Ansätze zur Gentherapie

Zusammenfassung

Trotz Neuentwicklung zahlreicher Zytostatika und der Verwendung neuartiger Zytostatikakombinationen, sowie der Entwicklung von durch Knochenmark- und Blutstammzeiltransplantation unterstützten Hochdosischemotherapiepro-to-kollen sind die Erfolge der traditionellen Behandlung disseminierter Tumorerkrankungen nur marginal. Der bemerkenswerte Informationsgewinn zu den bislang nur rudimentären Vorstellungen über die Molekularbiologie des Krebses hat nun die interventionelle Genetik ermuntert, konzeptionell andere und selektivere Mittel für eine erfolgreichere Tumorbehandlung verfügbar zu machen. Wir sind nunmehr Zeugen der frühen Anfänge der Gentherapie. Eine Reihe von zumeist technischen Problemen limitieren noch die breitere Anwendung der genetischen Krebsbehandlung, wobei insbesondere die noch fehlende Selektivität, Spezifität, Sensitivität sowie auch Sicherheitserwägungen eine Rolle spielen. Dennoch sind inzwischen weltweit mehr als 60 Gentherapieprotokolle genehmigt und in Durchführung. Die Gentherapiestrategien, die derzeit klinisch verfolgt werden, werden in diesem Übersichtsartikel diskutiert:

• • die Steigerung der Tumorimmunogenität durch Insertion von Zytokingenen sowie von Genen, die die Produkte des Major-Histokompatibilitätskomplexes und Lymphozyten-kostimulatorischer Liganden kodieren,

• • Insertion von tumorizidalen Zytokinen in Zellen mit potentieller „Homing-Fähigkeit“,

• • die Verwendung tumorspezifischer „Prodrug-Aktivatoren“, d.h. die Insertion enzymatischer „prodrugaktivierender“ Gene, die an Promotorsysteme mit der Fähigkeit zur differentiellen (idealerweise tumorspezifischen) Transkriptions-kontrolle fusioniert sind,

• • Genmarkierungsstrategien, welche hilfreiche neue Indikatoren für minimal residuelle oder relabierte Tumorerkrankungen sind,

• • die Substitution von Tumorsuppressorfunktionen durch Ersatz defekter Tumorsuppressorgene und

• • die artefizielle Repression bestimmter Genfunktionen durch Insertion von Genen, die für Gene von Interesse komplementäre (“antisense”) mRNA kodieren (z.B. Onkogene oder Zytostatikaresistenzgene).

Summary

Despite enormous efforts in new drug development and use of new drug combinations including high dose regimens supported by bone marrow and blood stem cell transplantation procedures, the gains of traditional treatment of disseminated human cancer have been marginal. Remarkable advances in our understanding of the molecular biology of cancer has spurred techniques of interventional genetics to provide new selective tools for more successful tumor treatment. We are witnessing now the early beginnings of gene therapy. There are, however, many drawbacks facing the gene therapists including selectivity, specificity, sensitivity and safety of gene transfer. Despite this, there are already over 60 protocols accepted for genetic approaches to cancer therapy worldwide. The strategies currently under clinical investigation and being discussed here, include i) the enhancement of tumor immunogenicity by insertion of cytokine genes, genes coding for products of the major histocompatibility complex, and for lymphocyte costimulatory ligands, ii) the vectoring of tumoricidal cytokines to cells that can potentially home on tumors to locally release their toxic products, iii) the use of tumor specific prodrug activators, i.e. the insertion of enzymatically prodrug-activating genes fused to promoter systems which rely on differential (idealy tumor-specific) transcription control, iv) gene-marking strategies which may provide new indicators for minimal residual and relapsed tumor disease, v) substitution of tumor suppressor functions by replacing defective tumor suppressor genes, and vi) arteficial repression of gene functions by insertion of genes encoding for complementary (antisense) mRNA to the gene of interest (e.g. oncogenes, drug resistance genes).