Fosfomycin in Pediatric Oncology

Summary

Children with leucemias or solid tumors receive intensive chemotherapy for periods of several months. Frequent infectious episodes require antimicrobial therapy for days or weeks. Surveillance cultures of pharynx, urine, vagina, rectum, and surface lesions as well as the antibiotic sensitivities were obtained three-weekly. In case of fever these specimen and multiple blood cultures were taken again. If physical examination and chest X-ray showed no signs of infection but neutropenia (500 granulocytes/mm² or less) the patients are started on broad spectrum antibiotic coverage. The regimen was changed if bacteriological results or clinical deterioration required it. Otherwise the patients was treated until neutropenia and fever subsided for at least two days.

Due to the emergence of oxacillin- and gentamicin resistant staphylococci in patients and medical care personnel fosfomycin was included in the antibiotic regimen. In over 100 febrile episodes fosfomycin (50 mg/kg body weight) was given in 8 hourly intervals in combination with cefotaxime, ceftazidime or ceftizoxime. In 25% of patients a bacterial infections was documented, while 75% of episodes had to be called fever of unknown origin (FUO) retrospectively. In the latter group two thirds of the patients were afebrile within 48 hours following antibiotic treatment. In one third of the patients fever subsided with the recovery of the bone marrow function. The combination of fosfomycin and a newer cephalosporine constitutes highly effective, nontoxic therapy for severe infections in immunocompromised patients.

Zusammenfassung

Die Behandlung der Leukämien und soliden Tumoren erfordert intensive Chemotherapie über mehrere Jahre. Die Erfahrung der letzten Jahre zeigte, daß die Intensität der antineoplastischen Chemotherapie direkt proportional mit der Erfolgsrate in der Tumorbekämpfung steht. Unter dieser intensiven Therapie muß jedoch notwendigerweise eine länger dauernde Knochenmarkdepression in Kauf genommen werden. Während man die Anämie bzw. die Thrombopenie durch gezielte Substitution behandeln kann, sind neutropenische Episoden und die daraus folgenden Infektionen zur führenden Nebenwirkung geworden. Autopsiebefunde zeigen, daß bei 80% der Todesfälle von Patienten mit Leukämie eine Infektion vorliegt.

Infektionen sind teils tumor-, teils therapiebedingt. Die Keime, die isoliert werden, sind einerseits bakterielle Erreger: während in der letzten Dekade gramnegative Erreger und Pseudomonas überwogen, spielen in den letzten Jahren wiederum vermehrt grampositive Kokken, insbesonders koagulasepositive und koagulasenegative Staphylokokken, die zum Teil Oxacillin-/Gentamycinresistent sind, eine bedeutende Rolle. Daneben kommen auch Viren (CMV, Herpes), Pilze, Protozoen (Pneumocystis carinii, Toxoplasma) vor; Anaerobier sind im Gegensatz zu Erwachsenen im Hintergrund. Ein wesentlicher, prädisponierender Faktor für das Angehen einer Infektion ist eine Neutropenie. Bakterielle Erreger werden zwischen 15 und 25% febriler Episoden gezüchtet. Bei Patienten mit Leukozytenzahlen von weniger als 500 mm³ gelingt dennoch nicht immer eine Keimisolation; man muß daher diese febrilen Episoden als Fieber ungeklärter Genese — eine wesentliche Komplikation in der pädiatrischen Onkologie — bezeichnen. Besonderer Wert muß auf persönliche Hygiene (Mundhygiene, Zahnsanierung, Stuhlhygiene) gelegt werden. Übersichtskulturen werden dreimal wöchentlich aus der Nase, der Mundhöhle, (bei älteren Kindern) Sputum, dem Harn, der Vagina, dem Rektum und eventuell von oberflächlichen Wunden abgenommen. Insbesondere die bakteriologische Überwachung der Stuhlflora mit Resistenzbestimmung der dominanten Keime, die in erster Linie die Quelle für eine endogene Infektion darstellen, ist wichtig. Beim Auftreten von Fieber werden mehrere Blutkulturen, ein Lungenröntgen und ein komplettes Blutbild durchgeführt. Eine antibiotische Behandlung mit Breitspektrum-Antibiotika ist jedoch bei Fieber immer nötig. Es war nun von Interesse, ob Fosfomycin — wegen des breiten Spektrums insbesondere gegen Staphylokokken — in Kombination mit einem Cephalosporin in der Behandlung von febrilen Episoden bei immunsupprimierten, neutropenischen Patienten eine Bereicherung der Behandlungsmöglichkeiten darstellt.

100 fieberhafte Episoden mit Keimnachweis oder Fieber unklarer Genese wurde mit Fosfomycin (50 mg/kg Körpergewicht) alle 8 Stunden behandelt. Es erfolgte eine Kombination mit einem Cephalosporin der 3 Generation Cefotaxim, Ceftazidim oder Ceftizoxim. Bei 25% der Fälle wurde eine bakterielle Infektion dokumentiert. Bei 21 von 25 Infektionen wurde ein therapeutischer Erfolg verzeichnet. 75% waren Fieberschübe unklarer Genese. In der zweiten Gruppe waren zwei Drittel der Patienten innerhalb von 48 Stunden fieberfrei. Bei einem Drittel der Patienten kam es im Rahmen der Knochenmarkregeneration zum Fieberabfall. Die Kombination von Fosfomycin mit einem Cephalosporin der 3. Generation ist bei immunsupprimierten Patienten mit schweren bakteriellen Infektionen eine wirksame Therapie ohne substantielle Nebenwirkungen.