Genomintegrität: DNS-Schäden und Mutatorgene

Zusammenfassung

Mutationen im Genom einer Zelle sind erwiesenermaßen Ursache für die Entstehung von Tumorwachstum. Schädigungen der DNS treten mit kalkulierbarer Frequenz in normalen Zellen auf. Die DNS ist einer Vielzahl von Noxen ausgesetzt, die Läsionen erzeugen und, wenn diese nicht repariert werden, Mutationen zur Folge haben. Vier wichtige Ursachen für solche Läsionen können benannt werden. Zum ersten sind Einflüsse aus der Umgebung, wie die UV-Strahlung, ionisierende Strahlung und DNS-schädigende (genotoxische) Substanzen, zu nennen. Eine zweite Klasse von Substanzen sind die Produkte des normalen zellulären Metabolismus, wie z.B. Sauerstoffradikale, die die DNS angreifen und zu einer Vielzahl von Modifikationen führen. Drittens sind einige chemische Bindungen innerhalb der DNS thermolabil und hydrolysieren spontan bei normaler K#x00F6;rpertemperatur. Dadurch können z.B. Basen verlorengehen, oder es kommt zur Deaminierung von Basen. Schlußendlich treten Fehler bei der Replikation der DNS durch den Falscheinbau von Basen („mismatch“) oder das Einfügen oder Weglassen von Basen auf. Um zu verhindern, daß diese Läsionen als Mutationen an die nächste Zellgeneration weitergegeben werden, existieren intrazelluläre Reparaturmechanismen, die die Korrektur derartiger DNS-Schäden gewährleisten. Diese Reparatursysteme erkennen unterschiedliche Arten der DNS-Schädigung, und einige dieser Systeme sind in der Evolution hochkonserviert. Dies ist ein starker Hinweis auf die zentrale Bedeutung dieser Systeme für die genetische Stabilität von Zellen im allgemeinen. In Säugerzellen werden die folgenden Reparatursysteme unterschieden (Hoeijmakers 2001):

• Kleine DNS-Schäden, die einzelne Basen betreffen (z.B. Verlust einer Base oder Deaminierung), werden durch das „base excision repair“ (BER)-System repariert.

• DNS-Schädigungen, die größere Veränderungen von Basen bewirken (z.B. die Modifikation durch polyzyklische Aromaten oder die UV-induzierte Pyrimidindimerisierung), werden durch das „nucleotide excision repair“ (NER)-System korrigiert.

• Fehler der Replikation werden durch das „mismatch repair“(MMR)- System repariert.

• Um größere DNS-Schädigungen und Doppelstrangbrüche (DSB) zu reparieren, werden die homologe Rekombination und die Doppelstrangbruch-Reparatur („end joining or double strand break repair“) genutzt.

• Die Erhaltung der Telomere (Struktur, die die Enden von Chromosomen definiert und schätzt) durch die Telomerase oder durch Rekombination (ein Enzymmit Reverse-Transkriptase-Aktivität) kann ebenfalls als eine Form der DNS-Reparatur bezeichnet werden.