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Asthma pp 151-162 | Cite as

The effects of theophylline on airway inflammation in asthma

  • J. Costello

Summary

Although the precise mode of anti-inflammatory action of theophylline is still not certain, it is likely that the effects are being achieved through phosphodiesterase inhibition. We should now apply our new knowledge of these actions of theophylline to maximise the anti-inflammatory benefit for asthmatic subjects. This might include placing children on long-term low dose theophylline, and carries the particular advantage of being an oral medication ensuring better compliance. It is possible that this form of therapy could prevent the structural change in the airway which is seen in untreated chronic asthmatics. If these data are substantiated a review of the position of theophylline in asthma guidelines might be indicated.

Keywords

Allergic Rhinitis Airway Inflammation Asthmatic Child Allergen Challenge Nedocromil Sodium 
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Zusammenfassung

Die antientzündliche Wirkung des Theophyllins. Theophyllin ist ein vielerorts verschriebenes Medikament gegen Asthma, üblicherweise in der Form von oralen Retardverbindungen. Obwohl seine Wirkung schon vor über 100 Jahren erkannt wurde, ist der Modus seiner Wirkung noch immer nicht klar, weder auf zellulärem noch auf klinischem Niveau. Die vermuteten zellulären Mechanismen seiner Wirkung inkludieren die Hemmung des zyklischen Nukleotids Phosphodiesterase, den Antagonismus gegen Adenosin und gegen verschiedene andere Katecholamineffekte, den Phospholipidmetabolismus und die Calzium- verfügbarkeit und Utilisation innerhalb der Zelle.

Klinisch relaxiert Theophyllin die Bronchialmuskulatur, man weiß aber auch, daß es den mukoziliären Transport verbessert, sowie auch die Effizienz der diaphragmalen Kontraktion. Femer hat es eine Wirkung als zentralangreifendes Stimulans für die Atmung.

Sicher ist, daß der bronchodilatatorische Effekt alleine nicht seine lange Wirkung erklären würde. Andererseits scheint eine antiinflammatorische Wirkung des Theophyllins aus zahlreichen jüngeren Arbeiten hervorzugehen.

Wir überblicken bereits eine große Zahl von invitro, tierexperimentellen und humanen Daten, welche die antiinflammatorische und immunmodulatorische Wirkung der Theophylline untermauern. Die Invitrostudien betreffen Lymphozyten und insbesondere T-Lymphozyten aus dem peripheren Blut. Es sind Effekte auf die Bildung von Leukotrienen (B4) aus kultivierten humanen Monozyten und auf die Aktivierung von polymorphkernigen Zellen beschrieben worden. Im Tiermodell vermindert das Theophyllin die Atemwegsentzündung und Hyperreaktivität im Rattenmodell und schwächt die späte asthmatische Reaktion (LAR) beim Meerschweinchen ab. Theophyllin ist ein potenter Hemmer der Hyperreaktivität auf Ovalbuminsensibilisierung (neugeborene Kaninchen).

Beim Menschen kennen wir nunmehr verschiedene Arbeiten, welche überzeugend die Hemmwirkung von Theophyllin auf die LAR beschreiben, sowohl als einzelne intravenöse Dosis, als auch oral. Wenn man die LAR als Modell der Atemwegsentzündung beim Asthma betrachtet, dann würde dies einer antiinflammatorischen Wirkung des Theophyllins entsprechen.

Zwei Studien, welche wir in unseren Laboratorien durchgeführt haben, haben einen überzeugenden Effekt des Theophyllins nicht nur auf die LAR, sondern auch auf entzündliche Infiltrate gezeigt, insbesondere solche mit aktivierten Eosinophilen.

In diesen Arbeiten haben wir Theophyllin über eine Periode von über 6 Wochen gegeben und uns dabei auf niederen Plasmaspiegeln bewegt.

Wenn daher Theophyllin solch wichtige Effekte hat, sollten wir seine Rolle in der Behandlung des Asthmas neuüberdenken, insbesondere seinen Platz im Verhältnis zu anderen Antiasthmamedikamenten, wie sie in nationalen und internationalen Konsensusrichtlinien diskutiert werden.

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References

  1. 1.
    Beasley R, Roach WR, Roberts J A, Holgate ST (1989) Cellular events in the bronchi in mild asthma and after bronchial provocation. Am Rev Respir Dis 139: 806–817PubMedGoogle Scholar
  2. 2.
    Djukanovic R, Roach WR, Wilson JW et al (1990) Mucosal inflammation in asthma. Am Rev Respir 142: 434–457Google Scholar
  3. 3.
    Costello J (1994) The anti-inflammatory actions of theophylline. In: Methylxanthines and phosphodiesterase inhibitors in the treatment of airways disease. Parthenon Press, pp 145–154Google Scholar
  4. 4.
    Sanjar S, Aoki S, Kristersson A, Smith D, Morley J (1990) Antigen challenge induces pulmonary airways eosinophil accumulation and airway hyperreactivity in sensitised guinea pigs; the effect of anti-asthma drugs. Br J Pharmacol 99: 679–686PubMedGoogle Scholar
  5. 5.
    Manzini S, Perretti F, Abelli L, Evangelista S, Seeds EAM, Page CP (1993) Isbufylline, a new xanthine derivative inhibits airways hyper-responsiveness and airway inflammation in guinea pigs. Eur J Pharmacol 249: 251–257PubMedCrossRefGoogle Scholar
  6. 6.
    Llupia J, Fernandez AG, Berga P, Gristwood RW (1991) Effects of prednisolone, salbutamol and theophylline on bronchial hyperreactivity and leukocyte chemokinesis in guinea pigs. Drugs Exp Clin Res 17: 395–398PubMedGoogle Scholar
  7. 7.
    Sullivan P, Dekir S, Jaffar Z, Page CP, Jeffrey, P, Costello J (1994). Anti inflammatory effects of low dose oral theophylline in atopic asthma. Lancet 343: 1006–1008PubMedCrossRefGoogle Scholar
  8. 8.
    Guillou PJ, Ramsden C, Kerr M, Davison, AM, Giles GR (1984) A prospective controlled clinical trial of aminophylline as an adjunctive immuno-suppressive agent. Transplant Proc 16: 1218–1220PubMedGoogle Scholar
  9. 9.
    Fink G, Mittelman M, Shohat B, Spitzer SA (1987) Theophylline-induced alterations in cellular immunity in asthmatic patients. Clin Allergy 17: 313–316PubMedCrossRefGoogle Scholar
  10. 10.
    Shore A, Dosch H, Gelfand E (1978) Induction and separation of antigen dependent T helper and T suppressor cells in man. Nature, London 264: 586–587CrossRefGoogle Scholar
  11. 11.
    Lahat N, Nir E, Horenstein L, Colin AA (1985) Effect of theophylline on the proportion and function of T-suppressor cells in asthmatic children. Allergy 40: 453–457PubMedCrossRefGoogle Scholar
  12. 12.
    Shohat B, Volovitz B, Varsano I (1983) Induction of suppressor T cells in asthmatic children by theophylline treatment. Clin Allergy 13: 487–493PubMedCrossRefGoogle Scholar
  13. 13.
    Pearce FL, Befus AD, Gauldie J, Bienenstock J (1982). Effects of antiallergic compounds on histamine secretion by isolated mast cells. J Immunol 128: 2481–2486PubMedGoogle Scholar
  14. 14.
    Louis RE, Radermecker MF (1990) Substance P induced histamine release from human basophils, skin and lung fragments: effect of nedocromil sodium and theophylline. Int Arc Allergy Appl Immunol 92: 329–333CrossRefGoogle Scholar
  15. 15.
    Condino-Neto A, Vilea MM, Cambiucci EC, Ribeiro JD, Guglielmi AA, Magna LA, De Nucci G (1991) Theophylline therapy inhibits neutrophil and monomuclear cell chemotaxis from chronic asthmatic children. Br J Clin Pharmacol 32: 557–561PubMedGoogle Scholar
  16. 16.
    Calhoun WJ, Stevens CA, Lambert SM (1991) Modulation of superoxide production of alveola macrophages and periferal blood mononuclear cells by beta-agonists and theophylline. J Lab Clin Med 117 (6): 514–522PubMedGoogle Scholar
  17. 17.
    Juergens UR, Overleck A, Velter M (1993) Theophylline inhibits the formation of LTB4 by enhancement of cAMP and PGE2 production in normal monocytes in vitro. Eur Resp J 6 [Suppl 17]: 3685Google Scholar
  18. 18.
    Neilson CP, Crowley JJ, Cusack B J, Vestal RE (1986) Therapeutic concentrations of theophylline and enprofylline potentiate catecholamine effects and inhibit leukocyte activation. J Allergy Clin Immunol 78 (4 pt. 1): 660–667CrossRefGoogle Scholar
  19. 19.
    Nielson C, Crowley J J, Morgan M, Vestal R (1988) Polymorphonuclear leukocyte inhibition in therapeutic concentrations is mediated by cyclic AMP. Am Rev Respir Dis 137: 25–30PubMedCrossRefGoogle Scholar
  20. 20.
    Yokoyana A, Yamashita N, Mizushima Y, Yano S (1990) Inhibitions of natural killer cell activity by oral administration of theophylline. Chest 98: 924–927CrossRefGoogle Scholar
  21. 21.
    Kips JC, Pauwels R, Van der Straetan M (1989) Effect of theophylline on the endotoxin-induced airway inflammation and bronchial hyperresponsiveness. J Allergy Clin Immunol 83: 178Google Scholar
  22. 22.
    Pauwels R (1987) The effects of theophylline on airways inflammation. Chest 92 [Suppl]: 32–37SCrossRefGoogle Scholar
  23. 23.
    Hutson P, Church M, Clay T, Miller Pt, Holgate ST (1988) Early and late phase bronchoconstriction after allergen challenge of non-anaesthetised guinea pigs. Am Rev Respir Dis 137: 548–557PubMedGoogle Scholar
  24. 24.
    Gristwood R, Llupia J, Fernandez A, Berga P (1991) Effects of theophylline compared with prednisolone on the late phase airway leukocyte infiltration in guinea pigs. Int Arch Allergy Appl Immunol 94: 293–294PubMedCrossRefGoogle Scholar
  25. 25.
    Ali S, Mustaffa S, Metzger WJ (1992) Modification of allergen induced airway obstruction and bronchial hyperresponsiveness in allergic rabbits by theophylline aerosol. Agents actions 37: 165–173PubMedCrossRefGoogle Scholar
  26. 26.
    Sanjar S, Aoki S, Boubeckeur K, Chapman ID, Smith D, Kings MA, Morley J (1990) Eosinophil accumulation in pulmonary airways of guinea pigs induced by exposure to an aerosol of platelets activating factor: effect of antiasthmatic drugs. Br J Pharmacol 99: 267–272PubMedGoogle Scholar
  27. 27.
    Naclerio RM, Bartenfelder D, Proud D, Togis AG, Meyers CA, Kagey SA, Norman PS, Lichtenstein LM (1986) Theophylline reduces histamine release during pollen induced rhinitis. J Allergy Clin Immunol 78: 874–876PubMedCrossRefGoogle Scholar
  28. 28.
    Pauwels, R, Van Renterghem D, Van Der Straeten M, Johannson N, Persson C (1985) The effect of theophylline and enprofylline on allergen induced bronchoconstriction. J Allergy Clin Imunol 76: 583–590CrossRefGoogle Scholar
  29. 29.
    Cockroft D, Murdock B, Gore B, O’Byme P, Manning P (1989) Theophylline does not inhibit allergen-induced increase in airway responsiveness to methacholine. J Allergy Clin Immunol 83: 913–920CrossRefGoogle Scholar
  30. 30.
    Hendeles J, Harman E, Huang D, Cooper R, Delafuente J, Blake K, O’Brien R (1991) Attenuation of allergen induced airway hyperreactivity and late response by theophylline. Eur Resp J 4 [Suppl 14]: 4815Google Scholar
  31. 31.
    Ward AJM, McKenniff M, Evans JM, Page CP, Costello J (1993) Theophylline - an immunomodulatory role in asthma? Am Rev Respir Dis 147: 518–523PubMedGoogle Scholar

Copyright information

© Springer-Verlag/Wien 1995

Authors and Affiliations

  • J. Costello
    • 1
  1. 1.Department of Thoracic MedicineKing’s College, School of Medicine & DentistryLondonUK

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