Origins of interindividual variations in theophylline metabolism in man

Zusammenfassung

Die große interindividuelle Variabilität des Theophyllinmetabolismus ist gut dokumentiert. Wir haben versucht, die dafür verantwortlichen Faktoren zu identifizieren und zu quantifizieren, um damit die Therapie mit Theophyllin sicherer zu gestalten. Nach kinetischen Befunden bei gesunden Versuchspersonen ist die Bildung von 3-Methylxanthin ein Sättigungsprozeßß, während die anderen Eliminationsvorgänge nach einer Funktion 1. Ordnung verlaufen. Entfernt man Methylxanthine für 7 Tage aus der Nahrung, nimmt die Metabolisierung des Theophyllins um 29 % zu, ist dagegen die Methylxanthin-Aufnahme erhöht, so beobachtet man keine Veränderung im Ausmaß des Theophyllinstoffwechsels. Der Pool von Methylxanthinen in der Nahrung westlicher Linder ist ausreichend, um den Theophyllinstoffwechsel maximal zu hemmen. Theophyllin wird überwiegend als Aminophyllin verabfolgt, also in Kombination mit Äthylendiamin. In dieser Form wird Theophyllin schneller metabolisiert und stärker im Urin ausgeschieden. Dieses beruht weder auf Änderungen in der Plasmaproteinbildung noch auf einer erleichterten Membranpassage. Einer ausgewählten Gruppe von 60 gesunden jungen Versuchspersonen wurde Theophyllin nach einer 18-stündigen Methylxanthinkarenz oral verabreicht und die Kinetik von Theophyllin verfolgt. Jede Versuchsperson wurde nach der Ernährung, Pharmakoneinnahme u. a. befragt und mit Hilfe der multiplen Regression die ermittelten Daten mit der Theophyllin-Kinetik korreliert. Durch die Art der Befragung und die Auswahl der Personen wurden alle bekannten Einflüsse des Theophyllinmetabolismus einbezogen. Die mittlere Cip betrug 0,74 ml/min/kg mit einer Streubreite von 0,3—1,4. 23 % der Gesamtvariabilität konnten durch die Variablen erklärt werden, 77 % verblieben unbekannt. Unter den Faktoren war die Methylxanthin-Aufnahme der wichtigste Faktor, auf die etwa 10 % entfielen, was auf die induzierende Wirkung der Methylxanthine hinweist. Die Ergebnisse zeigen die Bedeutung der Methylxanthin-Aufnahme als Determinante der Theophyllin-Kinetik und des Metabolismus. In vielen Fällen wird die hemmende Wirkung den induzierenden Effekt überwiegen. Nach anderen Ursachen, wahrscheinlich genetischen, für die Variabilität des Theophyllinmetabolismus in der Gesamtheit der Bevölkerung muß gesucht werden.

Summary

The occurrence of wide interindividual variation in the rate of theophylline metabolism in man is well documented. We have attempted to identify and quantify factors responsible for this, in the hope of contributing to safer and better therapy. Studies of the kinetics of theophylline metabolism in volunteers showed that its conversion to 3-methylxanthine was saturable, the other elimination routes following ist order kinetics. When methylxanthines were removed from the diet for 7 days, the rate of theophylline metabolism rose by 29 %, but when methylxanthine intake was increased above normal levels, there was no change in the rate of theophylline metabolism. The pool of methylxanthines in the normal Western diet is thus sufficient to inhibit theophylline metabolism maximally. Theophylline is commonly administered combined with ethylenediamine, as aminophylline. When given as aminophylline, theophylline was metabolized more rapidly and extensively and excreted in the urine faster. This is not due to changes in plasma protein binding or membrane passage caused by ethylenediamine. A panel of 60 healthy young volunteers was given theophylline orally after an 18 h period without methylxanthines and plasma kinetics of theophylline assessed. Each subject answered questions about their diets, social drug use etc. and these were correlated with theophylline kinetics by multiple regression. By design of the questions and selection of the panel all known influences on theophylline metabolism were considered. The mean CLp was 0.74 ml/min/kg with a range of 0.3–1.4. Multiple regression showed that all of the subject variables accounted for 23 % of the total variation, leaving 77 % due to unknown sources. The most important factor was methylxanthine intake, accounting for 10 % which was in this case an inducing effect of methylxanthines. These results show the importance of methylxanthine intake as a determinant of theophylline kinetics and metabolism. In most cases, the inhibitory effect will outweigh the inducing effect. Other origins, most likely genetic, must be sought for the variability in theophylline metabolism in the general population.