Pentaerithrityltrinitrat induziert die Hämoxygenase-1 und steigert die Bilirubinbildung in Endothelzellen

  • A. Abate
  • S. Oberle
  • P. Schwartz
  • D. Stalleicken
  • H. Schröder

Zusammenfassung

Die Hämoxygenase-1 (HO-1) ist ein Stressprotein, das zellprotektive bzw. antioxidative Eigenschaften besitzt und in neueren Publikationen als potentielle therapeutische Zielstruktur bei Atherosklerose und inflammatorischen Erkrankungen beschrieben wird [5, 13, 15]. Die zellprotektive Wirkung dieses Enzyms wird dem Bilirubin zugeschrieben, das als Endprodukt des Hämabbaus durch die HO-1 gebildet wird und radikalfangende bzw. antioxidative Eigenschaften besitzt [16]. Durch die Synthese von Carbonmonoxid (CO) ist die HO-1 auch an vasodilatorischen Effekten beteiligt. Der Stickstoffmono-xid(NO)-Donor Pentaerithrityltetranitrat* (PETN) besitzt als Langzeitnitrat antiischämische und vasodilatierende Wirkung. PETN hat darüber hinaus Substanzeigenschaften, die dem Funktionsprofil der HO-1 ähneln: PETN induziert antiatherogene und antioxidative Effekte, wobei die verantwortlichen zellulären Mechanismen bisher nicht geklärt werden konnten [2, 7, 8]. Da endogenes NO derzeit als potenzieller Regulator der HO-1 diskutiert wird [3, 10] wurde in dieser Studie der Frage nachgegangen, ob der aktive PETN-Metabolit Pentaerithrityltrinitrat (PETriN) in der Lage ist, die HO-1-Expression und -ak-tivität (Bilirubinbildung) zu modulieren.

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Literatur

  1. 1.
    Baila G, Jacob HS, Baila J, Rosenberg M, Nath K, Apple F, Eaton JW, Vercellotti GM (1992) Ferritin: A cytoprotective antioxidant strategem od endothelium. J Biol Chem 267:18148–18153Google Scholar
  2. 2.
    Dikalov S, Fink B, Skatchkov M, Stalleicken D, Bassenge E (1998) Formation of reactive oxygen species by pentaerithrityltetranitrate and glyceryl trinitrate in vitro and development of nitrate tolerance. J Pharmacol Exp Ther 286:938–944PubMedGoogle Scholar
  3. 3.
    Durante W, Kroll MH, Christoduolides N, Peyton KJ, Schafer AI (1997) Nitric oxide induces heme oxygenase-1 gene expression and carbon monoxide production in vascular smooth muscle cells. Circ Res 80:557–564PubMedCrossRefGoogle Scholar
  4. 4.
    Eisenstein RS, Garcia-Mayol D, Pettingell W, Munro HN (1991) Regulation of ferritin and heme oxygenase synthesis in rat fibroblasts by different forms of iron. Proc Natl Acad Sci USA 88:688–692PubMedCrossRefGoogle Scholar
  5. 5.
    Hancock WW, Buelow R, Sayegh MH, Turka LA (1998) Antibody-induced transplant arteriosclerosis is prevented by graft expression of anit-oxidant and anti-apoptotic genes. Nature Med 4:1392–1396PubMedCrossRefGoogle Scholar
  6. 6.
    Keyse SM, Tyrell RM (1989) Heme oxygenase is the major 32-kDa stress protein induced in human skin fibroblasts by UVA radiation, hydrogen peroxide, and sodium arsenite. Proc Natl Acad Sci USA 86:99–103PubMedCrossRefGoogle Scholar
  7. 7.
    Kojda G, Hacker A, Noack E (1998) Effects of nonintermittent treatment of rabbits with pentaerythritol tetranitrate on vascular reactivity and superoxide production. Eur J Pharmacol 355:23–31PubMedCrossRefGoogle Scholar
  8. 8.
    Kojda G, Stein D, Kottenberg E, Schnaith EM, Noack E (1995) In vivo effects of pen-taerythrityl-tetranitrate and isosorbide-5-mononitrate on the development of atherosclerosis and endothelial dysfunction in cholesterol-fed rabbits. J Cardiovasc Pharmacol 25:763–773PubMedCrossRefGoogle Scholar
  9. 9.
    Maines MD (1997) The heme oxygenase system: A regulator of second messenger gases. Annu Rev Pharmacol Toxicol 37:517–554PubMedCrossRefGoogle Scholar
  10. 10.
    Motterlini R, Foresti R, Intaglietta M, Winslow RM (1996) NO-mediated activation of heme oxygenase: Endogenous cytoprotection against oxidative stress to endothelium. Am J Physiol 270:H 107-H114Google Scholar
  11. 11.
    Oberie S, Polte T, Abate A, Podhaisky H-P, Schröder H (1998) Aspirin increases ferritin synthesis in endothelial cells: a novel antioxidant pathway. Circ Res 82:1016–1020CrossRefGoogle Scholar
  12. 12.
    Oberie S, Schwartz P, Abate A, Schröder H (1999) The antioxidant defense protein ferritin is a novel and specific target for pentaerithrityl tetranitrate. Biochem Biophys Res Commun 261:28–34CrossRefGoogle Scholar
  13. 13.
    Platt JL, Nath KA (1998) Heme oxygenase: Protective gene or Trojan horse. Nature Med 4:1364–1365PubMedCrossRefGoogle Scholar
  14. 14.
    Polte T, Abate A, Dennery PA, Schröder H (1999) Heme oxygenase-1 is a cyclic GMP-inducible endothelial protein and mediates the cytoprotective action of nitric oxide. Acta Physiol Scand 167 (Suppl 645):82Google Scholar
  15. 15.
    Soares MP, Lin Y, Anrather J, Csizmadia E, Takigami K, Sato K, Grey ST, Colvin RB, Choi AM, Poss KD, Bach FH (1998) Expression of heme oxygenase-1 can determine cardiac xenograft survival. Nature Med 4:1073–1077PubMedCrossRefGoogle Scholar
  16. 16.
    Stocker R, Yamamoto Y, McDonagh AF, Glazer AN, Ames BN (1987) Bilirubin is an antioxidant of possible physiological importance. Science 235:1043–1046PubMedCrossRefGoogle Scholar
  17. 17.
    Yee EL, Pitt BR, Billiar TR, Kim YM (1996) Effect of nitric oxide on heme metabolism in pulmonary artery endothelial cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 271: L512–L518Google Scholar

Copyright information

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2000

Authors and Affiliations

  • A. Abate
  • S. Oberle
  • P. Schwartz
  • D. Stalleicken
  • H. Schröder

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