Advertisement

Angiotensin, ACE-Inhibitoren und endotheliale Regulation des Gefäßtonus

  • Thomas F. Lüscher

Zusammenfassung

Das Renin-Angiotensin-System (RAS), sowie endothelabhängige vaso-aktive Substanzen spielen eine wichtige Rolle in der lokalen Regulation des Gefäßtonus. Neuere Ergebnisse weisen darauf hin, daß die zwei Systeme eng miteinander verflochten sind, und daß Medikamente, welche mit einem System interferieren, auch das andere beeinflussen. Neben dem zirkulierenden RAS wurde ein vaskuläres, RAS postuliert, und verschiedene Komponenten dieses Systems sind auch in Endothel- und Gefäßmuskelzellen nachgewiesen worden. Von besonderer Wichtigkeit ist dabei das Angiotensin Konvertase Enzym (ACE), welches mit der Kininase II identisch ist, welche Bradykinin inaktiviert. Bradykinin ist ein wirksamer Aktivator des L-arginin/Nitric oxide (NO) Stoffwechsels (was dem endothelialen Relaxationsfaktor entspricht). Damit deaktivieren ACE-Inhibitoren nicht nur ein Pressor-system, sondern erhöhen auch die lokalen Konzentrationen von Bradykinin und stimulieren damit ein endothelabhängiges Vasodilatatorsystem. Angiotensin II kann nicht nur Gefäßmuskelzellen aktivieren, sondern auch Endothelzellen. In gewissen Blutgefäßen stimuliert Angiotensin II die Produktion von Prostaglandinen; zusätzlich kann Angiotensin II die messenger RNA von Endothelin in den Endothelzellen aktivieren, was den lokalen Gefäßtonus erhöht und vasokonstriktorische Reaktionen verstärkt (aufgrund der potenzierenden Wirkung von Endothelin auf Noradrenalin- und Serotonin-induzierte Kontraktionen).

Obschon die akuten Wirkungen von ACE-Inhibitoren in isolierten Blutgefäßen sich auf die Hemmung der Angiotensin-I-induzierten Kontraktion und der Verstärkung der Bradykinininduzierten, endothelabhängigen Relaxation beschränken, scheint die chronische Verabreichung dieser Medikamente die endothelabhängigen Antworten generell zu verstärken, vor allem in hypertensiven Versuchstieren.

Zusammenfassend sind das RAS und endothelabhängige, vasoaktive Substanzen eng miteinander verflochten. Dies dürfte wichtige Implikationen für die Physiologie und Pathophysiologie des Gefäßsystems und vor allem auch für die Wirkung heute verfügbarer Medikamente, vor allem von ACE-Inhibitoren, haben.

Schlüsselwörter

L-arginine Nitric oxide Endothelin Prostaglandine Bradykinin 

Preview

Unable to display preview. Download preview PDF.

Unable to display preview. Download preview PDF.

Literatur

  1. 1.
    Auch-Schwelk W, Bossaller C, Claus M, Graf K, Gräfe M, Fleck E (1992) Endothelium-dependent relaxations to angiotensin-converting enzyme inhibitors in isolated coronary arteries stimulated with bradykinin. J Cardiovasc Pharmacol (suppl 20) (in press)Google Scholar
  2. 2.
    Boglie RG, Coade SB, Moncada S, Pearson JD, Mann GE (1991) Bradykinin and ATP stimulate L-arginine uptake and nitric oxide release in vascular endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun 180: 926–932CrossRefGoogle Scholar
  3. 3.
    Bossaller C, Auch-Schwelk W, Weber F, Götze S, Gräfe M, Graf K, Fleck E (1992) Endothelium-dependent relaxations are augmented in rats chronically treated with the angiotensin-converting enzyme inhibitor enalapril. J Cardiovasc Pharmacol 20 (in press)Google Scholar
  4. 4.
    Boulanger CM, Lüscher TF (1990) Endothelin is released from the porcine aorta: Inhibition by endothelium-derived nitric oxide (rapid publication). J Clin Invest 85: 587–590Google Scholar
  5. 5.
    Busse R, Lamontagne D (1991) Endothelium-derived bradykinin is responsible for the increase in calcium produced by angiotensin-converting enzyme inhibitors in human endothelial cells. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 344: 126–129PubMedCrossRefGoogle Scholar
  6. 6.
    Caldwell PRB, Seegal BC, Hsu KC, Das M, Sooffer RL (1976) Angiotensin converting enzyme: vascular endothelial cell location. Science 191: 1050–1051PubMedCrossRefGoogle Scholar
  7. 7.
    Cascieri MA, Bull HG, Mumford RA, Patchett AA, Thornberry NA, Liang T (1983) Carboxyl-terminal tripeptidyl hydrolysis of substance P by purified rabbit lung angiotensin-converting enzyme and the potentiation of substance P activity in vivo by captopril and MK-422. Molec Pharmacol 25: 287–293Google Scholar
  8. 8.
    Clozel M (1991) Mechanism of action of angiotensin converting enzyme inhibitors on endothelial function in hypertension. Hypertension 18 (suppl II) II37–1142Google Scholar
  9. 9.
    Creager MA, Roddy M-A, Coleman SM, Dzau VJ (1992) The effect of ACE inhibition on endothelium-dependent vasodilation in hypertension. J Vasc Res 29: 97Google Scholar
  10. 10.
    Dohi Z, Hahn AWA, Boulanger CM, Lüscher TF (1991) Vascular renin angiotensin system and endothelial function: Effect of ACE-inhibitors. In: MacGregor EA, Safar PS, Caldwell D, Hollenberg NK (eds), Current Advance in ACE-Inhibition II. Churchill Livingstone, Edinburgh, London, Melbourne, New York, Tokyo, pp 226–229Google Scholar
  11. 11.
    Dohi Y, Hahn AWA, Boulanger CM, Bühler FR, Lüscher TF (1992) Endothelin stimulated by angiotensin II augments contractility of spontaneously hypertensive rat resistance arteries. Hypertension 19: 131–137PubMedCrossRefGoogle Scholar
  12. 12.
    Dohi Y, Criscione L, Pfeiffer K, Lüscher TF (1992) Angiotensin blockade or calcium antagonists improve endothelial dysfunction in hypertension: Studies in perfused mesenteric resistance arteries (submitted)Google Scholar
  13. 13.
    Dzau VJ (1986) Significance of the vascular renin-angiotensin pathway. Hypertension 8: 553–559PubMedCrossRefGoogle Scholar
  14. 14.
    Dzau VJ (1989) Short-and long-term determinants of cardiovascular function and therapy: Contributions of circulating and tissue renin-angiotensin systems. J Cardiovasc Pharmacol 14 (suppl 4): S1 — S5PubMedCrossRefGoogle Scholar
  15. 15.
    Félétou M, Germain M, Teisseire B (1990) Converting-enzyme inhibitors potentiate bradykinin-induced relaxation in vitro. Am J Physiol 262: H839 — H845Google Scholar
  16. 16.
    Félétou M, Teisseire B (1990) Converting enzyme inhibition in isolated porcine resistance artery potentiates bradykinin relaxation. Eur J Pharmacol 190: 159–166PubMedCrossRefGoogle Scholar
  17. 17.
    Furchgott RF, Zawadzki JV (1980) The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 299: 373–376CrossRefGoogle Scholar
  18. 18.
    Garg UC, Hassid A (1989) Nitric oxide-generating vasodilators and 8-bromo-cyclic guanosine monophosphate inhibit mitogenesis and proliferation of cultured rat vascular smooth muscle cells. J Clin Invest 83: 1774–1777PubMedCrossRefGoogle Scholar
  19. 19.
    Kiowski W, Linder L (1992) personal communicationGoogle Scholar
  20. 20.
    Lüscher TF, Vanhoutte PM (1990) The endothelium modulators of cardiovascular function. Boca Raton, Florida, USA, pp 1–115Google Scholar
  21. 21.
    Lüscher TF, Diederich D, Siebenmann R, Lehmann K, Stulz P, von Segesser L, Yang Z, Turina M, Grädel E, Weber E, Bühler FR (1988) Difference between endothelium-dependent relaxations in arterial and in venous coronary bypass grafts. N Engl J Med 319:462 to 467Google Scholar
  22. 22.
    Lüscher TF, Boulanger CM, Dohi Y, Yang Z (1992) Endothelium-derived contracting factors. Hypertension 19: 117–130PubMedCrossRefGoogle Scholar
  23. 23.
    Mombouli J-V, Nephtali M, Vanhoutte PM (1991) Effects of the converting enzyme inhibitor cilazaprilat on endothelium-dependent responses. Hypertension 18 (suppl II): I122–1129CrossRefGoogle Scholar
  24. 24.
    Palmer RMJ, Ferrige AG, Moncada S (1987) Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature 327: 524–526PubMedCrossRefGoogle Scholar
  25. 25.
    Radomski MW, Palmer RMJ, Moncada S (1987) The anti-aggregating properties of vascular endothelium: interactions between prostacyclin and nitric oxide. Br J Pharmacol 92: 639–646PubMedCrossRefGoogle Scholar
  26. 26.
    Richard V, Tanner FC, Tschudi M, Lüscher TF (1990) Different activation of L-arginine pathway by bradykinin, serotonin, and clonidine in coronary Lüscher arteries. Am J Physiol 259: H1433 — H1439PubMedGoogle Scholar
  27. 27.
    Satoh H, Hosono M, Satoh S (1984) Distinctive effect of angiotensin II on prostaglandin production in dog renal and femoral arteries. Prostaglandins 27: 807–820PubMedGoogle Scholar
  28. 28.
    Sealey JE, Laragh JH (1990) The renin angiotensin aldosterone system for normal regulation of blood pressure and sodium and potassium homeostasis. In: Laragh JH, Brenner BM (eds) Hypertension, Pathophysiology, Diagnosis, and Management. Raven Press: New York, pp 1287–1317Google Scholar
  29. 29.
    Tschudi M, Criscione L, Lüscher TF (1991) Effect of aging and hypertension on endothelial function of rat coronary arteries. J Hypertension 9 (suppl 6): 164–165CrossRefGoogle Scholar
  30. 30.
    Vanhoutte PM (1987) The end of the quest. Nature 327: 459–460PubMedCrossRefGoogle Scholar
  31. 31.
    Wiemer G, Scholkens BA, Becker RH, Busse R (1991) Ramiprilat enhances endothelial autocoid formation by inhibiting breakdown of endothelial derived bradykinin. Hypertension 18: 558–563PubMedCrossRefGoogle Scholar
  32. 32.
    Yang Z, Richard V, von Segesser L, Bauer E, Stulz P, Turina M, Lüscher TF (1990) Threshold concentrations of endothelin-1 potentiate contractions to norepinephrine and serotonin in human arteries: A new mechanism of vasospasm? Circulation 82: 188–195PubMedCrossRefGoogle Scholar
  33. 33.
    Yang Z, von Segesser L, Bauer E, Stulz P, Turina M, Lüscher TF (1991) Different activation of endothelial L-arginine and cyclooxygenase pathway in human internal mammary artery and saphenous vein. Circ Res 68: 52–60PubMedCrossRefGoogle Scholar
  34. 34.
    Yang Z, Arnet U, von Segesser L, Siebenmann R, Turina M, Lüscher TF (1993) Different effects of angiotensin-converting enzyme inhibition in human arteries and veins. J Cardiovasc Pharmacol (in press)Google Scholar
  35. 35.
    Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, Mitsui Y, Kobayashi M, Watanabe TX, Masaki T (1988) A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature 332: 411–415PubMedCrossRefGoogle Scholar

Copyright information

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1993

Authors and Affiliations

  • Thomas F. Lüscher
    • 1
  1. 1.Departement Innere Medizin, Abteilung Klinische PharmakologieKantonsspital BaselSchweiz

Personalised recommendations