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Antimicrobial Therapy of Bacterial Meningitis in Premature- and Newborn Infants and Shunt Infections

  • J. P. Guggenbichler
  • G. Menardi
  • J. Hager

Summary

Meningitis in premature and newborn infants due to gramnegative organisms is a serious disorder with high mortality and serious late sequelae. Also problems in the treatment of shunt infections were present in a great number of patients. Until a few years ago no uniformly accepted treatment modality for these life threatening disorders was available. Fosfomycin in combination with β lactam antibiotics and aminoglycosides has been intensively investigated in a theoretical and clinical study:

Bacteriological investigation: Numerous clinical isolates from premature and newborn infants with meningitis have been investigated for susceptibility to fosfomycin. All isolates were sensitive to fosfomycin with addition of 25 mg/l glucose-6-phosphate to the growth medium.

Animal studies: Fosfomycin was investigated in a lapine meningitis model. With a bolus injection of 100 mg/kg body weight and constant replacement of the eliminated amount of drug by an IV infusion the decrease in colony forming units was investigated in the CSF after cisternal puncture in three hourly intervals. Five of 6 strains were completely eliminated from the CSF within 6–9 hours. In one strain only a substantial reduction of the number of organisms in the CSF was observed.

Pharmacokinetic investigation: In the rabbit model and in infants the penetration of fosfomycin into the CSF was investigated. In the animal model where inflamed meninges were present, a penetration of fosfomycin into the CSF of 65% of concomitantly measured serum concentrations was seen. The penetration into the CSF in patients with not inflamed meninges at 3 hours was approximately 10% of concomitantly measured serum concentrations: after 8 hours CSF concentrations approached serum concentrations.

In a therapeutic investigation in patients with inflamed meninges CSF concentrations of fosfomycin reached a plateau on day two to three in the therapeutic range.

In a comprehensive clinical investigation of meningitis in premature and newborn infants 36 patients have been treated with fosfomycin in combination with various β lactam antibiotics or aminoglycosides. The mortality was low, 1 patient died from a 3 × 4 cm measuring brain abscess 24 hours after initiation of fosfomycin therapy. 4 patients developed a hydrocephalus. Follow-up of 29 patients revealed recovery in 22, 5 patients are moderately retarded, two show severe psychomotor retardation.

In a further clinical study we investigated fosfomycin in the treatment of CSF infections in patients with infected ventriculo-atrial shunts. In the majority of these patients staphylococci have been isolated which can not be eliminated from the surface of silastic material by antibiotics alone. However, a 10 days treatment with fosfomycin plus oxacillin and gentamicin in combination with external drainage of the CSF into a closed system made it possible to exchange all parts of the system in one session without reinfection. This procedure was followed by the same antibiotic regimen postoperatively for 10–14 days. Under this treatment modality therapeutic results have been considerably better compared to previous treatment schedules.

Keywords

Bacterial Meningitis Newborn Infant Shunt Infection External Drainage Measure Serum Concentration 
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Zusammenfassung

Die Behandlung der eitrigen Meningitis mit gramnegativen Enterobakterien bei Früh- und Neugeborenen war durch schlechte klinische Ergebnisse gekennzeichnet. Zum Teil besteht ein hohes Maß an Resistenz gegen die verwendeten Antibiotika (Aminopenicilline), teilweise penetrieren Antibiotika schlecht in den Liquorraum (Aminoglykoside) oder besitzen eine hohe Toxizität in diesem Lebensalter (Chloramphenikol, Trimethoprim). Fosfomycin ließ wegen des günstigen antimikrobiellen Wirkspektrums, der raschen bakteriziden Wirksamkeit, der synergistischen Wirkung mit verschiedenen β-Lactam-Antibiotika, der guten Liquorpenetration und der geringen Toxizität eine günstige Wirkung erwarten. Fosfomycin wurde daher in einer umfassenden theoretischen und klinischen Untersuchung in der Behandlung der eitrigen Meningitis bei Früh- und Neugeborenen untersucht.

In der weiteren Folge wurde außerdem aufgrund der günstigen Ergebnisse bei den theoretischen Untersuchungen auch eine klinische Untersuchung in der Behandlung von Shuntinfektionen durchgeführt.

Bakteriologische Untersuchung: Eine Reihe klinischer Isolate von Patienten mit eitriger Meningitis durch gramnegative Erreger wurde auf deren Empfindlichkeit auf Fosfomycin mit Zugabe von 25 mg/l Glukose-6-Phosphat im Nährmedium untersucht. Alle getesteten Keime waren auf Fosfomycin empfindlich.

In einem Tiermodell (Kaninchenmodell nach M. Sande) wurde die Elimination verschiedener gramnegativer Erreger aus dem Liquorraum untersucht. 5 von 6 Keimen konnten aus dem Liquorraum innerhalb von 6–9 Stunden vollständig eliminiert werden. Beim 6. Stamm kam es zu einer substantiellen Keimreduktion.

Die Liquorpenetration wurde im Tiermodell bei entzündlich veränderten Meningen und beim Menschen im Rahmen einer pharmakoki-netischen und therapeutischen Untersuchung bestimmt. Die Penetration von Fosfomycin beim Kaninchen betrug ca. 65% gleichzeitig gemessener Serumkonzentrationen. Beim Menschen betrugen die Konzentrationen von Fosfomycin in nicht entzündlich veränderten Meningen nach 3 Stunden ca. 10% der Serumkonzentration. Die dreimal tägliche Verabreichung führte zur Kumulation von Fosfomycin innerhalb von 24 bis 48 Stunden im Liquor und zu therapeutisch wirksamen Konzentrationen. Bei entzündlich veränderten Meningen werden am 2. bis 3. Behandlungstag Konzentrationen zwischen 25 und 40 μg/ml Liquor beobachtet.

In einer klinisch-therapeutischen Untersuchung wurde Fosfomycin bei 36 Patienten bisher in Kombination mit verschiedenen β-Lactam-Antibiotika oder Aminoglykosiden eingesetzt. Nur 1 Patient verstarb, bei 5 weiteren mußten Spätschäden beobachtet werden. 22 Patienten sind nun 1–6 Jahre nach Beendigung der Therapie psychomotorisch normal entwickelt.

Auch Infektionen beim ventilversorgten Hydrozephalus bereiten therapeutische Probleme. Ventilsysteme, die teilweise aus Plastikmaterial bestehen, können auf die Dauer nicht von festhaftenden Staphylokokkenplaques befreit werden. Entfernung dieses Fremdmaterials ohne ausreichende Liquorableitung kann eine lebensbedrohliche Zunahme des Hirndrucks hervorrufen, ein Austausch des Materials ohne vorherige Sanierung des Liquors behebt nicht die Infektion. Kombiniert man jedoch nach einem bestimmten Plan, der nach längeren klinischen Versuchen festgelegt wurde, bestimmte Antibiotika in parenteralen (Fosfomycin und Oxacillin) und intrathekalen (Gentamycin) Gaben mit einer externen Ableitung in ein geschlossenes System außerhalb des Körpers, so gelingt es zunächst, den Liquor zu sanieren und dann in einer Sitzung das gesamte System auszutauschen. Fosfomycin führt durch Kombination mit anderen

Antibiotika sowie dem Auswechseln der Shunt-Teile zu therapeutischen Ergebnissen, die mit bisherigen Behandlungsmodalitäten nicht erreichbar waren.

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Copyright information

© Springer-Verlag/Wien 1987

Authors and Affiliations

  • J. P. Guggenbichler
    • 1
  • G. Menardi
    • 1
  • J. Hager
    • 1
  1. 1.Department of Pediatrics, Department of Surgery I, Division of Pediatric SurgeryUniversity of InnsbruckAustria

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