Molekularbiologische Untersuchungen zur Erythropoetischen Protoporphyrie: die genetische Analyse ist sensitiver und spezifischer als biochemische und klinische Untersuchungstechniken zur Diagnosefindung

Zusammenfassung

Die Erythropoetische Protoporphyrie (EPP) resultiert aus einer angeborenen katalytischen Defizienz der Ferrochelatase (FC), des achten Enzym der Porphyrin-Häm-Biosynthese. Die erniedrigte FC-Aktivität führt zur übermäßigen Akkumulation und Deposition von Protoporphyrin (PP) in Erythrozyten, der Leber, der Galle und im Stuhl. In ca. 5% der EPP-Patienten akkumuliert PP zu hepatotoxischen Mengen in der Leber und führt zu progredientem Leberversagen verbunden mit Leberausfallskoma und Tod. Die EPP wird üblicherweise autosomal dominant vererbt, und die Mutationen im FC-Gen auf Chromosom 18q21.3 sind sehr heterogenetisch. Ziel unserer Studie war die Entwicklung einer hochsensitiven, molekulargenetischen Diagnosefindungsstrategie. Zur molekularen Untersuchung verwendeten wir die Polymeraseketten-reaktion (PCR), Heteroduplexanalysen, automatische DNA-Sequenzanalysen, Haplotypisierungen und en-zymatische Restriktionsverdaue. Bei 12 Patienten aus 10 deutschen Familien mit EPP entdeckten wir 8 verschiedene, zuvor nicht beschriebene Mutationen im FC-Gen. Bemerkenswerterweise führten die molekulargenetischen Untersuchungen innerhalb der Familien auch zur Identifikation zahlreicher sogenannter „stummer“ Mutationsträger, die durch die bisher angewandten traditionellen klinischen und biochemischen Untersuchungstechniken nicht diagnostiziert werden konnten. Unsere Studie veranschaulicht, daß die molekularbiologische Untersuchung von EPP-Patienten sensitiver und spezifischer ist, als die Kombination aller anderen Untersuchungstechniken. Genetische Analyse-Strategien resultierten in einer 100%igen Diagnosefindungsrate und sind somit klinischen und biochemischen Untersuchungsmethoden deutlich überlegen. Aus diesem Grunde erwarten wir, daß in der nahen Zukunft die DNA-Analyse die Methode der Wahl zur Diagnosefindung bei der EPP sein wird.