Die Entstehung von Antigenrezeptoren in Lymphocyten

Appendices

Aufgaben

1 5.1 Richtig oder falsch

Eine sich entwickelnde T-Zelle kann durch Zufall sowohl ein α:β-Heterodimer als auch ein γ:δ-Heterodimer exprimieren, wenn alle Loci erfolgreich rekombiniert werden.

1 5.2 Multiple Choice

Welcher der folgenden Faktoren, der an der Rekombination der Antigenrezeptoren beteiligt ist, kann entfernt werden, ohne dass die Rekombination der Antigenrezeptoren verhindert wird?

• A. Artemis

• B. TdT

• C. RAG-2

• D. Ku

• E. XRCC4

1 5.3 Richtig oder falsch

Sowohl B- als auch T-Zellen können im Zusammenhang mit einer Immunantwort die somatische Hypermutation ihres Antigenrezeptors durchführen, um die Affinität gegenüber Antigenen zu erhöhen.

1 5.4 Kurze Antwort

Welche vier Prozesse tragen zur enormen Vielfalt der Antikörper und B-Zell-Rezeptoren bei?

1 5.5 Bitte zuordnen

Welche Proteine besitzen welche Funktionen?

A.	RAG-1 und RAG-2	i.	matrizenunabhängiges Anfügen von N-Nucleotiden
B.	Artemis	ii.	Nucleaseaktivität zum Aufschneiden der DNA-Haarnadelstruktur
C.	TdT	iii.	Erkennung von RSSs und Erzeugung eines Einzelstrangbruchs
D.	DNA-Ligase IV und XRCC4	iv.	Verknüpfung von DNA-Enden
E.	DNA-PKcs	v.	Bildung eines Komplexes mit Ku, der die DNA zusammenhält und Artemis phosphoryliert

1 5.6 Kurze Antwort

Was bedeutet die 12/23-Regel und wie stellt diese sicher, dass die V(D)J-Segmentverknüpfung korrekt abläuft?

1 5.7 Bitte zuordnen

Welche Erkrankung gehört zu welchem Gendefekt?

A.	Ataxia telangietatica	i.	Mutationen in RAG-1 oder RAG-2 führen zu einer geringeren Aktivität der Rekombinase
B.	IR-SCID	ii.	Mutationen in ATM
C.	Omenn-Syndrom	iii.	Mutationen in Artemis

1 5.8 Bitte zuordnen

Welche Immunglobulinklasse besitzt welche Hauptfunktion?

A.	IgA	i.	im Serum vorherrschend und bei einer Immunantwort stark induziert
B.	IgD	ii.	wird nach der Aktivierung einer B-Zelle zuerst exprimiert
C.	IgE	iii.	Immunabwehr in den Schleimhäuten
D.	IgG	iv.	Abwehr von Parasiten, aber auch bei allergischen Krankheiten von Bedeutung
E.	IgM	v.	Funktion noch nicht genau bekannt; fungiert möglicherweise als B-Zell-Hilfsrezeptor

1 5.9 Bitte ergänzen

Von den fünf verschiedenen Antikörperklassen werden zwei als Oligomere exprimiert, ________ als Dimer, ________ als Pentamer. Beide enthalten im Komplex aus mehreren Untereinheiten ein/e ________. IgM und ________ werden beide auf der Oberfläche von reifen B-Zellen exprimiert und leiten sich von demselben mRNA-Transkript ab. Das Expressionsgleichgewicht zwischen beiden wird durch eine/n alternative/n ________ bestimmt und vom snRNP ________ reguliert. Der Prozess, der die Produktion der membrangebundenen gegenüber der sezernierten Form von Antikörpern reguliert, wird von den beiden Faktoren ________ und ________ bestimmt. Die Fcγ-Rezeptoren auf Makrophagen und neutrophilen Zellen binden die Fc-Regionen der Antikörperisotypen ________ und ________ der IgG-Klasse. Mastzellen, basophile Zellen und aktivierte eosinophile Zellen tragen jedoch Fcε-Rezeptoren, die an Antikörper der ________-Klasse binden. Antikörper der IgA- und IgG-Klasse können an ________ binden, wodurch sie aktiv zu den verschiedenen Körpergeweben transportiert und in den Glomeruli der Niere resorbiert werden, sodass ein Verlust verhindert und ihre Halbwertszeit erhöht wird.

1 5.10 Multiple Choice

Welche der folgenden Aussagen trifft in Bezug auf die Evolutionsgeschichte des adaptiven Immunsystems nicht zu?

• A. Die adaptive Immunität ist plötzlich während der Evolution entstanden.

• B. Bei Taufliegen und Stechmücken zeigt das sezernierte Dscam-Protein Diversität aufgrund eines alternativen Spleißens der Exons, die in großer Zahl vorhanden sind, während Süßwasserschnecken in den FREP-Genen eine Diversität aufweisen, die durch unterschiedliche Anhäufung von genomischen Mutationen in diesen Genen entsteht.

• C. Kieferlose Fische rekombinieren die VLR-Gene während der DNA-Replikation, sodass in diesen Genen eine Diversität entsteht. Die Gene werden in Form von Oberflächenmolekülen exprimiert, die durch einen GPI-Anker an den Lymphocyten befestigt sind; außerdem gibt es sezernierte Formen.

• D. RAG-1 entstand aus einer Transposase, während die RSS-Sequenz, die das Protein erkennt, aus den endständigen Sequenzwiederholungen eines DNA-Transposons hervorging.

• E. Die MHC-Klasse-I- und Klasse-II-Gene sind in Knorpelfischen vor den T-Zellen und Immunglobulinen entstanden.

Literatur

1.1 Allgemeine Literatur

• ■ Fugmann, S.D., Lee, A.I., Shockett, P.E., Villey, I.J., and Schatz, D.G.: The RAG proteins and V(D)J recombination: complexes, ends, and transposition. Annu. Rev. Immunol. 2000, 18:495–527.

• ■ Jung, D., Giallourakis, C., Mostoslavsky, R., and Alt, F.W.: Mechanism and control of V(D)J recombination at the immunoglobulin heavy chain locus. Annu. Rev. Immunol. 2006, 24:541–570.

• ■ Schatz, D.G.: V(D)J recombination. Immunol. Rev. 2004, 200:5–11.

• ■ Schatz, D.G. and Swanson, P.C.: V(D)J recombination: mechanisms of initiation. Annu. Rev. Genet. 2011, 45:167–202.

1.2 Literatur zu den einzelnen Abschnitten

1.2.1 Abschnitt 5.1.1

• ■ Hozumi, N. and Tonegawa, S.: Evidence for somatic rearrangement of immunoglobulin genes coding for variable and constant regions. Proc. Natl Acad. Sci. USA 1976, 73:3628–3632.

• ■ Seidman, J.G. and Leder, P.: The arrangement and rearrangement of anti-body genes. Nature 1978, 276:790–795.

• ■ Tonegawa, S., Brack, C., Hozumi, N., and Pirrotta, V.: Organization of immunoglobulin genes. Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 1978, 42:921–931.

1.2.2 Abschnitt 5.1.2

• ■ Early, P., Huang, H., Davis, M., Calame, K., and Hood, L.: An immunoglobulin heavy chain variable region gene is generated from three segments of DNA: V_H, D and J_H. Cell 1980, 19:981–992.

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1.2.3 Abschnitt 5.1.3

• ■ Maki, R., Traunecker, A., Sakano, H., Roeder, W., and Tonegawa, S.: Exon shuffling generates an immunoglobulin heavy chain gene. Proc. Natl Acad. Sci. USA 1980, 77:2138–2142.

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• ■ Thiebe, R., Schable, K.F., Bensch, A., Brensing-Kuppers, J., Heim, V., Kirschbaum, T., Mitlohner, H., Ohnrich, M., Pourrajabi, S., Roschenthaler, F., et al.: The variable genes and gene families of the mouse immunoglobulin kappa locus. Eur. J. Immunol. 1999, 29:2072–2081.

1.2.4 Abschnitt 5.1.4

• ■ Grawunder, U., West, R.B., and Lieber, M.R.: Antigen receptor gene rearrangement. Curr. Opin. Immunol. 1998, 10:172–180.

• ■ Lieber, M. R.: The mechanism of human nonhomologous DNA end joining. J. Biol. Chem. 2008, 283:1–5.

• ■ Sakano, H., Huppi, K., Heinrich, G., and Tonegawa, S.: Sequences at the somatic recombination sites of immunoglobulin light-chain genes. Nature 1979, 280:288–294.

1.2.5 Abschnitt 5.1.5

• ■ Agrawal, A. and Schatz, D.G.: RAG1 and RAG2 form a stable postcleavage synaptic complex with DNA containing signal ends in V(D)J recombination. Cell 1997, 89:43–53.

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• ■ Buck, D., Malivert, L., deChasseval, R., Barraud, A., Fondaneche, M.-C., Xanal, O., Plebani, A., Stephan, J.-L., Hufnagel, M., le Diest, F., et al.: Cernunnos, a novel nonhomologous end-joining factor, is mutated in human immunodeficiency with microcephaly. Cell 2006, 124:287–299.

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1.2.6 Abschnitt 5.1.6

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1.2.7 Abschnitt 5.1.7

• ■ Lee, A., Desravines, S., and Hsu, E.: IgH diversity in an individual with only one million B lymphocytes. Dev. Immunol. 1993, 3:211–222.

1.2.8 Abschnitt 5.1.8

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• ■ Weigert, M., Gatmaitan, L., Loh, E., Schilling, J., and Hood, L.: Rearrangement of genetic information may produce immunoglobulin diversity. Nature 1978, 276:785–790.

1.2.9 Abschnitt 5.2.1

• ■ Bassing, C.H., Alt, F.W., Hughes, M.M., D’Auteuil, M., Wehrly, T.D., Woodman, B.B., Gärtner, F., White, J.M., Davidson, L., and Sleckman, B.P.: Recombination signal sequences restrict chromosomal V(D)J recombination beyond the 12/23 rule. Nature 2000, 405:583–586.

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1.2.10 Abschnitt 5.2.2

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• ■ Garboczi, D.N., Ghosh, P., Utz, U., Fan, Q.R., Biddison, W.E., and Wiley, D.C.: Structure of the complex between human T-cell receptor, viral peptide and HLA-A2. Nature 1996, 384:134–141.

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1.2.11 Abschnitt 5.2.3

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1.2.12 Abschnitt 5.3.1

• ■ Davies, D.R. and Metzger, H.: Structural basis of antibody function. Annu. Rev. Immunol. 1983, 1:87–117.

1.2.13 Abschnitt 5.3.2

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1.2.14 Abschnitt 5.3.3

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1.2.15 Abschnitt 5.3.4

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1.2.16 Abschnitt 5.3.5

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1.2.17 Abschnitt 5.4.1

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1.2.18 Abschnitt 5.4.2

• ■ Boehm, T., McCurley, N., Sutoh, Y., Schorpp, M., Kasahara, M., and Cooper, M.D.: VLR-based adaptive immunity. Annu. Rev. Immunol. 2012, 30:203–220.

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1.2.19 Abschnitt 5.4.3

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1.2.20 Abschnitt 5.4.4

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1.2.21 Abschnitt 5.4.5

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