Agonisten und Antagonisten von membranständigen Rezeptoren

Auszug

Die Versendung und Weiterleitung von Informationen zwischen Zellen wird von Botenstoffen übernommen. Diese können so klein sein wie einzelne Ionen, aber auch die beachtliche Größe von Signalpeptiden bis hin zu Proteinen erlangen. Zur Signalweitergabe an die Zelle binden sie von der extrazellulären Seite aus an einen membranständigen Rezeptor. Andere Wege der Signalweitergabe erschließen sich für diese Botenstoffe kaum, da Substanzen wie Dopamin, Histidin oder Adrenalin, aber auch Peptide und Proteine wie Insulin, Interleukine,Angiotensin, Endothelin oder Neurokinin die Zellmembran nicht überwinden können. Auf der Zellinnenseite geben die Rezeptoren das Signal einer Ligandenbindung durch Verschieben ihrer Konformationszustände weiter. Im Falle einer Aktivierung stabilisiert der gebundene Ligand die aktive Rezeptorkonformation. Bei einer Hemmung bindet der Ligand von außen an den Rezeptor, aber das Konformationsgleichgewicht wird nicht verändert bzw. die inaktive Konformation wird stabilisiert. Die Signalweitergabe unterbleibt. Für die Therapie kann beides ein lohnender Ansatz sein. Im einen Fall spricht man von Agonisten, im anderen von Antagonisten bzw. inversen Agonisten. Eine große Gruppe membranständiger Rezeptoren umfasst die so genannten G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR), die mit sieben Helices die Membran durchqueren. Agonisten stimulieren bei den GPCRs eine Aktivierung des gekoppelten G-Proteins, das Folgeprozesse in der Zelle anstößt. Die zweite Klasse wird durch Rezeptoren gebildet, die ebenfalls mit einem helicalen Abschnitt die Zellmembran durchdringen. Ihre Aktivierung setzt eine Dimerisierung voraus. Auf der Zellinnenseite beginnen die angefügten cytosolischen Tyrosinkinase-Domänen, sich wechselseitig zu phosphorylieren. Dadurch versetzen sie sich in einen Zustand, andere Proteine durch Phosphorylierung in ihrer Funktion anzuschalten. Eine andere Gruppe oligomerer membranständiger Rezeptoren bindet Interleukine als Botenstoffe. Auch sie stoßen intrazellulär infolge der Ligandenbindung kinaseabhängige Signalwege an. Etwa ein Drittel unseres derzeitigen Arzneischatzes greift regulierend an GPCRs an. Für die zweite Klasse membranständiger Rezeptoren sieht dieses Bild viel lückenhafter aus. Diese Rezeptoren werden alle durch große Liganden angesteuert, sodass die Entwicklung eines konkurrierenden, kleinen xenobiotischen Wirkstoffs äußerst schwierig ist (Abschnitt 10.6)