Non-reproducible serum concentration-time profiles after intake of a new sustained-release theophylline tablet

Zusammenfassung

Die Absorption einer neuen, verzögert Theophyllin freisetzenden, Theophyllintablette wurde durch Messung der Serumkonzentration über 33 Stunden nach einer Dosis von 500 mg Theophyllin an Patienten unter klinischer Therapie wegen obstruktiver Atemwegserkrankungen untersucht. Verabreicht wurden Tabletten der Riker Laboratories, Loughborough England, die je 250 mg Theophyllin enthalten (batch 790109 US, Theolair^R = Theolair S. R.^R = Nuelin S. R.^R). Die Patienten erhielten nach einem randomisierten Schema auch eine Infusion von Aminophyllin über 5 Stunden (Gesamtdosis 375 mg entsprechend 304 mg Theophyllin). Die absolute Bioverfügbarkeit (AUC_orai : AUCi_v. als Prozentwert nach Dosiskorrektur wurde berechnet und die „in vitro“ Auflöserate nach einem neuen „in vitro“ Test (Modifikation des dissolution test nach „Apparatus 3“ USP XX/NF XV durch Einbeziehung einer pH-Änderung des Mediums von 1,0 bis 6,8) bestimmt. Obwohl die mittlere Serumkonzentration-Zeitkurve ein langanhaltendes Plateau zeigte, wiesen die Einzelkurven große Schwankungen auf. Es wurden zwei Grundtypen gefunden: Bei drei Patienten wurde eine schnelle (monophasische) Absorption mit einem t_max von 4 Stunden und einem T₈₀ von nur 4 Stunden gesehen; bei einer zweiten Gruppe von fünf Patienten fand sich dagegen ein verzögerter (manchmal biphasischer) Kurvenverlauf mit einem späteren peak (6–13 Stunden). Eine Erklärung für diese Differenzen der Absorptionsraten wurde durch die nachgewiesene pH-Abhängigkeit der Theophyllinfreisetzung bei dieser Zubereitungsform gefunden. In dem neu angegebenen „in vitro“ Auflösetest wurde Theophyllin in einem Medium von pH = 1 (Simulation der Absorption im Magen) deutlich langsamer freigesetzt (30,5 ± 0,5 % der Dosis in zwei Stunden; x̄ ± SD) als nach Änderung des pH-Wertes des Mediums auf 6,8 : hier wurden nur noch 1,25 Stunden zur Freisetzung des verbleibenden Restes benötigt. Das Phänomen der raschen Absorption kann demnach durch einen kurzen Aufenthalt im Magen und unmittelbar folgender ausschließlich intestinaler Absorption aus der Tablette erklärt werden. Bei der anderen Patientengruppe befindet sich die Tablette offenbar für mehrere Stunden im Magen (mit langsamerem Anstieg der Serumkonzentration), die anschließende Absorption des verbleibenden Restes erfolgt dann im Dünndarm. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde mit 110,9 ± 20,8% bestimmt.

Summary

Absorption of a new theophylline sustained-release tablet (Theolair Retard^R = Theolair S. R.^R = Nuelin S.R.^R) was studied in eight patients. Although the mean serum concentration-time curve showed a long lasting plateau, evaluation of the individual curves showed that we are dealing with large interindividual variations. Two main types of curves could be recognized: rapid (monophasic) absorption with a c_m,x after about 4 h or slow absorption (sometimes biphasic) with a rather late peak (6 to 13 h). An explanation for these large differences in rates of absorption could be found in the observed pH-dependent release of theophylline from this dosage form. In a new “in vitro” method the release at pH = 1 was found to be slow, but at pH = 6.8 the drug was very rapidly released. The rapid absorption phenomenon can then be explained by assuming that the tablet remains in the stomach for a short duration. Prolonged absorption was probably due to the tablet staying for several hours in the stomach (with slow absorption during this period). Thereafter the remaining part of the theophylline is absorbed in the small intestines. The absolute bioavailability was found to be 110.9 ± 20.8 % (mean ± S.D.)