind in Tab. 1 zusammengefasst.
Abb. 5

Vereinfachtes Modell der Regulation der Insulinsekretion in der pankreatischen β-Zelle und wichtiger biochemischer Veränderungen, die zum Hyperinsulinismus führen. Glukose wird konzentrationsabhängig über GLUT2 in die β-Zelle transportiert und unter Bildung von ATP verstoffwechselt. Die Insulinsekretion wird gesteuert, indem der ATP-sensitive Kaliumkanal (K-ATP) mit ansteigendem ATP/ADP-Verhältnis geschlossen wird. Der dadurch verminderte Kaliumausstrom führt zur Depolarisation der Zellmembran, dies wiederum öffnet spannungsabhängige Kalziumkanäle und resultiert in einen Kalziumeinstrom in die Zelle. Dies ist der Triggerreiz für die Exozytose von Insulin. Folgende wichtige Störungen führen zum Hyperinsulinismus: 1. Defekte des KATP-Kanals mit seinen beiden Untereinheiten (SUR1, Kir6.2) führen zu vermindertem Kaliumausstrom und spontanen Depolarisationen. 2. Eine Überaktivität der Glukokinase (GCK) spiegelt eine höhere Glukosekonzentration vor als tatsächlich vorliegt, und erhöht somit den ATP/ADP-Quotienten. 3. Ebenso erhöht eine Überaktivität der Glutamatdehydrogenase (GDH) die Bildung von ATP. 4. Eine Defizienz der 3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase (HADH) führt über eine fehlende Hemmung der GDH zur vermehrten Insulinsekretion. 5. Eine pathologische Expression des Gens für den Monocarboxylattransporter 1 (MCT1, normalerweise nicht exprimiert) führt infolge eines Transport von Laktat und Pyruvat in die β-Zelle zu einer erhöhten ATP-Bildung, insbesondere wenn Laktat und Pyruvat extrazellulär ansteigen, wie dies vor allem bei anaerober körperlicher Aktivität der Fall ist. 6. HNF4α/HNF1α/FoxA2 beeinflussen die Expression mehrerer wichtiger Gene. 7. Der genaue Zusammenhang der biochemischen Effekte, die zum Hyperinsulinismus führen, ist noch unklar, UCP2 gilt als hemmender Regulator der Insulinsekretion über eine Reduktion der ATP-Bildung sowie über reduzierte mitochondriale ROS-Produktion. (ADP Adenosindiphosphat, ATP Adenosintriphosphat, GLUT2 Glukosetransporter 2, VDCC voltage-dependent calcium channel)

Tab. 1

Klassifikation des kongenitalen Hyperinsulinismus

Erkrankung

Gen (Protein); Bedeutung; Vererbung

Besonderheit

KATP-HI-diffus

ABCC8 (SUR1) oder KCNJ11 (Kir6.2); Funktionsverlust, Abb. 5; meist autosomal-rezessiv, selten autosomal-dominanter Erbgang

Häufig schwere neonatale Form ohne ausreichendes Ansprechen auf Diazoxid

KATP-HI-fokal

Keimbahnmutationen in ABCC8 oder KCNJ11 und Verlust maternaler Allele (11p15) in den fokalen Regionen; nicht-mendelischer Erbgang, geringes Wiederholungsrisiko

Klinisch ist eine Unterscheidung zwischen fokal und diffus nicht möglich

GDH-HI

GLUD1 (Glutamatdehydrogenase), „aktivierende“ Mutationen; Abb. 5; autosomal-dominant

Meist konstante, leichte Hyperammonämie, meist gutes Ansprechen auf Diazoxid

GCK-HI

GCK (Glukokinase), „aktivierende“ Mutationen; Abb. 5; autosomal-dominant

Schwer zu diagnostizieren, Hypoglykämien bei Fasten und „reaktiv“ postprandial, relativ niedrige Insulinwerte in Hypoglykämie

HADH-HI (SCHAD-HI)

HADH (3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase), Kap. „Genetische Defekte der Fettsäurenoxidation und des Ketonstoffwechsels“, Abschn. „Störungen der mitochondrialen β-Oxidation; autosomal-rezessiv

3-Hydroxy-C4-Carnitin erhöht, gutes Ansprechen auf Diazoxid

Exercise-induced-HI

SLC16A1 (MCT1, Monocarboxylattransporter); aktivierende Promoter-Mutationen mit resultierender unphysiologischer MCT1-Expression in β-Zellen; autosomal-dominant

Hypoglykämien vor allem nach anaerober Belastung

HNF4A-HI, HNF1A-HI

HNF4A (Hepatocyte nuclear factor 1A; HNF-4α) und HNF1A (HNF-1α); Transkriptionsfaktoren, heterozygote Funktionsverlust-Mutationen, variabler Phänotyp

Transienter Hyperinsulinismus mit Makrosomie bei Geburt, aber auch persistierende Fälle, gutes Ansprechen auf Diazoxid, später Diabetesrisiko (MODY)

UCP2-HI

UCP2 (Uncoupling Protein 2); inaktivierende heterozygote Mutationen, gesteigerte Glukoseoxidation; autosomal-dominanter Erbgang mit variabler Expressivität/Penetranz

Bislang 9 Patienten beschrieben, neonatale/infantile Manifestation, Ansprechen auf Diazoxid, Remission in früher Kindheit

FOXA2-HI

FOXA2 (Forkhead box A2); inaktivierende Mutation beeinflusst negativ die Expression verschiedener Gene der β-Zell-Funktion (ABCC8, KNCJ11, HADH) und Hypophysenentwicklung (GLI2, NKX2-2, SHH)

Hypopituitarismus und Hyperinsulinismus

CACNA1D-HI

CACNA1D kodiert einen L-type spannungsabhängigen Kalziumkanal, der wesentlich an der Regulation der Insulinsekretion beteiligt ist; möglicherweise spezifische aktivierende Mutationen

Bisher nur einzelne Patienten mit variablem Phänotyp beschrieben

PGM1-HI

PGM1 (Phosphoglucomutase 1); Funktionsverlust; autosomal-rezessiv

Hyperketotische Fastenhypoglykämie; postprandiale hyperinsulinämische Hypoglykämie; Wachstumsstörung, Hepatopathie, Kardiomyopathie u. a. Symptome

PMM2-HI

PMM2 (Phosphomannomutase 2); spezifische Promoter-Mutation (c.-167G>T), homozygot oder in trans mit einer kodierenden PMM2-Mutation; gewebespezifische Effekte

Hyperinsulinämische Hypoglykämien und u. a. kongenitale polyzystische Nierenerkrankung

HI Hyperinsulinismus

Pathogenese

Neben anderen Effekten liegt eine wesentliche Wirkung von Insulin darin, die Expression von Glukose-Transportern an der Zelloberfläche zu erhöhen. Anders als bei GLUT1 und GLUT2 ist die Translokation von GLUT4 an der Membran von Fett- und Muskelzellen insulinabhängig (Abb. 4). Inadäquat starke Expression von GLUT4 führt zu vermehrter Aufnahme von Glukose in die genannten Zellen, zu Hypoglykämien und zu einer verminderten Bereitstellung von Glukose für andere Organe. Bei Hyperinsulinismus kann die Insulinsekretion in Relation zum Blutzucker zu hoch sein und darüber zu milden Hypoglykämien führen. Häufig findet sich jedoch auch eine völlig irreguläre Insulinsekretion, mit einer schweren Hypoglykämieneigung, da nahezu unabhängig von der zugrunde liegenden Glukosekonzentration Insulin ausgeschüttet wird. Dauert eine schwere Unterzuckerung länger an, kommt es zu einer irreversiblen Schädigung des Gehirns.

Klinische Symptome

In der Regel manifestiert sich der kongenitale Hyperinsulinismus bereits am 1. Lebenstag. Meist werden schon in den ersten Lebensstunden Zittrigkeit, Blässe oder Apnoen beobachtet. Im Verlauf finden sich dann hypoglykämische Krampfanfälle.

Da sich sowohl bei hypotrophen als auch bei hypertrophen Neugeborenen gehäuft ein Hyperinsulinismus findet, sollten insbesondere bei diesen Neugeborenen Blutzuckerkontrollen erfolgen und an einen Hyperinsulinismus gedacht werden.

Eine Manifestation im Säuglingsalter ist seltener und findet sich häufig bei einer Verlängerung der Mahlzeitenabstände oder im Rahmen eines Infektes mit gestörter Nahrungsaufnahme. Eine Manifestation im Kindes- oder Jugendalter ist selten und sollte auch an andere Ursachen, wie z. B. Insulinome denken lassen. Im Kindesalter werden als Symptome häufig Zittrigkeit, Kaltschweißigkeit, Unruhe und Bewusstseinsstörungen berichtet. Die Symptomatik kann dann auch eine Präsynkope, Synkope oder einen Krampfanfall umfassen.

Bei milden Varianten des Hyperinsulinismus finden sich auch nahezu asymptomatische Individuen, die in der Regel über Familienuntersuchungen identifiziert werden. Diese berichten beispielsweise, dass sie eine häufige Mahlzeitenfrequenz aufweisen oder häufig Heißhunger verspüren.

Diagnose und Differenzialdiagnose

In der Regel wird aufgrund der Symptome der Hypoglykämie zunächst der Blutzucker gemessen. Finden sich wiederholte Hypoglykämien, sollte im Rahmen einer solchen Hypoglykämie eine erweiterte Diagnostik erfolgen. Bei Neugeborenen ist ein wichtiges diagnostisches Kriterium die Berechnung des Kohlenhydratbedarfs zur Aufrechterhaltung normaler Blutzuckerwerte, der sog. Euglykämie. In der Regel weisen Neugeborene und Säuglinge bei einer Kohlenhydratzufuhr von 6 mg/kg KG/min keine Unterzuckerungen mehr auf. Ist dies doch der Fall und wird die Grenze 8(−10) mg/kg KG/min überschritten, besteht der dringende Verdacht auf einen Hyperinsulinismus. In der Regel wird im Folgenden in der Hypoglykämie (<45 mg/dl)1 eine erweiterte Labordiagnostik durchgeführt: Kontrolle von Glukosewert, Insulin, Kortisol, Wachstumshormon, freien Fettsäuren, Ketonkörpern, Acylcarnitinprofil, Laktat, Blutgasanalyse; ergänzt um Thyreotropin (TSH), freies Tetrajodthyronin (fT4), Kreatinkinase (CK), Transaminasen, Harnsäure, Untersuchung des ersten Urins, der im Anschluss an die Hypoglykämie gewonnen wird (Ketonkörper, organische Säuren). Richtungsweisend für einen Hyperinsulinismus ist ein messbarer Insulinwert (>2 mU/l), der bei einer Hypoglykämie (<45 mg/dl) vor Glukose- oder Nahrungsgabe abgenommenen wurde. Es können wiederholte Blutentnahmen notwendig sein, unter Umständen auch in einer weniger ausgeprägten Hypoglykämie (<55 mg/dl), um bei milderen Varianten des Hyperinsulinismus erhöhte (d. h. nachweisbare) Insulinwerte nachzuweisen zu können. Wichtig ist, dass für die Interpretation des Insulinwerts nicht die vom Labor hinterlegten Normwerte zugrunde gelegt werden. Diese beziehen sich häufig auf den Normalbereich des nüchternen, gesunden Erwachsenen und nicht auf die Situation der Hypoglykämie. Eine genetische Diagnosesicherung sollte bei kongenitalem Hyperinsulinismus immer angestrebt werden. Sie bleibt aber in ca. 30 % der Fälle unauffällig. Klinische Befunde oder Laborparameter können auf andere Ursachen der Hypoglykämie hinweisen. Wichtigste Differenzialdiagnose ist der Panhypopituitarismus, aber auch an Fettsäureoxidationsstörungen oder Glykogenosen sollte gedacht werden. Neben den Laborwerten ist auch die Fastendauer bis zum Auftreten einer Unterzuckerung ein wichtiges diagnostisches Kriterium. Bei einem Hyperinsulinismus können auch frühzeitig postprandial Hypoglykämien auftreten. Unter Umständen ist es sinnvoll, einen diagnostischen Fastentest durchzuführen oder eine diagnostische Hypoglykämie gezielt zu provozieren. In einer solchen Hypoglykämie kann auch der Glukagontest durchgeführt werden. Bei diesem wird überprüft, ob die Blutzuckerwerte nach Glukagoninjektion (100 μg/kg KG, maximal 1 mg) ausreichend ansteigen. Hierbei sollte nach Gabe von Glukagon der Blutzucker innerhalb von 45 min um mindestens 25 mg/dl ansteigen. Ist dies nicht der Fall sollte eine Störung der Glykogenolyse oder Glukoneogenese in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit nachgewiesenem Hyperinsulinismus sollte auch immer hinsichtlich syndromaler Stigmata untersucht werden, denn ein Hyperinsulinismus kann auch ein Symptom einer syndromalen Erkrankung sein (Beckwith-Wiedemann-Syndrom, Kabuki Syndrom, CDG-Syndrome, zentrales Hypoventilations Syndrom [Undine], Sotos-Syndrom, Costello-Syndrom, Timothy-Syndrom, Usher-Syndrom u. a.).

Diagnose der Unterformen

Unterformen des kongenitalen Hyperinsulinismus können spezielle Besonderheiten aufweisen, die diagnostisch hilfreich sind, so findet sich z. B. beim GDH-Hyperinsulinismus zumeist eine begleitende asymptomatische Hyperammonämie mit Ammoniakwerten von 100–200 μmol/l. Beim sog. Exercise-induced-Hyper-insulinismus finden sich die Hypoglykämien vor allem nach intensiver körperlicher Belastung, wenn die Laktatwerte im Blut deutlich ansteigen. Besteht der Verdacht auf einen Exercise-induced-Hyperinsulismus, sollte ein standardisierter körperlicher Belastungstest durchgeführt werden.

Bildgebung

Die üblichen bildgebenden Verfahren wie die Sonografie der Bauchspeicheldrüse oder eine MRT-Untersuchung ergeben beim kongenitalen Hyperinsulinismus in der Regel keinen richtungsweisenden Befund. Für die Differenzierung der fokalen und der diffusen Form wird die [18F]-DOPA-Positronenemissionstomografie ([18F]-DOPA-PET/CT) durchgeführt (Abb. 6).
Abb. 6

a, b [18F]-DOPA-PET/CT zur Differenzierung zwischen diffusem und fokalem Hyperinsulinismus: a diffuse Form mit homogener Anreicherung im gesamten Pankreas (Pfeile), b fokale Form mit Anreicherung im Pankreasschwanz (Pfeil) sowie normaler Anreicherung im Bereich der Niere (mit freundl. Genehmigung von Prof. W. Mohnike, Berlin)

Therapie und Verlauf

Besteht der Verdacht auf einen kongenitalen Hyperinsulinismus beim Neugeborenen, so sollte zunächst hochdosiert Glukose infundiert werden (Tab. 2). In der Regel sind 10–25 mg/kg KG/min Glukosezufuhr notwendig, um schwere Hypoglykämien zu vermeiden. Um den Glukosebedarf zu reduzieren und eine Therapie ohne zentralen intravenösen Zugang zu ermöglichen, kann zusätzlich zur kontinuierlichen Kohlenhydratgabe (i.v. oder p.o.) Glukagon eingesetzt werden. Nach Stabilisierung der Blutzuckerwerte erfolgt in der Regel ein Behandlungsversuch mit Diazoxid.
Tab. 2

Initiale Stabilisierung des Blutzuckers bei neonataler Manifestation

Substanz

Dosierung

Besonderheiten

Glukose

10–25 mg/kg KG/min i.v.

Alleinige Therapie mit Glukose über peripheren Zugang zumeist nicht möglich; Kohlenhydrate auch p.o. versuchen

Glukagon

5–20 μg/kg KG/h i.v.

Kontinuierlich i.v.; subkutaner Bolus (30–100 μg/kg), wenn kein i.v.-Zugang

Octreotid

5–20 μg/kg KG/Tag s.c.

Off-label! In 4–6 Einzelgaben subkutan oder als kontinuierliche subkutane Infusion; nur stabile Patienten, da NEC-Risiko erhöht

NEC nekrotisierende Enterokolitis

Spätestens nach 5 Tagen sollte sich hier ein Ansprechen im Sinne eines deutlich abnehmenden Kohlenhydratbedarfs bzw. ansteigender Blutzuckerwerte zeigen. Diazoxid kann mit Hydrochlorothiazid kombiniert werden. Letzteres soll synergistisch wirken und Ödemen unter Diazoxid vorbeugen. Bei Langzeittherapie mit Hydrochlorothiazid sollte über das erhöhte Risiko für nichtmelanozytären Hautkrebs aufgeklärt werden. Wenn sich kein Ansprechen oder eine Unverträglichkeit auf Diazoxid zeigt, wird zumeist eine Dauertherapie mit Octreotid (off-label; Cave! Erhöhtes Risiko für nekrotisierende Enterokolitis; ab 6 Monate gegebenenfalls Lanreotid-Monatsdepot erwägen) begonnen. Nach der Stabilisierung der Blutzuckerwerte unter medikamentöser Therapie muss entschieden werden, wie die Weiterbehandlung verlaufen soll. Hier sind die Ergebnisse der genetischen Analysen und gegebenenfalls der [18F]-DOPA-PET/CT-Untersuchung von entscheidender Bedeutung, neben dem Ansprechen auf die medikamentöse Therapie (Tab. 3, Abb. 7).
Tab. 3

Medikamentöse Dauertherapie

Substanz

Dosierung

Besonderheit

Diazoxid

5–15 mg/kg KG/Tag p.o.

Führt meist zu deutlicher Hypertrichose; oft kein Ansprechen auf Diazoxid, Therapieversuch über 5 Tage

Octreotid/Lanreotid/Sandostatin-LAR

Octreotid: 5–20(–35) μg/kg KG/Tag s.c.

Off-label! Octreotid meist als kontinuierliche subkutane Infusion, alternativ 4–6 Einzelgaben/Tag s.c.; für die Dauertherapie älterer Säuglinge/Kinder bestehen erste gute Erfahrungen auch für das Somatostatinanalogon Lanreotid-Monatsdepot oder Sandostatin-LAR

Nifedipin

0,5–2 mg/kg KG/Tag in mehreren Einzeldosen

Off-label! Begrenzte Erfahrungen, oft nicht ausreichend wirksam

Abb. 7

Algorithmus für ein mögliches Vorgehen bei kongenitalem Hyperinsulinismus

Bei einer fokalen Form, insbesondere bei schlechtem Ansprechen auf medikamentöse Therapie, sollte eine operative Therapie mit einer gezielten Resektion der fokalen Läsionen erfolgen (Abb. 8). Hierbei ist die intraoperative Histologie von entscheidender Bedeutung.
Abb. 8

a-d Histologische Veränderungen bei kongenitalem Hyperinsulinismus (HE-Färbung). a Diffuse Form in der Übersicht (40-fach): Bei der diffusen Form findet sich eine überwiegend normale Pankreasstruktur mit zahlreichen eingestreuten, teilweise vergrößerten endokrinen Inseln. b Diffuse Form, starke Vergrößerung (400-fach): Es zeigen sich zum Teil recht große β-Zellen mit unregelmäßigen, teils stark vergrößerten Zellkernen. c Fokale Form in der Übersicht (40-fach): Es finden sich in der fokalen Region vorwiegend endokrine Zellen, die sich heller darstellen. Das exokrine Gewebe findet sich nur noch im Randbereich. d Fokale Form, starke Vergrößerung (400-fach): In der fokalen Region finden sich voluminöse Zellen mit breitem hellem Zytoplasma und recht großen Zellkernen. (Mit freundl. Genehmigung von Frau Dr. Vogelgesang, Universität Greifswald)

Mögliche zukünftige alternative Therapieoptionen sind der mTOR-Inhibitor Sirolimus, GLP-1-Rezeptorantagonisten oder kontinuierliches lösliches Glukagon (s.c.).

Bei diffusen Formen des kongenitalen Hyperinsulinismus wird hingegen meist eine medikamentöse Therapie angestrebt. Zeigt sich kein ausreichendes Ansprechen, ist zumeist eine 95-prozentige Resektion der Bauchspeicheldrüse notwendig, um postoperativ zumindest mit diätetischen Maßnahmen oder Medikamenten schwere Hypoglykämien vermeiden zu können. Es kann unmittelbar postoperativ aber auch zu einer diabetischen Stoffwechsellage kommen. Häufig wird eine postoperative Remission bzw. der Übergang in einen Diabetes mellitus im 2. Lebensjahrzehnt beobachtet. Ziel aller therapeutischen Maßnahmen sollte es stets sein, schwere Unterzuckerungen, insbesondere symptomatische, zu vermeiden. Das Gehirn des Säuglings und Kleinkindes ist bezüglich möglicher Schädigungen besonders empfindlich. Wenn schwere Unterzuckerungen vermieden werden können, ist mit einer normalen geistigen und motorischen Entwicklung des Kindes zu rechnen.

Ein kongenitaler Hyperinsulinismus stellt meist für das betroffene Kind, aber auch für die Familie oft eine große Belastung dar. Aufgrund dessen ist neben der kontinuierlichen medizinischen Betreuung auch eine psychosoziale Betreuung der Familie wünschenswert.

Fußnoten

  1. 1.

    Umrechnung: mg/dl × 0,05551 = mmol/l.

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Authors and Affiliations

  1. 1.Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Neonatologie und KinderkardiologieUniversitätsklinikum DüsseldorfDüsseldorfDeutschland
  2. 2.Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Klinik und Poliklinik für Kinder- und JugendmedizinHamburgDeutschland

Section editors and affiliations

  • Georg. F. Hoffmann
    • 1
  1. 1.Zentrum für Kinder- und JugendmedizinUniversitätsklinikum HeidelbergHeidelbergDeutschland

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