Konduktorinnen-Diagnostik und molekulare Grundlagen der Hämophilie

Zusammenfassung

Mit Hilfe gentechnologischer Methoden gelang es 1983 Giannelli und Mitarbeitern [1] erstmals einen für die Hämophilie B verantwortlichen Defekt auf molekularer Ebene darzustellen. Zwei Jahre später publizierten Gitschier et al. [2] identifizierte Mutationen im Faktor VIII-Gen. Unter Einsatz klonierter cDNA und genomischer Fragmente des Faktor VIII- bzw. Faktor IX-Gens war man nun ebenfalls in der Lage, potentielle Konduktorinnen für die beiden Koagulopathien zu erfassen und Pränataldiagnosen durchzuführen (für Übersichtsarbeiten s. [3, 4]). Hierzu bedient man sich der von Botstein und Mitarbeitern entwickelten Methode der Kopplungsanalyse mittels Restriktions-Frag-ment-Längenpolymorphismen (RFLPs) [5]: Nach Untersuchung der DNA des Patienten läßt sich ihm eines der polymorphen Allele des Gens zuordnen; mit dem ermittelten Allelentyp ist folglich in dieser Familie die Hämophilie gekoppelt. Handelt es sich bei der Mutter des Probanden um eine obligate Überträgerin und ist sie informativ, d.h. heterozygot für den eingesetzten Marker, so ist der Konduktorinnen-Status bei einer Schwester des Betroffenen bestimmbar. In Familien ohne Hämophilie-Vorgeschichte (nur ein Patient bekannt) ist diese Technik ebenfalls anwendbar. Eine Determinierung ist jedoch nur nach dem Ausschlußprinzip möglich, da eine Neumutation in den meisten Fällen nicht ausgeschlossen werden kann. Hat die Ratsuchende nicht das Allel des in der Familie betroffenen geerbt, so ist sie keine Konduktorin. Besitzt sie es jedoch, so ist aus o. a. Grund keine Diagnose möglich.