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Asthma pp 163-185 | Cite as

The effect of theophylline on the chronobiology of inflammation in asthma

  • Gilbert E. D’Alonzo

Summary

Asthma is an inflammatory disease of the airways. It appears that the inflammatory environment responds differently at night when the asthmatic patient should be asleep as compared to other times during the day. The reason for this difference is multifactorial and likely very complex. Sustained-release theophylline therapy has proven to be an antiasthmatic therapy with impressive efficacy for the control of asthma and nocturnal asthma, the latter especially if administered once-daily in the evening. In that theophylline is a “weak” bronchodilator, it is possible that theophylline works through non-bronchodilator anti-asthmatic mechanisms. Therefore, it may be that theophylline’s principal anti-asthmatic effects are antiinflammatory in character. Recent data suggesting that theophylline has certain immunomodulating properties opens a whole new area for clinical investigation with this medication, a therapy that is literally decades old. In that theophylline therapy is relatively low in cost and convenient to take, this new investigative challenge should be taken seriously.

Keywords

Mast Cell Allergy Clin Immunol Airway Responsiveness Asthmatic Subject Bronchial Hyperresponsiveness 
These keywords were added by machine and not by the authors. This process is experimental and the keywords may be updated as the learning algorithm improves.

Zusammenfassung

Der Effekt von Theophyllin auf die Chronobiologie der Entzündung beim Asthma. Asthma ist eine entzündliche Erkrankung der Atemwege mit gesteigerter bronchialer Reaktivität. Sowohl die Normalpopulation als auch die Asthmapatienten zeigen die besten Werte der Atemflüsse um etwa 16 Uhr, die schlechtesten um etwa 4 Uhr morgens. Die größte AmpUtude in der Normalpopulation beträgt etwa 8%, während bei den Asthmatikern dieselbe bis zu 50% beträgt.

Die Intensität dieses Abfalls steht für gewöhnlich zum Schweregrad der Erkrankung des Individums in direkter Beziehung. Unsere Kenntnisse über die Ausschüttung von Mediatoren beim Asthma stammt vorwiegend aus Studien während des Tages, während viel weniger über den Mediatorausstoß und deren Funktion während der Nacht bekannt ist. Nächtliches Asthma ist derzeit ein wichtiges Modell für die natürlicherweise auftretende Entzündung und das Ödem. Ein Wechsel des PEF über den Tag, Epinephrinspiegel im peripheren Blut, cAMP und Plasmahistaminspiegel beeinflussen die bronchiale Konstriktion während der Nacht. Ein gesteigerter Histaminspiegel spiegelt eine Änderung des entzündlichen Milieus in der Nacht im Vergleich zum Tag wieder. Zusätzlich findet man eine signifikante Erhöhung der Entzündungszellen in der BAL-Flüssigkeit bei Patienten mit Asthma, deren Lungenfunktion sich in der Nacht verschlechtert.

Als mögliche Erklärung für diese Veränderungen galt der Grad der Bronchokonstriktion, das heißt, daß diese erst den Influx der Zellen auslösen würde. Um dies weiter zu untersuchen, wurde bei 3 Patienten mit nächtlichem Asthma um 16 Uhr ein Spasmus provoziert, der etwa den selben Grad erreichen sollte wie jener, der sich spontan um 4 Uhr Früh zu ereignen pflegte. Die Ergebnisse zeigten, daß es vielmehr die Zellen selbst sind, die für die Verschlechterung der Lungenfunktion während des Schlafes primär verantwortlich sind, und daß sie nicht erst als Folge der Bronchokonstriktion in die Luftwege einwandern.

Die spezifische Rolle der Eosinophilen, Mastzellen und Neutrophilen beim nächtlichen Asthma wird immer deutlicher. Wenn angenommen werden darf, daß dies durch Zytokine geschieht, so ist gerade die T- Zelle imstande, durch den Ausstoß verschiedener Zytokine die Rekrutierung und Aktivierung anderer Entzündungszellen zu steuern. Es wurde vermutet, daß die Abnahme von zirkulierenden Katecholaminen die Atemwegsentzündung beim Asthma durch Modulation der T-Zellen in der Lunge und deren Ausstoß von proinflammatorischen Zytokinen beeinflußt. Es soll zu der circadianen Veränderung in der Aktivierung der Eosinophilen, Neutrophilen, Mastzellen und Makrophagen kommen, wenn durch den Abfall der Katecholamine und Kortikosteroid während der Nacht eine gesteigerte Funktion der T-Zellen in der Lunge resultiert. Die pathophysiologischen Folgen sind Bronchospasmus, Ödem und gesteigerte Sputumproduktion.

Bei Patienten - auch bei solchen unter Steroiden - mit schwerem nächtlichen Asthma konnte gezeigt werden, daß höhere Serumtheo- phyllinkonzentrationen während der Nacht und geringere während des Tages therapeutisch sehr erfolgreich sind.

Die Chronotherapie des Asthmas mit entsprechend langwirkenden Theophyllinpräparaten bewirkt bei einmalig abendlicher Dosis einen Spitzen wert des Blutspiegels während der Nacht und in den frühen Morgenstunden, wenn die Obstruktion bei vielen Patienten mit Asthma am stärksten ist. Diese Medikamente gestatten eine bessere nächtliche Kontrolle des Asthmas mit signifikant besseren Lungenfunktionswerten am Morgen. Zusätzlich scheint die einmalige Gabe am Abend eine günstige Wirkung auch auf die anderen Zeiten während des Tages zu haben.

Wie erwähnt, ist Theophyllin selbst ein schwacher Bronchodilatator, kann aber aufgrund seines Effektes auf die Entzündungsmechanismen, besonders während der Nacht, als „antiasthmatische“Medikation gesehen werden. Die Beobachtung, daß Theophyllin die asthmatische Spätreaktion nach Allergenprovokation beeinflußt, ist hier besonders wichtig, weil Theophyllin möglicherweise vor der Entwicklung des Ödems schützt, ein wichtiger, wenn auch wenig beachteter Mechanismus des nächtlichen Asthmas. Der bronchodilatatorische Effekt des Theophyllins wäre dann ein willkommener Additivfaktor.

Theophyllin steigert außerdem den mukoziliären Transport, vermindert die Ausschüttung von bestimmten Entzündungsmediatoren und unterdrückt das Permeabilitätsödem. Vorbehandlung mit Theophyllin hat eine Verminderung der nasalen Erregbarkeit auf Antigen gezeigt und unterbindet die Ausschüttung von Mediatoren aus Mastzellen. Theophyllin als orale Medikation bei Asthmatikern schützt gegen Allergenprovokation und scheint zur selben Zeit teilweise die Ausschüttung von Histamin zu verhindern.

Zusammenfassend ist die Therapie mit Retard-Präparaten von Theophyllin nachweislich imstande, das nächtliche Asthma erfolgreich unter Kontrolle zu bringen. Asthma ist eine entzündliche Erkrankung, aber Theophyllin nur ein schwacher Bronchodilatator; daher ist des denkbar, das Theophyllin seine Wirkung über andere „antiasthmatische“Mechanismen und nicht nur über die Bronchodilatation erhält. Allerdings ist es zum gegenwärtigen Zeitpunkt schwierig, Theophyllin als antientzündlichen Stoff schlechthin zu bezeichnen.

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Copyright information

© Springer-Verlag/Wien 1995

Authors and Affiliations

  • Gilbert E. D’Alonzo
    • 1
  1. 1.Divison of Pulmonary and Critical Care MedicineTemple University Medical SchoolPhiladelphiaUSA

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