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Wirkung der ACE-Hemmer auf das myokardiale Ischämie-/Reperfusionstrauma: Eine Übersicht

  • M. E. Zughaib
  • J.-Z. Sun
  • Roberto Bolli
Chapter

Zusammenfassung

Es gibt mehrere Mechanismen, über die ACE-Hemmer während einer myokardialen Ischämie und Reperfusion vorteilhaft sein könnten: dazu gehören 1. eine reduzierte Bildung von Angiotensin II, 2. ein verminderter Bradykinin-Stoffwechsel, 3. eine antioxidative Aktivität und 4. möglicherweise andere, noch unbekannte Mechanismen. Eine reduzierte Bildung von Angiotensin II sollte günstig sein, da dieses Peptid einige Wirkungen ausübt, die für das ischämische/reperfundierte Myokard möglicherweise schädlich sind; dazu zählen eine Vasokonstriktion, eine vermehrte Freisetzung von Norepinephrin, die Stimulation von Phospholipase C und/oder A2 und eine erhöhte Nachlast mit einer damit verbundenen Zunahme des Sauerstoffbedarfs. Ein reduzierter Bradykininstoffwechsel könnte günstig sein, indem er die myokardiale Glukose-Aufnahme erhöht, indem er eine Vasodilatation verursacht und indem er die Bildung von Endothelium-derived relaxing factor und von Prostazyklin stimuliert. Obwohl frühere Studien vermuten ließen, daß sulfhydrylhaltige ACE-Hemmer Superoxidanionen „einfangen“, haben neuere Daten gezeigt, daß diese Medikamente Hydroxylradikale und unterchlorige Säure „einfangen“, ohne eine Wirkung auf das Superoxidanion. Studien an isolierten Herzen haben ergeben, daß ACE-Hemmer die metabolischen, arrhythmischen und kontraktilen Störungen abmildern, die mit der Ischämie und Reperfusion einhergehen, und sie ließen vermuten, daß diese günstigen Wirkungen durch eine Potenzierung von Bradykinin und/oder eine vermehrte Prostazyklinsynthese vermittelt werden. Studien an Modellen eines myokardialen „Stunning“ nach einer kurzen (15minütigen) Ischämie in vivo (narkotisierte Hunde) weisen darauf hin, daß ACE-Hemmer die Erholung der kontraktilen Funktion nach einer einzelnen kurzen ischämischen Episode verbessern. Daten über die Wirkung dieser Medikamente auf das myokardiale „Stunning“ nach einer prolongierten, teilweise reversiblen Episode, nach mehreren aufeinanderfolgenden kurzen ischämischen Episoden und nach einer globalen Ischämie stehen nicht zur Verfügung. Der Mechanismus, auf dem die heilsamen Wirkungen von ACE-Hemmern beim „Stunning“ beruhen, bleibt ein Rätsel. Eine antioxidative Wirkung kann (im Fall thiolhaltiger Moleküle) eine Rolle spielen, oder eine Potenzierung von Prostaglandinen (im Fall von Molekülen, die kein Thiol enthalten). Fest steht soviel: die verbesserte Erholung der Funktion, die durch diese Medikamente bewirkt wird, ist nicht auf hämodynamische Effekte zurückzuführen oder auf die Hemmung des Converting enzyme per se und auch nicht auf eine „antiischämische“ Wirkung (da die Medikamente wirkten, wenn sie zum Zeitpunkt der Reperfusion verabreicht wurden). Die Wirkungen der ACE-Hemmer auf die myokardiale Infarktgröße bleiben umstritten.

Weitere Studien sind notwendig, um schlüssig nachzuweisen, ob ACE-Hemmer vor den schädlichen Wirkungen einer myokardialen Ischämie und Reperfusion schützen können. Trotzdem sind die bisherigen Hinweise ermutigend, und sie rechtfertigen eine eingehende Beurteilung der Rolle dieser Medikamente bei der Abmilderung des myokardialen Ischämie-/ Reperfusionstraumas.

Schlüsselwörter

Reperfusionstrauma postischämische myokardiale Funktionsstörung Reperfusionsarrhythmien ACE-Hemmer Captopril Enalapril Zofenopril 

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Literatur

  1. 1.
    Ahmed SS, Levinson GE, Weisse AB, Regan TJ (1975) The effect of angiotensin on myocardial contractility. J Clin Pharmacol 15: 276–285PubMedCrossRefGoogle Scholar
  2. 2.
    Bagchi D, Prasad R, Das DK (1989) Direct scavenging of free radicals by captopril, an angiotensin converting enzyme inhibitor. Bioch Biophys Res Com 158 (1): 52–57CrossRefGoogle Scholar
  3. 3.
    Baker KM, Companile CP, Trachte GJ, Peach MJ (1984) Identification and characterization of the rabbit angiotensin II myocardial receptor. Circ Res 54: 286–293PubMedCrossRefGoogle Scholar
  4. 4.
    Becker BF, Reinholz N, Leipert B, Raschke P, Gerlach E (1991) Are the radical scavenging properties of ace inhibitors with sulthydryl groups in therapeutically effective concentrations of quantitative significance? Klin Wochenschr 69 (Suppl 24): 6–9PubMedGoogle Scholar
  5. 5.
    Becker LC, Ambrosio G (1987) Myocardial consequences of reperfusion. Prog Cardiovasc Dis 30: 23–44PubMedCrossRefGoogle Scholar
  6. 6.
    Bolli R (1990) Mechanism of myocardial “stunning”. Circulation 82 (3): 723–738PubMedCrossRefGoogle Scholar
  7. 7.
    Bolli R (1991) Oxygen-derived free radicals and myocardial reperfusion injury: an overview. Cardiovasc Drugs Ther 5: 249–268PubMedCrossRefGoogle Scholar
  8. 8.
    Bolli R, Hartley CJ, Rabinovitz RS (1991) Clinical relevance of myocardial “stunning”. Cardiovasc Drugs Ther 5: 877–890PubMedCrossRefGoogle Scholar
  9. 9.
    Cecil’s Textbook of Medicine (1992) Wyngaarden JB, Smith LH, Bennett JC (eds) W. B. Saunders Company, pp 1197–1198Google Scholar
  10. 10.
    Chopra M, McMurray J, Stewart J, Dargie HJ, Smith WE (1990) Free radical scavenging: a potentially beneficial action of thiol-containing angiotensin converting enzyme inhibitors. Biochem Soc Trans 18: 1184–1185PubMedGoogle Scholar
  11. 11.
    Chopra M, Scott N, McMurray J, McLay J, Bridges A, Smith WE, Belch JJF (1989) Captopril: a free radical scavenger. Br J Clin Pharmacol 27: 396–399PubMedCrossRefGoogle Scholar
  12. 12.
    CONSENSUS Trial Study Group (1987) Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. N Engl J Med 316: 1429–1435Google Scholar
  13. 13.
    de Graeff PA, van Gilst WH, Bel K, de Langen CDJ, Kingma JH, Wesseling H (1987) Concentration-dependent protection by captopril against myocardial damage during ischemia and reperfusion in a closed chest pig model. J Cardiovasc Pharmacol 9 (Suppl 2): S37 — S42PubMedCrossRefGoogle Scholar
  14. 14.
    Deboben A, Inagami T, Ganten D (1983) Tissue renin. In: Genest J, Kuchel O, Hamet P, Cantin M (eds) Hypertension — physiopathology and treatment. New York: McGraw-Hill Book Company:194–209Google Scholar
  15. 15.
    Dempsey PJ, McCallum ZT, Kent KM, Cooper T (1971) Direct myocardial effects of angiotensin II. Am J Physiol 220: 477–481PubMedGoogle Scholar
  16. 16.
    DiPasquale P, Barone G, Paterna S, Cannizaro S, Giubilato A (1990) Efficacy of captopril before thrombolysis in acute myocardial infarction: preliminary findings. Drugs Exp Clin Res 16 (11): 581–589Google Scholar
  17. 17.
    Dunn FG, Oigman W, Ventura HO, Messerli FH, Kovrin I, Fohlich ED (1984) Enalapril improves systemic and renal hemodynamics and allows regression of left ventricular mass in essential hypertension. Am J Cardiol 53: 105–108PubMedCrossRefGoogle Scholar
  18. 18.
    Dusing R, Scherag R, Landsberg G, Glanzer K, Kramer HJ (1983) The converting enzyme inhibitor captopril stimulates prostacyclin synthesis by isolated rat aorta. Eur J Pharmacol 91: 501–504PubMedCrossRefGoogle Scholar
  19. 19.
    Elfellah MS, Ogilivie RI (1985) Effect of vasodilator drugs on coronary occlusion and reperfusion arrhythmias in anesthetized dogs. J Cardiovasc Pharmacol 7: 826–832PubMedCrossRefGoogle Scholar
  20. 20.
    Engelman RM, Rousou JA, Iyengar J, Das DK (1991) Captopril, an ACE inhibitor, for optimizing reperfusion after acute myocardial infarction. Ann Thorac Surg 52: 918–926PubMedCrossRefGoogle Scholar
  21. 21.
    Ertl G, Gaudron P, Kochsiek K (1990) Influence of angiotensin-converting enzyme inhibition on cardiac function in myocardial infarction. Am J Cardiol 65:70G 73GGoogle Scholar
  22. 22.
    Ertl G, Kloner RA, Alexander RW, Braunwald E (1982) Limitation of infarct size by an angiotensin-converting enzyme inhibitor. Circulation 1: 40–48CrossRefGoogle Scholar
  23. 23.
    Farber NE, Gross GJ (1989) Prostaglandin E, attenuates postischemic contractile dysfunction after brief coronary occlusion and reperfusion. Am Heart J 18: 17CrossRefGoogle Scholar
  24. 24.
    Farber NE, Gross GJ (1990) Prostaglandin redirection by thromboxane synthetase inhibition: attenuation of myocardial stunning in canine heart. Circulation 81: 369PubMedCrossRefGoogle Scholar
  25. 25.
    Farber NE, Pieper GM, Thomas JP, Gross GJ (1988) Beneficial effects of iloprost in the stunned canine myocardium. Circ Res 62: 204PubMedCrossRefGoogle Scholar
  26. 26.
    Fowler NO, Holmes JC (1964) Coronary and myocardial actions of angiotensin. Circ Res 14: 191–201PubMedCrossRefGoogle Scholar
  27. 27.
    Ganten D, Balz W, Hense H, Jung W, Rohde A, Bayer C (1985) Angiotensin (ANG) peptides in tissue of rabbits: characterization and regulation after nephrectomy and converting enzyme inhibitor (CEI) treatment. Naunyn-Schmiedbergs Arch Pharmacol 329 (Suppl): R63CrossRefGoogle Scholar
  28. 28.
    Ganten D, Ludwig G, Hennhoefer C (1986) Genetic control of renin in the tissues of different strains of mice [Abstract]. Nauyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 332: R-59Google Scholar
  29. 29.
    Hashimoto K, Hamamoto H, Honda Y, Hirose M, Furakawa S, Kimura E (1978) Changes in components of kinin system and hemodynamics in acute myocardial infarction. Am Heart J 95: 619–626PubMedCrossRefGoogle Scholar
  30. 30.
    Hashimoto K, Hirose M, Furukawa S, Hayakawa H, Kimura E (1977) Changes in hemodynamics and bradykinin concentration in coronary sinus blood in experimental coronary occlusion. Jap Heart J 18: 679–689PubMedCrossRefGoogle Scholar
  31. 31.
    Hadyuk K, Boucher R, Genest J (1970) Renin activity and content in various tissues in dogs under different pathophysiological states. Proc Soc Exp Biol Med 134: 252–255Google Scholar
  32. 32.
    Hock CE, Ribeiro LGT, Lefer AM (1985) Preservation of ischemic myocardium by a new converting enzyme inhibitor, enalaprilic acid, in acute myocardial infarction. Am Heart J 109: 222–228PubMedCrossRefGoogle Scholar
  33. 33.
    Jennings RB, Reimer KA (1983) Factors involved in salvaging ischemic myocardium. Effects of reperfusion of arterial blood. Circulation 68 (Suppl): I25 — I36PubMedGoogle Scholar
  34. 34.
    Jin M, Wilhelm MJ, Lang RE, Unger T, Lindpainter K, Ganten D (1988) Endogeneous tissue renin-angiotensin systems: from molecular biology to therapy. Am J Med 84 (Suppl 3A): 28–36PubMedCrossRefGoogle Scholar
  35. 34b.
    Klein J, Colin P, Scherer E, Levy M, Koren G (1990) Simple measurement of captopril in plasma by high-performance liquid chromatography with ultraviolet detection. Ther Drug Monit 12 (1): 105–110PubMedCrossRefGoogle Scholar
  36. 35.
    Koch-Weser J (1965) Nature of inotropic action of angiotensin. Cire Res 16: 230–237CrossRefGoogle Scholar
  37. 36.
    Kukreja RC, Kontos HA, Hess ML (1990) Captopril and enalaprilat do not scavenge the superoxide anion. Am J Cardiol 65: 241–271CrossRefGoogle Scholar
  38. 37.
    Lindpainter K, Jin M, Wilhelm MJ, Suzuki F, Linz W, Schoelkens BA, Ganten D (1988) Intracardiac generation of angiotensin and its physiologic role. Circulation 77(Suppl I):I-18–23Google Scholar
  39. 38.
    Linz W, Martorana PA, Grotsch H, Bei-Yin Q, Scholkens BA (1990) Antagonizing bradykinin obliterates the cardioprotective effects of bradykinin and angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors in ischemic hearts. Drugs Dev Res 19: 393–408CrossRefGoogle Scholar
  40. 39.
    Linz W, Martorana PA, Scholkens BA (1990) Local inhibition of bradykinin degradation in ischemic hearts. J Cardiovasc Pharmacol 15 (Suppl 6): 99–109Google Scholar
  41. 40.
    Linz W, Scholkens BA, Han YF (1986) Beneficial effects of the converting enzyme inhibitor, ramipril, in ischemic rat hearts. J Cardiovasc Pharmacol 8 (Suppl 10): S91 — S99PubMedCrossRefGoogle Scholar
  42. 41.
    Linz W, Scholkens BA, Manwen J, Wilhelm M, Ganten D (1986) The heart as a target for converting enzyme inhibitors: studies in ischemic isolated working rat hearts. J Hypert 4 (Suppl 6): S477 — S479Google Scholar
  43. 42.
    Martorana PA, Linz W, Scholkens BA (1991) Does bradykinin play a role in the cardiac antiischemic effect of ACE inhibitors? Basic Res Cardiol 86: 293–296PubMedCrossRefGoogle Scholar
  44. 43.
    Mebazzaa A, Chevalier B, Mercadier JJ, Echter E, Rappaport L, Swynghedauw B (1989) A review of the renin-angiotensin system in the normal heart. J Cardiovasc Pharmacol 14 (Suppl 4): S16–20CrossRefGoogle Scholar
  45. 44.
    Mehta PM, Przyklenk K, Kloner RA (1990) Cardioprotective effects of captopril in myocardial ischaemia, ischaemia/reperfusion and infarction. Eur Heart J 11 (Suppl B): 94–99PubMedCrossRefGoogle Scholar
  46. 45.
    Misra HP, Fridovich I (1977) Superoxide dismutase: a photochemical augmentation assay. Arch Biochem Biophys 187: 303–307Google Scholar
  47. 46.
    Myers ML, Bolli R, Lekich RF, Hartley CJ, Roberts R (1986) N-2-mercaptopropionylglycine improves recovery of myocardial function after reversible regional ischemia. J Am Coll Cardiol 8: 1161PubMedCrossRefGoogle Scholar
  48. 47.
    Nakashima Y, Fouad FM, Tarazi RC (1984) Regression of left ventricular hypertrophy from systemic hypertension by enalapril. Am J Cardiol 53: 1044–1049PubMedCrossRefGoogle Scholar
  49. 48.
    Peach MJ (1981) Molecular actions of angiotensin. Biochem Pharmacol 30: 2745–2751PubMedCrossRefGoogle Scholar
  50. 49.
    Pfeffer JM, Pfeffer MA (1988) Angiotensin converting enzyme inhibition and ventricular remodeling in heart failure. Am J Med 84 (Suppl 3A): 37–44PubMedCrossRefGoogle Scholar
  51. 50.
    Przyklenk K, Kloner RA (1987) Acute effects of hydralazine and enalapril on contractile function of postischemic “stunned” myocardium. Am J Cardiol 60: 934–936PubMedCrossRefGoogle Scholar
  52. 51.
    Przyklenk K, Kloner RA (1991) Angiotensin converting enzyme inhibitors improve contractile function of stunned myocardium by different mechanism of action. Am Heart J 121: 1319–1330PubMedCrossRefGoogle Scholar
  53. 52.
    Rosen P, Eckel J, Reinauer H (1983) Influence of bradykinin on glucose uptake and metabolism studied in isolated cardiac myocytes and isolated perfused rat hearts. Hoppe Seylers Z Physiol Chem 364: 431–438CrossRefGoogle Scholar
  54. 53.
    Scholkens BA, Linz W (1991) Ace inhibition: mechanisms of cardioprotection in acute myocardial ischemia. Klin Wochenschr 69 (Suppl 24): 1–5PubMedGoogle Scholar
  55. 54.
    Scholkens BA, Linz W, Han Y-F (1987) Heart and vascular wall as targets for tissue converting enzyme inhibition. Clin Exp Hypertens 9 (2–3): 427–433CrossRefGoogle Scholar
  56. 55.
    Scholkens BA, Linz W, Konig W (1988) Effects of the angiotensin converting enzyme inhibitor, ramipril in isolated rat heart are abolished by a bradykinin antagonist. J Hypertension 6 (Suppl 4): 25–28Google Scholar
  57. 56.
    Schwartz SL, Williams GH, Hollenberg NK, Levine L, Dluhy RG, Moore FJ (1980) Captopril-induced changes in prostaglandin production. J Clin Invest 65: 1257CrossRefGoogle Scholar
  58. 57.
    Sweet CS (1990) Issues surrounding a local cardiac renin system and the beneficial actions of angiotensin-converting enzyme inhibitors in ischemic myocardium. Am J Cardiol 65: 111–131CrossRefGoogle Scholar
  59. 58.
    The SAVE Trial: Data presented at the 41st Annual Scientific Sessions of the American College of Cardiology — Dallas, April 1992Google Scholar
  60. 59.
    The SOLVD Investigators (1991) Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 325: 293–302CrossRefGoogle Scholar
  61. 60.
    Urata H, Healy B, Stewart RW, Pumpus FM, Husain A (1989) Angiotensin II receptors in normal and failing human hearts. J Clin Endocrinol Metab 69: 54–66PubMedCrossRefGoogle Scholar
  62. 61.
    van Gilst WH, de Graeff PA, Wesseling H, de Langen CDJ (1986) Reduction of reperfusion arrhythmias in the ischemic isolated rat heart by angiotensin converting enzyme inhibitors: a comparsion of captopril, enalapril and HOE 498. J Cardiovasc Pharmacol 8: 722–728PubMedGoogle Scholar
  63. 62.
    Westlin W, Mullane K (1988) Does captopril attenuate reperfusion-induced myocardial dysfunction by scavenging free radicals? Circulation 77(Suppl I)I-30–39Google Scholar
  64. 63.
    Wiemer G, Becker RHA (1991) Die Ramiprilat-stimulierte cGMP and PGI2-Bildung in Endothel-zellen ist Bradykinin-vermittelt. Kardiol 80 (Suppl 3): 120Google Scholar
  65. 64.
    Wilhelm MJ, Lindpainter K, Jin M, Zimmerman F, Bayer C, Ganten D (1987) The intrinsic cardiac renin-angiotensin system: capability for independent local regulation. Hochdruck 8: 18Google Scholar

Copyright information

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1993

Authors and Affiliations

  • M. E. Zughaib
    • 1
  • J.-Z. Sun
    • 1
  • Roberto Bolli
    • 1
  1. 1.Experimental Animal Laboratory, Section of Cardiology, Department of MedicineBaylor College of MedicineHoustonUSA

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