Chemotherapeutische Hemmung der HIV-1 -Replikation

Zusammenfassung

Seit der Entdeckung des Human Immunodeficiency Virus (HIV) als Auslöser des erworbenen Immundefekt-Syndromes hat eine intensive Suche nach wirksamen Medikamenten eingesetzt. Erhebliche Anstrengungen sind auf die Entwicklung eines Impfstoffes gerichtet, um die Weiterverbreitung des Virus wirksam zu verhindern. Dies wäre das optimale Ziel, um diese inzwischen weltweite Epidemie beherrschen zu können. Darüber hinaus müssen jedoch auch Methoden entwickelt werden, die zu einer effektiven Behandlung bereits infizierter Personen führen können. Dabei werden prinzipiell zwei Zielrichtungen verfolgt:

• 1. Die Entwicklung von Medikamenten, die eine Heilung herbeiführen können und

• 2. Substanzen, die nach der HIV-Infektion ein Fortschreiten der Krankheit bis zum Vollbild von AIDS verhindern können. Eine kurative Therapie muß die vollständige Elimination des Virus aus sämtlichen Körperzellen bewirken. Der Lebenszyklus des Virus mit vollständiger Integration als DNS-Kette in das Genom der Wirtszelle läßt jedoch ein derartiges Ziel derzeit als utopisch erscheinen. Eine theoretische Lösung des Problems könnte in der Elimination infizierter Zellen bestehen, doch macht allein schon die Differenzierung zwischen infizierten und uninfizierten Zellen größte Schwierigkeiten. Darüber hinaus wird die Liste der von diesem Virus infizierten Zellen immer länger, mit dem Nachweis des Neurotropismus des HIV und entsprechendem Befall von Gehirnzellen [4] scheint ein entsprechender Versuch auch nicht praktikabel. Daher konzentrieren sich die derzeitigen Bemühungen auf die Suche nach einem potenten Virustatikum. Die Kenntnis vom intrazellulären Lebenszyklus des HIV ist Voraussetzung für die Entwicklung wirksamer Substanzen. Mit Hilfe an der Oberfläche des Virus lokalisierter Füßchen, dem Glycoprotein 120, wird das Virus über CD4-Rezeptoren an der Zelloberfläche an die Target-Zelle gebunden. Mit Hilfe proteolytischer Enzyme kommt es zur Auflösung der Zellmembran im Bereich der Rezeptoren und zur Penetration des Virus in das Zytoplasma. Nach Abtrennung des Proteinanteils wird die Virus-RNS mit Hilfe des Enzyms Reverse Transcriptase in eine doppelsträngige DNS transkribiert. Diese DNS wird in das Genom der Wirtszelle integriert und kann hier jahrelang ruhen. Über bisher nicht näher definierte Mechanismen, wahrscheinlich jedoch durch Aktivierung der Lymphozyten durch weitere Antigene kommt es mit Hilfe von Messenger-RNS über Transkription und Translation zur Bildung von neuem Virusmaterial, das dann durch Knospung („Budding“) aus der Zelle ausgeschieden wird. Eine einzelne infizierte Zelle kann nach Aktivierung hunderte bis tausende von neuen Viruspartikeln produzieren. An jedem der beschriebenen Schritte ist ein therapeutischer Angriffspunkt vorstellbar. Eine wirksame Inhibition eines einzelnen Schrittes in diesem Zyklus würde die Neuinfektion noch nicht infizierter Zellen unterbinden.