Demenz vom Alzheimer-Typ (DAT) und das NGF-sensitive cholinerge System des basalen Vorderhirns

Zusammenfassung

Die senile DAT ist die häufigste Form der Demenz mit einer Gesamtprävalenz von bis zu 7,7% bei über 65-jährigen (Jorm et al. 1987). In allen untersuchten Populationen findet sich ein exponentieller Anstieg der Prävalenz mit zunehmendem Lebensalter (Übersicht bei Jorm et al. 1987), beginnend mit 1,4% bei den 65–70-jährigen (geschätzte Prävalenz) bis zu 25–40% bei den über 85jährigen (Jorm et al. 1987, Evans et al. 1989, Helmchen et al. 1996). Die auffälligste neuropathologische Veränderung bei der DAT ist die progrediente Anhäufung von unlöslichem, fibrillärem Material im cerebralen Cortex (Alzheimer 1907 und 1911; Übersicht bei Braak und Braak 1993). Die pathologischen Ablagerungen akkumulieren sowohl extrazellulär als Amyloidplaques als auch intrazellulär als Alzheimer’sche Neurofibrillenveränderungen. Die extrazellulären Ablagerungen bestehen zum überwiegenden Teil aus dem amyloidogenen β-Amyloid-Peptid (βA4) (Masters et al. 1985), einem Polypeptid, das vom größeren Amyloid Precursor Protein (APP) proteolytisch abgespalten wird (Kang et al. 1987) und dann an Bestandteile der extrazellulären Matrix bindet. Die Bedeutung der Amyloidablagerungen für die Pathogenese der DAT wird kontrovers diskutiert (Übersichten bei Hoyer 1994, Roses 1994, Hardy 1997, Hörtnagl und Hellweg 1997b). Manche Autoren sehen sie als inerte Abbauprodukte eines veränderten Proteinumbaus, während von anderen Autoren die Akkumulation von βA4 im Rahmen einer „Amyloid-Kaskaden-Hypothese“ als zentrales und frühes Geschehen in der Pathogenese der DAT angesehen wird (Übersichten bei Yankner 1989, Hardy und Allsop 1991, Masters und Beyreuther 1991, Selkoe 1991 und 1994, Hardy 1997). Auch der neurotoxische Wirkmechanismus von βA4 durch Störung der neuronalen Calciumhomöostase scheint plausibel erklärt (Übersicht bei Mattson et al. 1993). In der Ätiologie der seltenen familiären Form der Erkrankung scheinen Mutationen des APP und sogenannter Preseniline (aktuelle Übersicht bei Hardy 1997) eine Rolle zu spielen, für die weitaus häufigere sporadische Form der Erkrankung ist die Ätiologie jedoch noch weitgehend ungeklärt (aktuelle Äbersicht bei Hörtnagl und Hellweg 1997b). Auch gibt es gegenwärtig keine Möglichkeit, die Erkrankung kurativ zu behandeln.