Zusammenfassung
Nachdem wir die wissenschaftlichen und technischen Traditionen verfolgt haben, die der modernen Arzneimittelforschung den Boden bereiteten, sollten wir an dieser Stelle kurz innehalten und fragen: wie werden denn Arzneimittel heute gefunden? Arzneimittel müssen zunächst einmal als Moleküle synthetisiert oder als «Wirkungen» entdeckt werden. Anschließend müssen ihre biologischen und ihre chemischen Eigenschaften genauer beschrieben werden. Zu dieser Charakterisierung gehört auch die Erstellung erster Hypothesen über den möglichen klinischen Einsatz der neu gefundenen Stoffe. Wir bezeichnen die in diesen Bereich fallenden Tätigkeiten als Forschung. Die dann folgende Entwicklung umfaßt die Herstellung einer Substanz in größeren Mengen, ihre Verarbeitung zu Arzneimittelformen, zum Beispiel zu Tabletten oder Kapseln, ihre anschließende klinische Prüfung sowie die Ermittlung ihrer Verträglichkeit. Wenn alle diese Einzelschritte bewältigt und zuverlässig dokumentiert sind, kann die neue Substanz einer Arzneimittelbehörde zur Registrierung vorgelegt werden. Im folgenden Kapitel sollen diese einzelnen Tätigkeiten in Umrissen beschrieben werden. Dabei wollen wir uns zunächst der Forschung zuwenden. Welche Überlegungen und Fragen, welche experimentellen Ansätze führen zur Entdeckung neuer Arzneimittel? Wie sieht denn die Forschung aus, von der wir die Entdeckung neuer Stoffe erwarten können?
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Anmerkungen und Literatur
Jackson, E. K. und J. C. Garrison: Renin and Angiotensin in Goodman and Gilman’s: The pharmacological basis of therapeutics, 9th edition McGraw Hill, New York 1996, 751 ff.
Ebd.: S. 733 ff.
Cushman, D. W., Cheung, H. S., Sato, E. F. und Ondetti, M. A.: Design of potent competitive inhibitors of angiotensin-converting enzyme. Carboxyalkanoyl and mercaptoalkanoyl amino acids. Biochemistry16, 5484–5491 (1977)
Meistens wurde das erste blinde Screening so durchgeführt, daß man die zu testenden Substanzen flüssigen Kulturen von Mikroorganismen zusetzte (Endkonzentrationen im Bereich zwischen 1 und 100 pg/ml) und nach mehrstündiger Inkubation die Bakteriendichte bestimmte. Aktive Substanzen wurden anschließend an diese ersten orientierenden Untersuchungen in weiteren Verdünnungen geprüft. Dabei wurde auch die minimale Hemmkonzentration (MHK) ermittelt, die kleinste Konzentration des zu prüfenden Stoffes also, mit der noch eine komplette Unterdrückung des Wachstums des getesteten Mikroorganismus erzielt werden konnte. Die Höhe der MHK hängt von verschiedenen Parametern ab. Dazu gehören: die Zusammensetzung des Mediums, in dem getestet wird, die Sauerstoffspannung, das pH und die Temperatur der Inkubation.
Siehe dazu: Maxwell, R. und Eckhardt, S. B.: Drug discovery, a casebook and analysis. Humana Press, Clifton, N. J., 1990.
Eine gut verständliche Darstellung über kombinatorische Synthesen, Bibliotheken, Screening-Strategien und Zukunftsperspektiven dieser Technologie findet sich bei: Gordon, E. et al.: Applications of combinatorial technologies to drug discovery. J. Med. Chem. 37, 1385–1401 (1994). Sowie bei Appel, K. C. et al.: Biological screening of a large combinatorial library. J. Biomol. Screening1,2731 (1996). Über die Optimierung von Leitsubstanzen durch einen «genetischen Algorithmus» wird in der folgenden Arbeit berichtet: Weber, L. et al.: Optimization of the biological activity of combinatorial compound libraries by a genetic algorithm. Angewandte Chemie. Int. Engl. Ed.34,2280–2282 (1995). Eine ausführliche Darstellung, die besonders auf die Probleme der Entdeckung neuer Arzneimittel eingeht, findet sich bei: Terret, N. et al.: Combinatorial Synthesis — the design of compound libraries and their application to drug discovery. Tetrahedron51,8135–8173 (1995). Chemische Methoden der kombinatorischen Synthese sind in letzter Zeit durch rekombinante Methoden ergänzt worden. Das Prinzip dieser Techniken liegt darin, daß man die genetischen und biochemischen Grundlagen der Synthese sekundärer Metaboliten aufklärte, vor allem die Synthese von Polyketiden. Diese Stoffklasse umfaßt chemisch sehr unterschiedliche Verbindungen wie z. B. Makrolide, Rifamycine, Tetrazykline, Doxorubicin, Rapamycin, Lovastatin und viele andere. Gemeinsam ist diesen strukturell so unterschiedlichen Verbindungen das Prinzip der chemischen Synthese, durch das sie entstehen. Die Synthese dieser Strukturen wird durch große Proteine bewerkstelligt, die mehrere linear angeordnete Enzymaktivitäten enthalten. Hierbei handelt es sich um eine Acyltransferase, mit welcher der Syntheseprozeß beginnt, ein sog. Acylträgerprotein, eine Ketosynthetase, weitere Acyltransferasen, Ketoreduktasen, Dehydrogenasen und weitere «kohlenstoffmodifizierende» Enzyme. Diese Enzymaktivitäten sind auf einem oder auf mehreren Proteinen wie die Funktionen eines Fließbandes angeordnet. Die Synthese eine Polyketids, z. B. eines Makrolids, beginnt an einem Ende des Polyenzyms, und das Produkt wird schrittweise aufgebaut und dabei auf dem «Fließband» weiterbefördert, bis es schließlich am Ende der Funktionskette als fertiges Produkt abgespalten wird. Die Gene, die für die Enzyme kodieren, sind auf dem Genom von Mikroorganismen in derselben Reihenfolge angeordnet wie die Enzymaktivitäten auf dem Protein. Durch die Inaktivierung oder den Austausch einzelner enzymatischer Aktivitäten läßt sich die Reihenfolge oder die Qualität der Syntheseschritte auf dem «Fließband» verändern. Man kann auf diese Weise ganz neuartige Stoffe mit potentiell neuen Wirkungen erzeugen. Das kombinatorische Potential der Polyketidsynthese liegt bei einigen hunderttausend bis mehreren Millionen Verbindungen. Es läßt sich nach folgender Formel ermitteln: CP = ATL x [ATEx 41M CP: kombinatorisches Potential ATE: Acyltransferasen, die den Initialschritt der Synthese katalysieren ATE: Zahl der kettenverlängernden Malonyltransferasen
M: Die Anzahl der hintereinander geschalteten Module, die jeweils aus mehreren Enzymaktivitäten bestehen
Ein typisches Beispiel: CP = 1 x [2 x 41’ = > 2 Millionen Das Potential einer genetisch gesteuerten rekombinanten Chemie der Mikroorganismen ist erst in Umrissen erkennbar. Auf den Prozeß der Entdeckung neuer Arzneimittel hat es bisher noch keinen Einfluß. Da Polyketide unter den heute gebräuchlichen Arzneimitteln aber einen hervorragenden Platz einnehmen, ist damit zu rechnen, daß die Rekombination dieser Strukturen ebenfalls zu einer größeren Anzahl neuer und wertvoller Stoffe führt. Weiterführende Literatur: Verdine, G. L.: Combinatorial chemistry of nature. Nature384, 11–13 (1996). Hutchinson, R. C.: Drug synthesis by genetically engineered microorganisms. Biotechnology12, 375–380 (1994). McDaniel, R. et al.: Rational design of aromatic polyketide natural products by recombinant assembly of enzymatic subunits. Nature375, 549–554 (1995).
Das vom Genetic Institute eingeführte System zur Identifikation löslicher Proteine ist in allgemeinverständlicher Form in verschiedenen Publikationen beschrieben worden: The haystack gets smaller. Business Week, October 21, 1996. Potera, C.: Genetic Institute unveils a new platform for gene isolation and functional analysis. Gen. Eng. News16, Nr. 18 (15. Okt. 1996). Ausführlicher bei: Erickson, D.: GI goes fishing. In vivo14, Nr. 9 (1996).
Wer die einzelnen Schritte der Arzneimittelentwicklung im einzelnen studieren möchte, sei auf folgende Bücher verwiesen: Grundlagen der Arzneimitteltherapie, W. Dölle, B. Müller-Oerlinghausen und Schwabe, U.. Hrsgb. BI Wissenschaftsverlag, Mannheim, Wien, Zürich 1986, und auf die Serie: Drugs and the pharmaceutical sciences. James Swarbrick ed. Bd. 1–78. Marcel Dekker Inc., New York, Basel, Hongkong 1996 und früher.
Siehe auch: Banker, G.: Drug products: Their role in the treatment of disease, their quality, and their status as drug delivery systems. In: Modern Pharmaceutics, G. Banker und Ch. Rhodes Hrsgb. 3. Aufl. Marcel Dekker, New York 1996.
A. Evans hat die erforderlichen Toxizitätsstudien übersichtlich zusammengestellt in: New drug approval in the U.S. Chapter 2: Nonclinical drug testing. Parexel (1995).
Die Einstellung der FDA zu Surrogatmarkern hat sich im Gefolge der AIDS-Epidemie deutlich geändert.
Die Gültigkeit der Viruslast als Surrogatmarker ist abgehandelt bei Deyton, L.: Importance of surrogate markers in evaluation of antiviral therapy for HIV infection. J.MA276, 159–160 (1996). Levy, J. A.: Is there truth in numbers? Ebd., S. 161–162 und Mellors, J. et al.: Quantification of HIV RNA in plasma predicts outcome after seroconversion. Ann. Int. Med.122, 573–579 (1995).
Yong Ming Li et al: Prevention of cardiovascular and renal pathology of aging by the advanced glycation inhibitor aminoguanidine. Proc. Natl. Acad. Sci. 93, 3902–3907 (1996) und Altheon Comp., Ramsey, N. J., persönliche Mitteilung.
Di Masi, J. et al.: Research and Development costs for new drugs by therapeutic category. PharmaEconomics 1995.
Mathieu, M. et al.: New drug approval in the United States. Parexel 1995.
Ebd.: S. 91.
Shulman, S. und Kaitin, K.: The prescription drug user fee act of 1992. A five year experiment for the industry and for the FDA. PharmacoEconomics, Feb. 9, 1996, S. 121–133.
Mathieu, M. et al.: New drug approval in the United States, 1995, S. 103–104.
Shulman, S. und Brown, J. S.: The Food and Drug Administration’s early access and fast track approval initiatives: how have they worked? Food and Drug Law Journal50,503–531 (1995), s. besonders 515— 517.
Evers, P. T. et al.: New drug approval in the European Union. Parexel 1995.
Mathieu, M. et al.: New drug approval in the US, 1995, S. 111 ff.
Der folgende Abschnitt stützt sich weitgehend auf Nielsen, R.: Handbook of Federal Drug Law. Lea und Febiger, 2nd edition, Philadelphia 1992.
Ebd.
Ebd.: S. 8, und aus europäischer Sicht: Drews,J.: Orphan drugs aus europäischer Sicht. Die Pharmazeutische Industrie50, 803–805 (1988).
Dieser Abschnitt stützt sich auf die folgenden Quellen: Stewart, Ronald B.: Tragedies from drug therapy. Kapitel III.?Charles Thomas, Springfield, Ill. 1985, und McBride, W.: Thalidomide embryopathy. Teratology 16, 79–82 (1977). Weiterhin Knightley, P., Evans,H.,Potter, E. und Wallace, M.: Suffer the children: The story of Thalidomide. Viking Press 1979, Kap. 2: When is a rat asleep?
Siehe auch Lenz, W. und Knapp, K.: Foetal malformations due to thalidomide. German Medical Monthly VII, 200–206 (1962). Es handelt sich hier um die englische Ausgabe der Deutschen Medizinischen Wochenschrift.
Delahunt, C. S. und L. J. Lassen: Thalidomide syndrome in monkeys. Science146, 1300–1305 (1964). Lucey, J. und Behrmann, R.: Thalidomide: effect upon pregnancy in the Rhesus monkey. Science139, 1295–1296 (1963).
Mossinghoff, G. J.: Health care reform and pharmaceutical innovation. Drug Information Journal29, 1077–1090 (1995). Schwartz, H.: Why research costs are rising so rapidly — the Schwartz view. Scrip Magazine, 15–16, March, 1997.
Mathieu, M. et al.: New drug approval in the United States. Parexel, 1995.
Hjalmarson, A. und Olsson, G.: Myocardial infarction — effects of fl-blockade. Circulation84, suppl. VI, 101–107, 1991.
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Drews, J. (1998). Ein Medikament entsteht — Forschung, Entwicklung und Registrierung. In: Die verspielte Zukunft. Birkhäuser, Basel. https://doi.org/10.1007/978-3-0348-5003-2_3
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