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Influence of Intracellularly Active Antibiotics (Fosfomycin, Rifampin, Sulfamethoxazole, Trimethoprim) on Normal Neutrophil Function in vitro

  • P. H. Höger

Summary

In previous studies, fosfomycin (FOS), rifampin (RIF), sulfamethoxazole (SMZ) and trimethoprim (TMP) have been shown to accumulate within polymorphonuclear leukocytes (PMN, neutrophils) and to be active against intracellular staphococci. In order to investigate wheter intra-cellular accumulation of these agents influences normal PMN function, several important parameters (chemiluminescence, O2-comsumption and generation of superoxide-anion (O2−) by stimulated PMN, chemotaxis, phagocytosis) were tested in the presence of different antibiotic concentrations. FOS and SMZ significantly enhanced chemiluminescence (FOS: + 220.9% at 1000 mg/l, SMZ: + 1128.1% at 80 mg/l, p < 0.0005). The effect was dose-dependent and completely reversible upon removal of the agents. In case of fosfomycin, it was accompanied by increased O2-consumption at high concentrations. Generation O2− was unaffected.

In proportion to the extracellular drug concentration, RIF induced a significant drop both in chemiluminescence (18.3% at 50 mg/l) and O2−-generation (46.5% at 50 mg/l, p < 0.0005), which was reversible too. Chemotaxis was not influenced by neither of the agents and only RIF significantly reduced the rate of phagocytosed yeast particles (41.4% at 50 mg/l, p < 0.0005).

It remains to be established whether these in-vitro findings are relevant to immunocompromised patients in-vivo under certain conditions.

Keywords

Chronic Granulomatous Disease Active Antibiotic Single Determination Chronic Granulomatous Disease Patient Amino Phthalate 
These keywords were added by machine and not by the authors. This process is experimental and the keywords may be updated as the learning algorithm improves.

Zusammenfassung

Die intrazelluläre Anreicherung von Antibiotika in Granulozyten und Makrophagen scheint bei einer Reihe von Erkrankungen mit chronischen intrazellulären Infekten eine wesentliche therapeutische Rolle zu spielen. In früheren Untersuchungen wurde die Penetration von Fosfomycin, Rifampin, Sulfamethoxazol und Trimethoprim und die intrazelluläre Anreicherung dieser Substanzen in Granulozyten beobachtet. Es besteht ein umgekehrt proportionales Verhältnis zwischen der Polarität von Antibiotika und ihrer intrazellulären Anreicherung. Lipophile Substanzen, wie Rifampin, Erythromycin, Clindamycin, Sulfamethoxazol und Trimethoprim, werden in Granulozyten angereichert, während hydrophile (polare) Präparate, wie β-Lactam-Antibiotika (Penicillin, Cephalosporine) und Aminoglykoside, nicht in Granulozyten penetrieren. Fosfomycin bildet insofern eine Ausnahme als es als hydrophile Substanz um den Faktor 1.8–2.1 im Vergleich zu Serum in Granulozyten angereichert wird.

Untersuchungen von Granulozyten von Patienten mit chronischer Granulomatose zeigten, daß die antimikrobielle Wirksamkeit von Antibiotika erhalten bleibt. Gleichzeitig konnte man jedoch in neueren Untersuchungen beobachten, daß verschiedene Antibiotika intrazellulär einen unerwünschten Einfluß auf spezifische und unspezifische Abwehrfunktionen ausüben.

Es war nun von Interesse, den Einfluß von Fosfomycin, Rifampin, Sulfamethoxazol und Trimethoprim in unterschiedlichen Konzentrationen auf verschiedene funktioneile Parameter normaler menschlicher Granulozyten zu untersuchen.

Untersucht wurden die Chemilumineszenz und die intrazelluläre Bildung freier Sauerstoffradikale. Fosfomycin und Sulfamethoxazol steigerten die Chemilumineszenz um 220 bzw. 1128%. Die Wirkung dieser beiden Substanzen war dosisabhängig und nach Auswaschung des Präparates vollständig reversibel. Die Steigerung der Chemilumineszenz beruht wahrscheinlich auf einem extrazellulären Mechanismus. Die Bildung freier Sauerstoffradikale war durch keines dieser Präparate beeinflußt.

Im Gegensatz dazu führte Rifampin zu einer substantiellen Verringerung der Chemilumineszenz (18%) und O2−-Generation (46.5%).

Auch der Sauerstoffverbrauch durch PMA- oder OPZ-stimulierte Granulozyten wurde untersucht; es konnte durch keines dieser Medikamente ein negativer Einfluß auf den Sauerstoffverbrauch beobachtet werden. Fosfomycin steigerte jedoch parallel zur Steigerung der Chemilumineszenz auch den Sauerstoffverbrauch in den Granulozyten.

Fosfomycin, Sulfamethoxazol und Trimethoprim zeigen keinen Einfluß auf die Chemotaxis und Phagozytose von Keimen; unter Rifampin wurde eine signifikant verminderte Phagozytose von Hefepartikeln beobachtet (41.4%).

Mit Ausnahme von Rifampin zeigte keines der untersuchten Präparate (Fosfomycin, Sulfamethoxazol und Trimethoprim) einen hemmenden Einfluß auf die Funktionen von Granulozyten.

Die klinische Relevanz dieser In-vitro-Untersuchungen bei immunsup-primierten Patienten ist jedoch noch nicht bewiesen und bedarf weiterer klinischer Untersuchungen.

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References

  1. 1.
    Allen RC, Stjernholm RL, Steele RH (1972) Evidence for the generation of electronic excitation state(s) in human polymorpho-nuclear leukocytes and its participation in bactericidal activity. Biochem Biophys Res Comm 47: 679–684PubMedCrossRefGoogle Scholar
  2. 2.
    Allen RC, Loose LD (1976) Phagocytic activation of a luminol-dependent chemiluminescence in rabbit alveolar and peritoneal macrophages. Biochem Biophys Res Comm 69: 245–252PubMedCrossRefGoogle Scholar
  3. 3.
    Anderson R, Grabow G, Oosthuizen T, Theron A, van Rensburg AJ (1980) Effects of sulfamethoxazole and trimethoprim on human neutrophil and lymphocyte functions in vitro: in vivo effects of cotrimoxazole. Antimicrob Agents Chemother 17: 322–326PubMedGoogle Scholar
  4. 4.
    Babior BM, Kipnes RS, Curnutte JT (1973) The production by leukocytes of superoxide, a potential bactericidal agent. J Clin Invest 52: 741–744PubMedCrossRefGoogle Scholar
  5. 5.
    Briheim GS, Stendahl O, Dahlgren C (1984) Intra-and extracellular events in luminol-dependent chemiluminescence of polymorpho-nuclear leukocytes. Infect Immun 45: 1–5PubMedGoogle Scholar
  6. 6.
    Höger PH, Seger RA, Schaad UB, Hitzig WH (1985) Chronic granulomatous disease: Uptake and intracellular activity of fosfomycin in granulocytes. Pediatr Res 19: 38–44PubMedCrossRefGoogle Scholar
  7. 7.
    Höger PH, Vosbeck K, Seger R, Hitzig WH (1985) Uptake, intracellular activity, and influence of rifampin on normal function of polymorphonuclear leukocytes. Antimicrob Agents Chemother 28: 667–674PubMedGoogle Scholar
  8. 8.
    Ismail G, Boxer LA, Allen JM, Baehner RL (1978) Improvement of polymorphonuclear leukocyte oxidative and bactericidal functions in chronic granulomatous disease with 4-amino-4-hydroxylamino-diphenyl sulphone. Br J Haematol 40: 219–229PubMedCrossRefGoogle Scholar
  9. 9.
    Johnston RB, Wilfert CM, Buckley RH, Webb LS, DeChatelet LR, McCall CE (1975) Enhanced bactericidal activity of phagocytes from patients with chronic granulomatous disease in the presence of sulphisoxazole. Lancet i: 824–827CrossRefGoogle Scholar
  10. 10.
    Kahan FM, Kahan JS, Cassidy PJ, Kropp H (1974) The mechanism of action of fosfomycin (phosphonomycin). Ann NY Acad Sci 235: 364–386PubMedCrossRefGoogle Scholar
  11. 11.
    Nelson RD, Quie PG, Simmons RL (1975) Chemotaxis under agarose: A new and simple method for measuring chemotaxis and spontaneous migration of human polymorphonuclear leukocytes and monocytes. J Immunol 115: 1650–1656PubMedGoogle Scholar
  12. 12.
    Oleske JM, de la Cruz A, Ahdiek H, Sorrino D, LaBraico J, Cooper R, Singh R, Lin R, Minnefor A (1983) Effects of antibiotics on polymorphonuclear leukocyte chemiluminescence and chemotaxis. J Antimicrob Chemother 12[Suppl] C: 35–38PubMedGoogle Scholar
  13. 13.
    Segal AW, Coade B (1978) Kinetics of oxygen-consumption by phagocytizing human neutrophils. Biochem Biophys Res Commun 84: 611–617PubMedCrossRefGoogle Scholar
  14. 14.
    Siegel JP, Remington JS (1982) Effect of antimicrobial agents on chemiluminescence of human polymorphonuclear leukocytes in response to phagocytosis. J Antimicrob Chemother 10: 505–515PubMedCrossRefGoogle Scholar
  15. 15.
    Weening RS, Kabel P, Pijman P, Roos D (1983) Continuous therapy with sulfamethoxazole-trimethoprim in patients with chronic granulomatous disease. J Pediatr 103: 127–130PubMedCrossRefGoogle Scholar
  16. 16.
    Yourtee EL, Root RK (1982) Antibiotic-neutrophil interactions in microbial killing. In: Gallin JL, Fauci AS (eds) Advances in host defense mechanisms, vol I. Raven Press, New York, pp 187–209Google Scholar

Copyright information

© Springer-Verlag/Wien 1987

Authors and Affiliations

  • P. H. Höger
    • 1
    • 2
  1. 1.Universitäts-KinderklinikZürichSwitzerland
  2. 2.Universitäts-KinderklinikWürzburgFederal Republic of Germany

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