Thymidylat- Synthese in Leukämiezellen unter der Einwirkung von Folsäure-Antagonisten

  • Von W. Wilmanns
Conference paper
Part of the Colloquium der Gesellschaft für Physiologische Chemie am 21./23. April 1966 in Mosbach/Baden book series (MOSBACH, volume 17)

Zusammenfassung

Uracil-Antagonisten, deren Wirkungsmechanismus und therapeutische Bedeutung von Heidelberger gezeigt wurde, und Folsäure-Antagonisten hemmen die de novo-Synthese von Thymin- methylgruppen. Von den Folsäure-Antagonisten wissen wir, daß sie zwar in extrem niedrigen Konzentrationen (10-9 bis 10-8 M) die FH2-Reduktase hemmen, daß aber maligne Zellen resistent werden können und normale Zellen vor cytotoxischen Nebenwirkungen geschützt werden können, dadurch, daß sekundär die Neubildung von FH2-Reduktase induziert wird. Ob eine therapeutische Metho- trexatdosis für die Zelle lethal ist oder ob eine Resistenz sich entwickelt, dürfte davon abhängen, ob innerhalb eines Zellteilungs- cyclus eine Neuinduktion der zunächst gehemmten FH2-Reduktase stattfinden kann. Je niedriger die Aktivität dieses Enzyms in den Zellen ist, um so geringere Methotrexatdosen sind zur Erzielung eines vollständigen Hemmeffektes erforderlich. Die Bestimmung der FH2-Reduktase, der Geschwindigkeit der Enzymneuinduktion und der intracellulären Methotrexatkonzentration begünstigen in Einzelfällen eine gezielte Leukämiebehandlung mit Folsäure- Antagonisten auch bei Erwachsenen. Dabei ist die gleichzeitige Bestimmung der Thymidinkinase von Bedeutung, da durch Aktivitätsanstieg dieses Enzyms wahrscheinlich eine Kompensation der toxischen Wirkungen von Hemmstoffen der Thyminmethylgrup- pensynthese — in diesem Fall also von Uracil- und Folsäureanti- metaboliten — möglich ist. Diese Aktivitätssteigerung läßt sich durch verminderte Bildung von Thymidintriphosphat (TTP) erklären, denn TTP hemmt durch Rückkoppelung die Thymidinkinase.

Copyright information

© Springer-Verlag Berlin · Heidelberg 1966

Authors and Affiliations

  • Von W. Wilmanns
    • 1
  1. 1.Medizinische Universitäts-KlinikTübingenDeutschland

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