HNPCC: Schwierigkeiten einer klinischen Definition und Herausforderung an die Molekularbiologie

Zusammenfassung

Beim HNPCC (Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer, Lynch Syndrom) handelt es sich um eine autosomal dominante Tumorprädisposition [1]. In den betroffenen Familien treten neben kolorektalen Karzinomen überdurchschnittlich häufig Adenokarzinome des Endometriums und Ovars, der ableitenden Harnwege, der Gallenwege, des oberen Intestinaltraktes und des Pankreas bei jungen Personen auf [2]. Die klinische Diagnose erfolgt anhand der sogenannten Amsterdam/Kopenhagen Kriterien [3], die jedoch große Familien erfordern und infolge von Neumutationen auftretende HNPCC-Erkrankungen nicht erfassen. Auf molekulargenetischer Ebene sind Tumoren von HNPCC Patienten durch den Verlust des DNA-mismatch Reparatursystems charakterisiert. Dieser Multi-Enzym Komplex korrigiert Basenfehlpaarungen, die während der DNA-Neusynthese auftreten [4]. Bisher wurden Keimbahnmutationen in vier Genen dieses Enzymkomplexes (MMR-Gene) bei HNPCC Patienten identifiziert (hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2) [5]. Folge der funktionellen Inaktivierung eines MMR-Gens sind Akkumulationen von Basenfehlpaarungen im gesamten Genom, die sich in bestimmten repetitiven DNA-Sequenzen, sogenannte Mikrosatelliten, als Längenvariationen molekulargenetisch leicht nachweisen lassen (Mikrosatelliteninstabilität, MIN) [6].