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Neurologie pp 917-939 | Cite as

Neuroimmunologische Therapieprinzipien

  • Brigitte Wildemann
  • Hanns-Martin Lorenz
  • Michael Platten
Chapter
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Part of the Springer-Lehrbuch book series (SLB)

Zusammenfassung

Zahlreiche neurologische Erkrankungen sind autoimmun vermittelt und müssen akut und/oder prophylaktisch mit Immuntherapeutika behandelt werden. Nur für wenige Autoimmunerkrankungen des Nervensystems und der Muskulatur liegen evidenzbasierte Empfehlungen für den Einsatz immunmodulatorischer und immunsuppressiver Wirkstoffe vor. Die Behandlung erfolgt daher oft empirisch und orientiert sich an dem vermuteten Pathomechanismus. Diese Kapitel gibt eine Übersicht über die für neurologische Indikationen verwendeten Wirkstoffe, deren Wirk- und Nebenwirkungsprofile sowie die Rationale für ihren Einsatz bei den verschiedenen Erkrankungen.

Einleitung

Die Autoimmunerkrankungen des zentralen Nervensystem, des peripheren Nervensystems und der Muskulatur sowie Systemerkrankungen mit neurologischer Beteiligung stellen die vielfältigen Indikationen für den Einsatz von Immuntherapeutika in der Neurologie dar. Neurologische Krankheiten, für die eine Autoimmunpathogenese erwiesen oder mutmaßlich verantwortlich und daher eine Immuntherapie angezeigt ist, sind in Tab. 38.1 aufgelistet. Allen dort aufgeführten Erkrankungen ist gemeinsam, dass über die irrtümliche Erkennung körpereigener Strukturen überschießende Entzündungsreaktionen in Gang gesetzt werden, die in Nervensystem bzw. Muskulatur entzündlich vermittelte Gewebeschädigung erzeugen.

Nur für einige wenige neurologische Autoimmunerkrankungen – so z. B. für die Multiple Sklerose (MS), die Myasthenia gravis (MG) und einige der inflammatorischen Neuropathien (Polyneuroradikulitis Guillain-Barré, GBS; chronisch inflammatorische demyelinisierende Neuropathie, CIDP) – stehen Empfehlungen für den Einsatz von immunmodulatorischen oder immunsuppressiven Substanzen/Verfahren zur Verfügung, die Klasse-I- oder Klasse-II-Evidenzkriterien erfüllen. Für die meisten Krankheitsbilder liegen hingegen aufgrund ihrer Seltenheit Erkenntnisse aus kontrollierten Therapiestudien bislang nicht vor. Die Behandlungsstrategie wird in diesen Fällen, sofern bekannt, durch den zugrundeliegenden vermuteten Pathomechanismus mitbestimmt und hängt u. a. davon ab, ob bevorzugt die zelluläre oder die humorale Immunantwort (z. B. Autoantikörper) als Auslöser des Krankheitsprozesses gelten.

Immuntherapeutika sind bei neurologischen Autoimmunerkrankungen hilfreich zur Stabilisierung und Rückbildung akuter Symptome. Bisweilen ist der Einsatz dieser Substanzen lebensrettend oder muss zwingend und möglichst unverzüglich erfolgen, um irreversible neurologische Behinderung zu verhindern. Neben der Kontrolle akuter Exazerbationen bremsen diese Substanzen bei den immunvermittelten chronischen Erkrankungen auch langfristig das Fortschreiten von Entzündungsprozessen und wirken rekurrierender Krankheitsaktvität und/oder Progression der Grunderkrankung entgegen.

Tab. 38.1

Neurologische Erkrankungen, die immuntherapeutisch behandelt werden

Erkrankungen der Muskulatur

Myasthenia gravis

Lambert-Eaton-myasthenes Syndrom (LEMS)

Neuromyotonie

Myositissyndrome

Immunvermittelte Neuropathien

Polyneuroradikulitis Guillain-Barré (GBS)

Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)

Multifokale motorische Neuropathie (MMN)

Paraproteinämische Polyneuropathie

Vaskulitische Neuropathie

Multiple Sklerose, Sonderformen der Multiplen Sklerose und andere Entitäten

Multiple Sklerose (MS)

Akute demyelinisierende Enzephalomyelitis (ADEM) und Hurst-Enzephalitis

Morbus Balò

Morbus Schilder

Neuromyelitis optica (NMO)

Neurosarkoidose

Immunvermittelte Enzephalitiden und Enzephalomyelitiden

Paraneoplastische Enzephalitis

Fakultativ paraneoplastische Enzephalitis

Stiff-person-Syndrom

Steroidresponsive Enzephalopathie mit Autoimmunthyreoiditis (SREAT, Hashimoto-Enzephalopathie)

CLIPPERS-Syndrom1

Rasmussen-Enzephalitis

Bickerstaff-Enzephalitis

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)

Neuromanifestationen bei immunvermittelten Systemerkrankungen

Systemische Vaskulitiden

Kollagenosen

Susac-Syndrom

1 »Chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids«

38.1 Wirkprinzipien und Wirkstoffe

Obwohl Immuntherapeutika in der Regel über komplexe Wirkmechanismen hemmend in das Immunsystem eingreifen, beeinträchtigen die meisten Substanzen als zentralen Angriffspunkt die T-Zell- und/oder antikörpervermittelte Immunantwort, deren abnorme Aktivierung für die Entstehung von Autoimmunität hauptverantwortlich ist. Sie verhindern die Aktivierung und Proliferation von T-Lymphozyten oder verringern deren Anzahl bzw. blockieren den Austritt dieser Zellen aus dem Blut und ihre Einwanderung in das/die Zielgewebe. B-Zellen werden über das Eingreifen in die T-Zellantwort funktionell gehemmt bzw. werden durch einige der Wirkstoffe gezielter blockiert oder zahlenmäßig reduziert. Zusätzlich stehen B-Zell-spezifische Immuntherapeutika sowie zur Verringerung pathogener Antikörper Immunglobuline, Plasmapherese und Immunadsorption für die Behandlung von neurologischen Autoimmunerkrankungen zur Verfügung. Auch zelluläre Komponenten der angeborenen Immunität (z. B. Phagozyten, natürliche Killer-Zellen, dendritische Zellen) werden durch einige Immuntherapeutika in ihrer Funktion wirksam gehemmt.

Grundsätzlich ist zu beachten, dass Therapiestrategien, die erfolgreich bei anderen organspezifischen oder systemischen Autoimmunerkrankungen angewendet werden, nicht unmittelbar auf neurologische Indikationen übertragbar sind. So kam es in klinischen Studien bei Patienten mit MS unter Therapie mit Antagonisten des proinflammatorischen Signalstoffs Tumornekrosefaktor-α, die bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, rheumatoider Arthritis und Psoriasis wirksam sind, zur Exazerbation klinisch und radiologisch messbarer Krankheitsaktivität.

Pharmakologisch werden zwei Klassen von Wirkstoffen unterschieden:
  • Niedermolekulare synthetische Substanzen oder Naturstoffe, die immunmodulierend in die Kommunikation der zellulären und löslichen Komponenten des Immunsystems eingreifen oder die Proliferation und Differenzierung von Immunzellen hemmen und somit zytostatisch und immunsuppressiv wirken.

  • Rekombinante proteinogene Wirkstoffe wie Interferone und sog. Biologicals, d. h. monoklonale Antikörper oder Fusionsproteine. Sie erkennen als makromolare Substanzen ausschließlich extrazelluläre Zielstrukturen und erzielen ihre antiinflammatorischen Effekte durch Bindung an lösliche Faktoren, durch Blockade membrangebundener Rezeptoren oder machen Immunzellen für andere Komponenten des Immunsystems sichtbar und führen deren Lyse herbei. Je nach Angriffsort greifen die verfügbaren Substanzen unspezifisch, spezifisch modulierend oder suppressiv in das Immunsystem ein.

38.2 Niedermolekulare Immuntherapeutika

Aus der Gruppe der niedermolekularen Immuntherapeutika kommen in der Neurologie in erster Linie Glukokortikoide und, als Hemmstoffe der DNA-Biosynthese, Zytostatika zum Einsatz. Dagegen werden Wirkstoffe mit großer Bedeutung in der Transplantationsmedizin wie Inhibitoren der Calcineurin-Aktivierung (Ciclosporin, Tacrolimus, Pimecrolimus) nur bei wenigen neurologischen Erkrankungen gezielt eingesetzt. Die verwandten Hemmstoffe des »mammalian target of rapamycin« (mTOR) wie Sirolimus und Everolimus werden in der Regel nicht genutzt. Während Glukokortikoide und Zytostatika als Prototypen unspezifischer Immunsuppressiva gelten, greifen Hemmstoffe der Calcineurin-Aktivierung und TOR-Hemmer in die T-Zellaktivierung ein und blockieren insbesondere T-Zell-vermittelte Immunreaktionen.

38.2.1 Glukokortikoide

Glukokortikoide sind bei nahezu allen neurologischen Indikationen Mittel der Wahl für die Akuttherapie und bewirken rasch Entzündungshemmung und Immunsuppression.

Der starke entzündungshemmende Effekt von Glukokortikoiden wird vornehmlich über genomische Effekte erzielt. Die Bindung an den zytosolischen Glukokortikoid-Rezeptor, die dessen nachfolgende Translokation in den Zellkern und Anlagerung an Glukokortikoid-Response-Elemente induziert, beeinflusst über gezielte Inaktivierung oder Aktivierung von Transkriptionsfaktoren die Hemmung der Expression zahlreicher immunstimulierender Gene und andererseits auch eine gesteigerte Expression entzündungshemmender und immunsuppressiver Gene. Insbesondere nach Gabe hoher Dosen erzielen Glukokortikoide auch sofort einsetzende, nicht-genomische Wirkungen, wie z. B. den raschen Zelltod (Apoptose) von Lymphoyzten, insbesondere T-Lymphozyten sowie über membranstabilisierende Effekte eine Abnahme der Kapillarpermeabilität.

Nebenwirkungen

Dazu gehören Magensäureüberproduktion, Glukoneogenese und Begünstigung einer diabetischen Stoffwechsellage, Proteinkatabolismus, Hyperlipidämie, Fettumverteilung, Thromboseneigung, mineralokortikoide Wirkung mit Natrium- und Wasserretention sowie vermehrte Kaliumausscheidung. Die synthetischen Glukokortikoide sind durch eine stärker ausgeprägte glukokortikoide Wirkung bei reduzierter mineralokortikoider Potenz gekennzeichnet (Tab. 38.2). Bei längerfristiger Einnahme ist ein pharmakologisch induziertes Cushing-Syndrom ab einer Schwellendosis von 7,5 mg Prednison (entspricht 6 mg Methylprednison oder 1 mg Dexamethason) zu erwarten.
Tab. 38.2

Wirkungsstärke verschiedener Glukokortikoide

Glukokortikoid

Relative glukokortikoide Potenz

Relative mineralokortikoide Potenz

Handelsnamen

(Beispiele)

Kortisol

1

1

Hydrocortison

Kortison

0,8

1

Diverse Salben

Prednison

4

0,8

Prednisolon

Methylprednison

5

0

Urbason

Dexamethason

30

0

Fortecortin

Indikationen und Anwendung

In der Neurologie werden Glukokortikoide je nach Grunderkrankung und Erkrankungsaktivität sowie auch in Abhängigkeit vom Ansprechen auf die Therapie in unterschiedlichen Applikationsformen und Dosierungen eingesetzt.

Die hochdosierte intravenöse Pulstherapie mit 1000 (–2000) mg Methylprednison/Tag über 3–5 Tage, ggf. mit nachfolgender oraler Ausschleichphase, ist die Therapie der Wahl bei akuten Attacken relapsierender Erkrankungen (MS; Neuromyelitis optica, NMO) und kommt als Initialtherapie auch bei akuter demyelinisierender Enzephalomyelitis (ADEM), den seltenen MS-Varianten Morbus Balò und Morbus Schilder sowie bei Susac-Syndrom und schweren Verlaufsformen der Neurosarkoidose, der steroidresponsiven Enzephalopathie mit Autoimmunthyreoiditis (SREAT) und der entzündlichen Myopathien zum Einsatz. Weitere Indikationen sind autoimmune Enzephalopathiesyndrome, vaskulitisch bedingte Neuropathien und zerebrale Manifestationen, CLIPPERS-Syndrom (»chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids«) sowie, fakultativ, chronische inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) und Stiff-person-Syndrom (SPS). Das Ansprechen auf Glukokortikoide gilt bei SREAT- und CLIPPERS-Syndrom als diagnostisch relevant und unterstützt das Vorliegen dieser Erkrankungen.

Eine orale Langzeitbehandlung mit initial 80–100 mg Prednison oder Methylprednison und nachfolgend langsamer Dosisreduktion über mehrere Wochen bis Monate ist als initiale Therapie oder im Anschluss an eine intravenöse Pulstherapie indiziert bei autoimmunen Enzephalopathie-Syndromen, Susac-Syndrom, Rasmussen-Enzephalitis, Neurosarkoidose, SREAT- und CLIPPERS-Syndrom sowie auch bei vaskulitischen Neuromanifestationen, MG, Lambert-Eaton-myasthenem Syndrom (LEMS) und entzündlichen Myopathien. Falls Glukokortikoide für die Therapie der CIDP eingesetzt werden, kann, alternativ zu einer intravenösen Pulstherapie mit Methylprednison oder einer oralen Langzeittherapie, auch die Gabe von Dexamethason in einer Dosierung von 4×40 mg monatlich über mehrere Monate erfolgen.

Komedikation

Die Komedikation besteht aus Protonenpumpenhemmern und – insbesondere bei einer hochdosierten intravenösen Pulstherapie – die subkutane Gabe niedermolekularer Heparinen zur Vermeidung thromboembolischer Komplikationen. Bei längerfristiger prolongierter Anwendung von Kortikosteroiden wird die regelmäßige Substitution von Kalzium und Vitamin D zur Osteoporoseprophylaxe erforderlich. Liegen Kontraindikationen gegen einer hochdosierte oder längerfristige Gabe von Glukokortikoiden vor (z. B. schwere Osteoporose, Glaukom, schwer einstellbarer Diabetes mellitus) ist der alternative oder frühzeitige Einsatz von Immunsuppressiva in Erwägung zu ziehen.

38.2.2 Zytostatika

Zu den zytostatischen Wirkstoffen, die über die Inhibition des DNA-Stoffwechsels die Teilungsfähigkeit von Lymphozyten unterdrücken, gehören die Antimetabolite Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat und Teriflunomid, aus der Gruppe der Alkylanzien Cyclophosphamid und als interkalierender Wirkstoff Mitoxantron.

Azathioprin

Azathioprin wird als Prodrug nach oraler Einnahme zu 6-Mercaptopurin verstoffwechselt, das als Purinanlagon über die Hemmung verschiedener Enzyme der DNA- und RNA-Biosynthese mit der DNA-/RNA-Synthese interferiert. Die Metabolisierung von 6-Mercaptopurin erfolgt durch Xanthinoxidasen, weshalb bei gleichzeitiger Gabe der Xanthioxidase-Hemmstoffe Allopurinol oder Febuxostat die HWZ beider Wirkstoffklassen verlängert werden und eine Dosisanpassung notwendig werden kann. Zu beachten sind außerdem Wechselwirkungen mit Warfarin und Arzneistoffen, die in die Hämatopoese eingreifen (z. B. ACE-Hemmer, Aminosalicylate, Cimetidin).

Nebenwirkungen

Tab. 38.3.

Indikationen

Azathioprin kann in einer Dosierung von 2–3 mg/kg KG pro Tag (Erhaltungsdosis 1,5–2 mg/kg/Tag) als Reservesubstanz zur Immuntherapie der MS eingesetzt werden und ist für diese Indikation aufgrund einer Metaanalyse früherer Studien, die jedoch nicht den Anforderungen an moderne Therapiestudien entsprechen, für diese Indikation zugelassen. Der Wirkstoff wird, gemäß der Datenlage aus retrospektiven und/oder kleineren prospektiven Studien bzw. Fallserien, als Mittel der Wahl empfohlen zur Rezidivprophylaxe bei Myasthenia gravis und NMO und wird zur Langzeit-Immuntherapie und/oder Einsparung von Kortikosteroiden bei autoimmunen Enzephalopathien, einschließlich SREAT, Neurosarkoidose, entzündlichen Myopathien, idiopathischem LEMS, CIDP, SPS und optional bei Vaskulitiden des peripheren und zentralen Nervensystems sowie bei Susac-Syndrom angewendet.

Mycophenolat-Mofetil (MMF)

MMF wird als Prodrug in den aktiven Metaboliten Mycophenolsäure umgewandelt und hemmt als selektiver, nicht-kompetitiver und reversibler Hemmstoff der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase die De-novo-Biosynthese von Guanosinnukleotiden. Mycophenolsäure wirkt insbesondere auf T- und B-Zellen zytostatisch, da proliferierende Lymphozyten zwingend auf die De-novo-Synthese von Purinen angewiesen sind, während andere Zellarten auf einen Wiederverwertungsstoffwechsel zurückgreifen können. Interaktionen bestehen mit Ciclosporin, Eisenpräparaten, Aluminium- und Magnesiumhydroxid, Colestyramin, Aciclovir und Ganciclovir.

Nebenwirkungen

Tab. 38.3.

Indikationen

MMF ist als Second-line-Therapie in einer Dosierung von bis zu 2×1000 mg/Tag zur Rezidivprophylaxe bei NMO, und kann optional zur Langzeittherapie und/oder Einsparung von Kortikosteroiden bei Neurosarkoidose, SPS, autoimmunen Enzephalopathien, einschließlich SREAT sowie, alternativ zu Azathioprin bei Susac-Syndrom, außerdem bei Myasthenia gravis, CIDP und entzündlichen Myopathien angewendet werden. Zu beachten ist, dass die Aufnahme von MMF bei Komedikation mit Protonenpumpenhemmern vermindert ist, so dass man in diesem Fall auf das Mycophenolat-Natrium umstellen sollte.

Methotrexat

Methotrexat greift über die Hemmung der Dihydrofolat-Reduktase in den Folsäurestoffwechsel ein und unterbindet die Bioynthese von Thymin- und Purinbasen. Ob der immunsupprimierende Effekt des MTX tatsächlich von der Hemmung der Purinsynthese abhängt, ist unklar, immerhin wird der Effekt durch die Komedikation mit Folsäure nicht vermindert. Der Wirkstoff verringert außerdem die Biosynthese proinflammtorischer Zytokine, wahrscheinlich über einen nicht näher charakterisierten Effekt auf Monozyten. Interaktionen bestehen mit Wirkstoffen, die die renale Elimination von MTX beeinträchtigen (Probenicid, nicht steroidale Antiphlogistika, Penicillin, Sulfonamide) sowie mit anderen myelo-, hepato- oder nephrotoxischen Substanzen.

Nebenwirkungen

Tab. 38.3.

Indikationen

MTX wird subkutan oder oral einmal wöchentlich verabreicht, wobei die subkutane Anwendung wohl effektiver ist. Die Dosierung richtet sich nach Herkunft des Patienten (niedrigere Dosis bei asiatischen Patienten) sowie Art und Schwere der Grunderkrankung und liegt in der Regel zwischen 7,5 mg und 15 mg. Der Wirkstoff kann optional zur Erhaltung der Armfunktionen bei primär und sekundär chronisch progredienter MS eingesetzt werden und ist, ähnlich wie MMF, zur Langzeittherapie und/oder Einsparung von Kortikosteroiden bei Neurosarkoidose, autoimmunen Enzephalopathien, einschließlich SREAT und Susac-Syndrom, außerdem bei Myasthenia gravis, CIDP, und schweren Verlaufsformen entzündlicher Myopathien indiziert. Als Mittel der zweiten Wahl ist MTX auch zur Rezidivprophylaxe bei NMO empfohlen.

Teriflunomid

Teriflunomid ist ein seit Oktober 2013 verfügbares MS-Therapeutikum und hemmt als aktiver Metabolit von Leflunomid nicht-kompetitiv und reversibel das mitochondriale Enzym Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH). DHODH wird für die De-novo-Synthese von Pyrimidin benötigt und beeinträchtigt, ähnlich wie MMF, diese insbesondere in prolifierenden T- und B-Lymphozyten. Die relative Spezifität für proliferiende Immunzellen wird damit erklärt, dass diese Zellen in besonderem Maß abhängig sind von der DHODH-vermittelten Pyrimidinsynthese und hierüber wichtige Funktionen wie Proliferation, Zytokinproduktion und Zelladhäsion gesteuert werden. Ruhende Lymphozyten oder homöostatisch proliferierende Lymphozyten können ihren Bedarf an Pyrimidin auch über einen DHODH-unabhängigen Recycling-Weg decken. Die Substanz verbleibt aufgrund eines ausgeprägten enterohepatischen Kreislauf auch nach Absetzen über Monate im Organismus, sodass in bestimmten Situationen eine forcierte Elimination durch Einnahme von Colestyramin oder Kohlepräparaten erforderlich wird (Tab. 38.3).

Nebenwirkungen

Tab. 38.3.

Indikationen

Teriflunomid ist als orale Substanz in einer Dosierung von 14 mg/Tag seit Oktober 2013 für die Basistherapie der MS zugelassen und verringerte in den Zulassungsstudien im Vergleich zu Placebo über einen Zeitraum von zwei Jahren signifikant die Anzahl und den Schweregrad klinischer und radiologischer Aktivitätsparameter. In einer vergleichenden Studie waren Effekte und Verträglichkeit von Teriflunomid und Interferon-β1a s.c. vergleichbar.
Tab. 38.3

Übersicht über Immuntherapeutika und Aphereseverfahren

Wirkstoff

Name

Dosierung

Stoffklasse

Wirkmechanismus

 

Häufigste Nebenwirkungen

Kontraindikationen

Bemerkungen

Zulassung

Zytostatika, Calcineurininhibitoren und andere

Azathioprin

Imurek u. a.

2–3 mg/kg/Tag p.o.

Erhaltungstherapie 1,5–2 mg/kg/Tag p.o.

Zytostatikum

Antimetabolit

Immunsuppressiv

 

Gastrointestinale Symptome, Haarausdünnung, Zytopenie, Arthralgien, cholestatische Hepatitis, Pankreatitis, bei Langzeiteinnahme erhöhtes Risiko für Malignome (z. B. Melanome, Lymphome, Leukämie)

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Schwangerschaft und Stillzeit, floride Infektionen, schwere Einschränkung der Leber- oder Knochenmarkfunktion, Pankreatitis

Bei genetisch bedingter Reduktion der TPMT-Aktivität Potenzierung der Unverträglichkeit und des Agranulozytose-Risikos

RRMS

Für andere Indikationen off-label

β-Interferone

Interferon-β1a (Avonex, (Rebif)

30 µg i.m. 1×/Woche

22/44 µg s.c. 3×/Woche

Natürliches IFN-β

Immunmodulatorisch über pleiotrope Effekte nach Bindung an IFN-β-Rezeptor

 

Grippeähnliche Symptome, Lokalreaktionen, Erhöhung der Leberwerte, Leukopenie

Schwangerschaft nach Nutzen-/Risikoabwägung, Stillzeit, schwere Depression, schwere Leberfunktionsstörung, nicht beherrschte Epilepsie

Kürzlich Bericht über mehrere Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie und nephrotischem Syndrom

Wirkverlust bei Bildung persistierender neutralisierender Antikörper

RRMS, empfohlen bei mildem/moderatem Verlauf

SPMS (Rebif)

CIS

Peginterferon-α (Plegridy)

125 µg s.c. alle 2 Wochen

Pegyliertes IFN-α

RRMS, empfohlen bei mildem/moderaten Verlauf

Interferon-β1b (Betaferon, (Extavia)

250 µg (entspricht 8 MIU) s.c. jeden 2. Tag

Nicht glykolisiertes, verändertes IFN-β

RRMS, empfohlen bei mildem/moderaten Verlauf

SPMS

CIS

Ciclosporin

Sandimmun

u. a.

Bis 2×1 g p.o. pro Tag

Calcineurin-Inhibitor

Immunsuppressiv

 

Gastrointestinale Symptome, Tremor, Kopfschmerzen, Nephrotoxizität, Hepatotoxizität, Elektrolytstörungen, Gingivahypertrophie, Zytopenie, erhöhte Anfälligkeit für Infektionen, bei hohen Dosen erhöhtes Malignomrisiko

Schwere Nieren-(Leber-)funktionsstörungen, unkontrollierte Hypertonie, floride Infektionen, Malignome (Ausnahme Basaliom), Schwangerschaft und Stillzeit

Enge therapeutische Breite, zahlreiche Interaktionen, ,Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, die mit dem Metabolismus von Ciclosporin interagieren

Monitoring des Blutspiegels erforderlich

Generell off-label

Cyclophosphamid

Endoxan

500–750 mg/m2 KÖF alle 3–4 Wochen

Zytostatikum

Immunsuppressiv

 

Gastrointestinale Symptome, Haarausdünnung, Myelotoxizität, hämorrhagische Zystitis, Infertilität (Information über Möglichkeit der Samenspende)

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Schwangerschaft und Stillzeit, Leukopenie <1500/µl, Zystitis, Harnabflussbehinderung, floride Infektionen

Bei hohen kumulativen Dosen erhöhtes Malignomrisiko (Leukämie, Blasenkarzinom)

Generell off-label

Dimethylfumarat

Tecfidera

2×240 mg p.o pro Tag

Fumarsäuredimethylester

Immunmodulatorisch

 

Gastrointestinale Symptome und Flushing (in den ersten Behandlungswochen), Lymphopenie, Erhöhung der Leberwerte, Verschlechterung der Nierenfunktion

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Schwangerschaft und Stillzeit, schwere Leber-/Nierenfunktionsstörung, chronische Infektionen (HIV, Hepatitis B und C, Tuberkulose)

Bei Leukopenie <3000/nl und/oder Lymphopenie <0,5/nl Pausieren/Absetzen erforderlich

Unter Monotherapie mit Fumarsäureestern bei Psoriasis im Zusammenhang mit prolongierter Lymphopenie 2 PML-Fälle, 2 weitere PML-Fälle unter Kombinationstherapie mit Fumarsäureestern und immunsuppressiva bzw. kurz nach Wechsel der Behandlung mit Efalizumab auf Fumarsäureester

Unter Therapie mit DMF ein Fall einer PML im Zusammenhang mit einer prolongierten Lymphopenie

RRMS (milder/moderater Verlauf)

Fingolimod

Gilenya

1×0,5 mg/Tag p.o.

S1P1-Rezeptor-Agonist

Immunmodulatorisch

 

Reversible Bradykardie. Anstieg der Leberwerte, Blutdruckanstieg, selten Makulaödem

Schwere Leberfunktionsstörung, schwere aktive Infektionen, chronische Infektionen (Hepatitis B und C, HIV, Tuberkulose), Makulaödem, Schwangerschaft und Stillzeit, AV-Block II und III, Sick-Sinus-Syndrom, QT-Verlängerung, kardiale Vorerkrankungen, gleichzeitige Therapie mit Klasse-Ia- oder Klasse-III-Antiarrhythmika, Betablockern, Kalziumantagonisten

Bei Einstellung kardiales Monitoring erforderlich

ophthalmologische Kontrolle 3–4 Mo. nach Einstellung z.A. Makulaödem

Dermatologische Kontrolle 1×/Jahr

Immunität gegenüber VZV erforderlich, da erhöhtes Risiko für potenziell letale Herpesvirusinfektionen

Sehr selten HPS

RRMS, empfohlen primär oder sekundär bei aktivem/hochaktivem Verlauf

Glatirameracetat

Copaxone

20 mg s.c./Tag

40 mg s.c. 3×/Woche

Peptid

Über Kreuzhomologie mit MBP und andere Effekte immunmodulatorisch über pleiotrope Effekte

 

Lokalreaktionen, systemische Injektionsreaktion (5–30 min nach der Injektion Atemnot, Herzrasen, Beklemmung, Schüttelfrost, Kopfschmerzen)

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Schwangerschaft und Stillzeit

 

RRMS, empfohlen bei mildem/moderatem Verlauf

CIS

IVIG

Kiovig

Octagam

Gamunex

Privigen

Ig Vena

0,4 g/kg KG über 3–5 Tage für 3–6 Monate

Je nach Indikation Erhaltungstherapie mit 0,1–0,4 g/kg KG alle 4–6 Wochen

Gepoolte humane Immunglobuline

Immunmodulatorisch über pleiotrope Effekte

 

Infusionsreaktionen (in der Regel milde), selten aseptische Meningitis Thromboseneigung

IgA-Mangel (IgA-Mangel-Anaphylaxie möglich), schwere Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz

Bei IgA-Mangel Anaphylaxie möglich

GBS (alle Präparate)

CIDP (Gamunex, Privigen, Ig Vena)

MMN (Kiovig)

Methotrexat

Lantarel

Metex

u. a.

7,5–15 mg/Tag p.o. oder s.c.

Zytostatikum

Antimetabolit

Immunsuppressiv

 

Gastrointestinale Symptome, Kopfschmerzen, Erhöhung der Transaminasen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, floride Infektionen, Magen-/Darmulzera, schwere Leber-/Nierenfunktionsstörung, schwere Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion, Immunschwäche, erhöhter Alkoholkonsum, Schwangerschaft und Stillzeit

Selten Leberzirrhose

Generell off-label

Mitoxantron

Ralenova

12 mg/m2 KOF i.v. (5–12 mg/m2 KÖF, je nach Leukozytennnadir)

Zytostatikum

Topoisomerasehemmer

Immunsuppressiv

 

Kardiotoxizität

Myelotoxizität, gastrointestinale Symptome, Appetitlosigkeit, Haarausdünnung, erhöhte Anfälligkeit für Infektionen, erhöhtes Risiko für therapieassoziierte Leukämien, Infertilität (Information über Möglichkeit der Samenspende)

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Schwangerschaft und Stillzeit, Leukopenie <1500/µl, kardiale Vorerkrankungen, floride Infektionen, Tuberkulose, mediastinale Radiotherapie

Kardiotoxizität kann dosisunabhängig auftreten

Beendigung der Therapie bei LVEF <50% und/oder Abfall der LVEF >10% im Vergleich zum Vorbefund oder Leukopenie <1500/nl

Schwere lokale Nebenwirkungen bei paravasaler Injektion

Progressive RRMS

SPMS

Für andere Indikationen off-label

Mycophenolat-Mofetil

CellCept

Bis 2×1 g p.o. pro Tag

Zytostatikum

Immunsuppressiv

 

Leukopenie, Elektrolytstörungen, Hyperglykämie, Hypercholesterinämie, Nephrotoxizität, gastrointestinale Symptome. Sepsis, Tremor, Kopfschmerzen, Schlafstörung

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Schwangerschaft und Stillzeit, floride Infektionen

Möglichst keine Kombination mit anderen myelosuppressiven Wirkstoffen

Generell off-label

Teriflunomid

Aubagio

1×14 mg p.o. pro Tag

Selektives Immunsuppressivum

Hemmt proliferierende Immunzellen

 

Haarausdünnung (transient), Erhöhung der Leberwerte, Blutdruckanstieg, Diarrhö, selten Neuropathie

Schwere Leber-/Nierenfunktionsstörung, vorbestehende Zytopenie, floride Infektionen, chronische Infektionen (HIV, Hepatitis B und C, Tuberkulose), Schwangerschaft und Stillzeit, positive Anamnese für Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme oder toxische epidermale Nekrolyse

Langer Verbleib im Organismus, bei Umstellung auf höher potente MS-Therapeutika, schweren Infektionen, Kinderwunsch forcierte Elimination erforderlich (über 11 Tage 3×8 mg/Tag Colestyramin p.o. oder 2×50 mg/Tag Aktivkohle)

RRMS, empfohlen bei mildem/moderatem Verlauf)

Aphereseverfahren

Plasmapherese

–/–

Pro Zyklus 5 Behandlungen alle 2 Tage

–/–

Elimination von (Auto-)Antikörpern, Komplementfaktoren, Adhäsionsmolekülen, Zytokinen

 

Pneumothorax, Thrombose, Infektion im Zusammenhang mit ZVK-Anlage, Hypokalzämie, Störungen des Säure-Base-Haushalts infolge Plasmaersatz durch Infusionslösungen, selten transfusionsbedingtes Lungenversagen

Sepsis, Multiorganversagen, schwere Herzinsuffizienz, Fibrinogenmangel, Allergie gegen Humanalbumin, Hypokalzämie

 

Off-label bei verschiedenen Indikationen

Immunadsorption

–/–

5–10 Behandlungen täglich

–/–

Elimination von (Auto-)Antikörpern und Immunkomplexen

 

Bessere Verträglichkeit

Off-label

Monoklonale Antikörper

Alemtuzumab

Lemtrada

12 mg/Tag i.v. über 5 Tage (Jahr 1)

12 mg/Tag i.v. über 3 Tage (Jahr 2)

Humanisierter monoklonaler Antikörper

Immunsuppressiv durch anti-CD52-vermittelte Lymphozytendepletion

Umprogrammierung des Immunrepertoires?

 

Infusionsreaktionen, erhöhtes Risiko für Herpes- und andere Infektionen, im Langzeitverlauf sekundäre Autoimmunerkrankungen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, chronische Infektionen (Hepatitis B und C, HIV, Tuberkulose), schwere Autoimmunerkrankungen, schwere Leber-/Nierenfunktionsstörung, Thrombopenie, Gerinnungsstörung, Seronegativität für VZV, Schwangerschaft und Stillzeit

Zur Prophylaxe schwerwiegender Infusionsreaktionen Vortherapie mit Glukokortikoiden Antihistaminika und H2-Blockern erforderlich

Zur Prophylaxe von Herpesvirusinfektionen 2×200 mg/Tag Aciclovir p.o. während den Infusionstagen und für 4 Wochen danach erforderlich

Sekundäre Autoimmunerkrankungen (30% Schilddrüsenautoimmunität, 1% ITP, 0,6% Goodpasture-Syndrom

RRMS, empfohlen primär oder sekundär bei aktiver/hochaktiver Erkrankung

Daclizumab

Zenapax

150 bzw. 300 mg s.c. alle 4 Wochen

Humanisierter monoklonaler Antikörper

Immunmodulatorisch über anti-CD25-vermittelte pleiotrope Effekte

 

Erhöhtes Infektionsrisiko, Hautreaktionen, Erhöhung der Leberwerte

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Schwangerschaft und Stillzeit

 

In Erprobung bei RRMS (Phase-III-Studie positiv)

Eculizumab

Soliris

Induktion: 900 mg i.v. 1× pro Woche über 4 Wochen, 1×1200 mg i.v. (Woche 5)

Erhaltung: 1200 mg i.v. alle 2 Wochen

Humanisierter monoklonaler Antikörper

Hemmung der antikörperabhängigen Komplementaktivierung über Inhibition von C5

 

Erhöhtes Risiko für Harnwegs- und Atemwegsinfektionen, Infusionsreaktionen, gastrointestinale Symptome, Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Arthralgien, Fieber

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, fehlender Impfschutz gegen oder nicht ausgeheilte Infektionen mit Neisseria menigitidis, erbliche Komplementdefekte

Erhöhtes Risiko für Meningokokkeninfektionen, deshalb Meningokokken-Impfung erforderlich

In Erprobung bei NMO (Phase III)

Natalizumab

Tysabri

300 mg i.v. 1× pro Monat alle 4 Wochen

Humanisierter monoklonaler Antikörper

Durch Bindung an α4-Integrin auf T- und B-Zellen Hemmung der Lymphozytentransmigration über die BHS

 

Hypersensitivitätsreaktionen (v. a. während der ersten 3 Infusionen), Erhöhung der Leberwerte

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, systemische Pilzinfektionen innerhalb der letzten 6 Monate (ausgenommen Soor und Hautpilze), PML und andere opportunistische Infektionen in der Vorgeschichte, HIV-Infektion, chronische oder rezidivierende bakterielle Infektionen, Malignome (mögliche Ausnahmen: behandeltes Carcinoma in situ, >5–10 Jahre Rezidivfreiheit bei behandeltem Karzinom, reseziertes Basaliom), Zustand nach Organtransplantation, floride Infektionen (einschließlich HSV, Zoster)

PML

Risiko abhängig von positiver JCV-Serologie, Therapiedauer (≥2 Jahre) und immunsuppressiver Vortherapie (z. B. Azathioprin, Mitoxantron)

Wirkverlust bei Bildung persistierender neutralisierender Antikörper

RRMS, empfohlen primär oder sekundär bei aktivem/hochaktivem Verlauf

Rituximab

Mabthera

2×1000 mg i.v. (Tag 1 und Tag 15)

Chimärisierter monoklonaler Antikörper

Immunsuppressiv durch anti-CD20-vermittelte B-Zelldepletion

 

Infusionsreaktionen, erhöhtes Infektionsrisiko

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, floride Infektionen, aktive Hepatitis B, schwere Immunschwäche, schwere Herzinsuffizienz, Schwangerschaft und Stillzeit

Hepatitis B-Screening

Zur Prophylaxe von Infusionsreaktionen Vortherapie mit Glukokortikoiden Antihistaminika und H2-Blockern erforderlich

Wirksamkeit kann bei Bildung von HACA eingeschränkt sein

Mehrere PML-Fälle bei onkologischen und rheumatologischen Erkrankungen und kombinierter Therapie mit anderen Immunsuppressiva

Off-label bei NMO und RRMS

Ocrelizumab

Noch nicht im Handel

600 mg i.v.(Tag 1 und 15)

Humanisierter monoklonaler Antikörper

Immunsuppressiv durch anti-CD20-vermittelte B-Zelldepletion

 

Rituximab, geringes Risiko für die Bildung von HAHA

Rituximab

Zur Prophylaxe von Infusionsreaktionen Vortherapie mit Glukokortikoiden Antihistaminika und H2-Blockern erforderlich

In Erprobung bei RRMS (Phase-III-Studie)

Ofatumumab

Arzerra

100, 300, 700 mg i.v. (Tag 1 und Tag 15)

3, 30, 60 mg s.c. alle 12 Wochen, 60 mg alle 4 Wochen

Humanisierter monoklonaler Antikörper

Immunsuppressiv durch anti-CD20-vermittelte B-Zelldepletion

 

Rituximab, geringes Risiko für die Bildung von HAHA

Rituximab

Zur Prophylaxe von Infusionsreaktionen Vortherapie mit Glukokortikoiden Antihistaminika und H2-Blockern erforderlich

In Erprobung bei RRMS (Phase-III-Studie geplant)

Tocilizumab

RoActemra

Z. B. 6 mg/kg alle 4–6 Wochen (8 mg/kg alle 4 Wochen)1

Humanisierter monoklonaler Antikörper

Durch IL-6-Rezeptor-Blockade Hemmung IL-6-vermittelter T-Zelleffekte, Hemmung der B-Zellreifung und des Überlebens

 

Erhöhtes Risiko für Atemwegs-, Herpesvirus- und andere Infektionen, Gastritis, Soor, Kopfschmerzen, Schwindel, Hypertonie, Erhöhung der Leberwerte, Zytopenie

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, floride Infektionen

 

Ggf. off-label bei refraktärer hochaktiver NMO

1Dosierungen aus wenigen Fallberichten

BHS Blut-/Hirnschranke, CIDP Chronisch inflammatorische demyelinsierende Polyneuropathie, C5 Komplementfaktors C5. CIS »clinically isolated syndrome« (Patienten mit einem erstmaligen demyelinisierenden Ereignis und hohem Risiko für den Übergang in eine klinische sichere MS), GBS Guillain-Barré-Syndrom, HACA humane antichimäre Antikörper, HAHA humane antihumane Antikörper, HPS hämaphagoytisches Syndrom, IL-6 Interleukin-6, ITP idiopathisch thrombozytopenische Purpura, JCV JC-Virus, KG Körpergewicht,

KOF Körperoberfläche, LEVF linksventrikuläre Ejektionsfraktion, MBP »myelin basic protein« (basisches Myelinprotein), NMO Neuromyelitis optica, PML progressive multifokale Leukoenzephalopathie, RRMS »relapsing-remitting MS« (schubförmig verlaufende MS), S1P1-Rezeptor Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor, SPMS »secondary progressive MS« (sekundär chronisch progrediente MS), TPMT Thiopurin-S-Methyltransferase, VZV Varizella-zoster-Virus, ZVK zentraler Venenkatheter

Cyclophosphamid

Cyclophosphamid ist ein Prodrug aus der Gruppe der Stickstoff-Lost-Verbindungen und wird in der Leber in ein biologisch aktives Zytostatikum aktiviert, das über den Einbau von Alkylgruppen eine Quervernetzung von DNA-Strängen und hierdurch in proliferierenden Zellen Einzel- und Doppelstrangbrüche erzeugt. Die Myelotoxizität des Wirkstoffs wird durch Allopurinol verstärkt, außerdem steigert Cyclophosphamid die Kardiotoxizität von Anthrazyklinen und die blutzuckersenkende Wirkung von Sulfonylharnstoffen. Bei Kotherapie mit Allopurinol und Hydrochlorothiazid kann die myelosuppressive Wirkung der Substanz verstärkt werden.

Nebenwirkungen

Tab. 38.3.

Indikationen

Cyclophosphamid wird in der Regel als intravenöse Pulstherapie in einer Dosierung von 500–750 mg/m2 KOF und Gabe von Uromitexan (Mesna) zum Schutz der Harnwege nach Stunde 0, 4 und 8, in 3- bis 6-wöchigen Intervallen, oder als orale Dauertherapie (2 mg/kg/Tag) verabreicht. Die Substanz kann nicht-evidenzbasiert und als Reservemedikament bei therapierefraktären MS- und NMO-Attacken und bei foudroyanten Verläufen seltener demyelinisierender Erkrankungen (ADEM, MS-Varianten) eingesetzt werden. Die beste Evidenz gegenüber anderen Immunsuppressiva besteht bei der Vaskulitis des Nervensystems. Weitere optionale Indikationen sind schwer verlaufende autoimmune Enzephalopathien, insbesondere NMDAR-Enzephalitis, SREAT, SPS, Neurosarkoidose, Susac-Syndrom und MG.

Mitoxantron

Mitoxantron ist ein zytotoxisches Antibiotikum der Gruppe der Anthracendione und lagert sich der DNA durch Wasserstoffbrückenbindung an. Dies bewirkt durch Quervernetzungen Strangbrüche der DNA. Die Substanz interferiert auch mit der Synthese von RNA und hemmt das DNA-Reparaturenzym Topoisomerase II. Mitoxantron erzeugt sowohl in teilenden als auch in ruhenden Zellen zytotoxische Effekte. Aufgrund der Kardiotoxizität der Substanz muss vor und unter Therapie regelmäßig eine Echokardiographie vorgenommen werden.

Nebenwirkungen

Tab. 38.3.

Indikationen

Mitoxantron ist als zyklische i.v.-Therapie (12 mg/m2 KOF, Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Leukozytennadir) für die Langzeittherapie der sekundär chronisch progredienten sowie auch für die Therapie der progressiv schubförmigen MS mit anhaltender Krankheitsaktivität zugelassen. Die Substanz wird in dreimonatigen Intervallen bis zum Erreichen einer kumulativen Gesamtdosis von 100 mg/m2 KÖF, im Einzelfall bis maximal 140 mg/m2 KOF verabreicht. Somit ist eine Behandlung in Abhängigkeit von der applizierten Dosis über maximal 2–3 Jahre möglich. Mitoxantron kann gemäß den Daten aus größeren retrospektiven Fallserien außerdem off-label und als Second-line-Wirkstoff und als Alternative zu Azathioprin und Rituximab zur Schubprophylaxe der hochaktiven NMO eingesetzt werden.

38.2.3 Hemmstoffe der Calcineurinaktivierung

Calcineurin wird als zytosolische Proteinphosphatase aktiviert, wenn eine Bindung von (Auto-)Antigenen an den T-Zell-Rezeptor stattfindet. Dies führt zur Dephosphorylierung des Transkriptionsfaktors NF-AT (nukleärer Faktor aktivierter T-Zellen) mit nachfolgender Translokation in den Zellkern und Induktion der Transkription des T-Zell-Wachstumsfaktors Interleukin-2 (IL-2) und anderer T-Zell-Zytokine (IL-4, IL-5). Die damit verbundene T-Zell-Aktivierung wird unterbunden, wenn Ciclosporin und verwandte Wirkstoffe (Tacrolimus und Pimecrolimus) an Immunophiline binden und dieser Komplex die Calcineurin-vermittelte Dephosphorylierung von NF-AT blockieren.

Ciclosporin

Ciclosporin wird aus Pilzkulturen gewonnen (Stoffwechselprodukt des Bodenpilzes Tolypocladium inflatum) und hemmt nach Bindung an das Immunophilin Cyclophilin die Calcineurin-abhängige Dephosphorylisierung von NF-AT, wogegen Tacrolimus und Pimecrolimus diesen Effekt über Bindung an das Immunophilin FKBP-12 bewirken. Aufgrund der engen therapeutischen Breite ist ein regelmäßiges Monitoring der Blutspiegel erforderlich.

Nebenwirkungen

Ciclosporin sowie auch Tacrolimus werden durch CYP3A4 und P-Glykoprotein metabolisiert, weshalb die Kombination mit Arzneistoffen, die als Inhibitoren oder Induktoren dieser Enzyme fungieren, zu signifikanten Schwankungen der Wirkspiegel von Ciclosporin und Tacrolimus führen können. Andere Nebenwirkungen Tab. 38.3.

Indikationen

Ciclosporin wird oral in einer Dosierung von 2 (–5) mg/kg/Tag in zwei Einzeldosen verabreicht und kann bei neurologischen Indikationen off-label zur Immuntherapie therapierefraktärer entzündlicher Myopathien sowie als Alternative zu anderen Immunsuppressiva bei autoimmunen Enzephalopathien, einschließlich SREAT, außerdem bei Neurosarkoidose und CIDP eingesetzt werden. Die Calcineurin-Inhibitoren Tacrolimus und Pimecrolimus kommen bei neurologischen Erkrankungen in der Regel nicht zur Anwendung, Ausnahme ist die Rasmussen-Enzephalitis, die bei pharmakoresistenter Epilepsie mit Tacrolimus behandelt werden kann, um den Gewebs- und Funktionsverlust der betroffenen Hemisphäre aufzuhalten.

mTOR-Hemmer

Die Wirkstoffe Sirolimus und Everolimus binden ebenfalls an das Immunophilin FKBP-12, inhibieren aber nicht Calcineurin, sondern hemmen die Proteinkinase mTOR (»mammalian target of rapamycin«), die durch Phosphorylierung verschiedene Translationsinitiatoren und Elongationsfaktoren aktiviert. Letztere steuern in T- und B-Lymphozyten die Translation von Regulatoren des Zellzyklus. Die TOR-Hemmung supprimiert die Progression des Zellzyklus von der G1- in die S-Phase und hemmt somit die Teilungsfähigkeit und Aktivierung von Lymphozyten.

Nebenwirkungen

Tab. 38.3.

Indikationen

Diese Wirkstoffe werden für neurologische Indikationen in der Regel nicht verwendet.

Glatirameracetat

Glatirameracetat (GA) besteht aus einem heterogenen Gemisch synthetischer Polypeptide, die sich in einem festen molaren Verhältnis aus den vier natürlichen Aminosäuren Glutaminsäure, Lysin, Alanin und Tyrosin, »GLAT«) zusammensetzen. Der Wirkmechanismus von GA wird auf dessen chemische Ähnlichkeit mit einer Peptidsequenz des basischen Myelinproteins (MPB), einem essenziellen Bestandteil des Myelins, zurückgeführt. Zu den mutmaßlichen Wirkmechanismen gehören Kreuzreaktivität zwischen MPB und GA-spezifischen T-Zellen, Verschiebung der TH1-vermittelten hin zu einer TH2-dominanten und damit antiinflammatorischen T-Zellantwort sowie Hochregulation regulatorischer Immunzellen. Die Therapie mit Glatirameracetat gilt auch bei prolongierter Anwendung als gut verträglich.

Nebenwirkungen

Tab. 38.3.

Indikationen

GA ist für die Immuntherapie der schubförmigen MS zugelassen und wird täglich in einer Dosierung von 20 mg subkutan appliziert. Ähnlich wie Interferon-β kann GA bereits nach einem ersten krankheitstypischen Symptom eingesetzt werden, sofern die Befundkonstellation ein erhöhtes Risiko für weitere Schübe anzeigt. Inzwischen wurde die Substanz nach positiven Resultaten einer Placebo-kontrollierten Studie zusätzlich in modifizierter Applikation (40 mg subkutan 3×/Woche) für die Therapie der schubförmigen MS zugelassen.

Fingolimod (FTY720)

Fingolimod ist eine chemisch-synthetische Variation des aus dem Pilz Isaria sinclarii gewonnenen Wirkstoffs Myriocin und wirkt nach einem anderen Prinzip als die herkömmlichen Immunsuppressiva. Fingolimod bewirkt als Sphingosin-1-phosphat (S1P)-Analogon nach Bindung an S1P-Rezeptoren deren Internalisierung. Dieser Mechanismus verhindert bei CCR7-positiven T-Zellen (naiver und »Central-memory«-Phänotyp) und B-Zellen die Auswanderung aus den Lymphknoten und erzeugt eine reversible Lymphopenie im Blut und im entzündlich geschädigten Nervensystem. Aufgrund einer durch den Wirkmechanismus induzierten Bradykardie ist bei der Eindosierung ein kardiales Monitoring erforderlich. Zudem sind aufgrund des erhöhten Risikos von Makulaödemen regelmäßige augenärztliche Kontrollen erforderlich. Vor Therapiebeginn ist wegen des Risikos letaler Herpesvirusinfektionen der Nachweis einer Immunität gegen Varizella-Zoster-Virus notwendig.

Nebenwirkungen

Tab. 38.3.

Indikationen

Die Ergebnisse einer kürzlich abgeschlossenen klinischen Phase-III-Studie zeigten keine Wirksamkeit von Fingolimod bei primär chronisch progredienter MS. Der Wirkstoff wird gegenwärtig in einer klinischen Phase-III-Studie versus Placebo bei Patienten mit CIDP getestet. Inzwischen befindet sich der ähnlich wirkende S1P-Rezeptor-Agonist Siponimod bei Patienten mit sekundär chronisch progredienter MS in klinischer Erprobung

Dimethylfumarat (DMF)

DMF hat als Fumarat der zweiten Generation eine verbesserte gastrointestinale Verträglichkeit und wird nach Resorption rasch in das biologisch aktive Monomethylfumarat umgewandelt. DMF greift in den Nrf2-(»nuclear factor erythroid 2-related factor«) Signalweg ein, den Körperzellen adaptiv entwickelt haben, um Zellstress entgegenzuwirken. Der zytosolisch lokalisierte Transkriptionsfaktor Nrf2 löst sich bei oxidativem Stress aus der Bindung mit dem Inhibitorprotein KEAP1 (»kelch-like ECH-associated protein 1«), wird hierdurch stabilisiert und in den Zellkern transloziert. Hier induziert die Bindung an das ARE (»antioxidative response element«) die koordinierte Expression verschiedener antioxidativ wirksamer Gene. Zusätzlich inhibiert DMF über die Hemmung der Translokation von NFkappaB die Expression zahlreicher proinflammtorischer Gene und erzeugt außerdem in T- und B-Lymphozyten Apoptose. Im Tiermodell der experimentell allergischen Enzephalomyelitis (EAE) blockiert DMF außerdem als Ligand des G-Protein gekoppelten HCA2-Rezeptors (Hydroxycarboxylsäure-Rezeptor 2) die Chemotaxis und Einwanderung neutrophiler Granulozyten in des ZNS. Als Gemisch aus Dimethylfumarat und Ethylhydrogenfumarat (Fumaderm) werden Fumarsäureester bereits seit 1992 für die Behandlung der Psoriasis vulgaris angewendet. Die Langzeitsicherheit gilt als sehr gut, allerdings kam es unter Monotherapie mit Fumarsäureestern im Zusammenhang mit einer prolongierten Lymphopenie bei zwei Patienten mit Psoriasis und einer Patientin mit MS zum Auftreten einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML), einer durch das JC-Virus induzierten opportunistischen Infektion des ZNS.

Nebenwirkungen

Tab. 38.3.

Indikationen

DMF ist oral verfügbar und in einer Tagesdosis von 2×240 mg inzwischen für die Immuntherapie der schubförmig verlaufenden MS zugelassen und kann primär bei milder oder moderater Krankheitsaktivität eingesetzt werden. In den Zulassungsstudien reduzierte der Wirkstoff über einen Zeitraum von zwei Jahren signifikant klinische und radiologisch messbare Krankheitsaktivitätsparameter und erwies sich als mindestens genauso wirksam wie Glatirameracetat.

38.3 Makromolekulare Immuntherapeutika

Hauptvertreter makromolekularer Immuntherapeutika sind in der Neuroimmunologie die seit vielen Jahren für die Langzeitbehandlung der MS eingesetzten β-Interferone sowie verschiedene humanisierte monoklonale Antikörper, die ebenfalls für diese Indikation bereits zugelassen sind oder sich aktuell in klinischer Erprobung befinden. Monoklonale Antikörper, die eine selektive Depletion von B-Zellen herbeiführen, werden, überwiegend off-label eingesetzt und gehören in das therapeutische Spektrum bei verschiedenen Erkrankungen, denen eine überwiegend Autoantikörper-vermittelte Immunpathogenese zugrundeliegt.

38.3.1 β-Interferone

Interferone (IFN) der Klasse I (IFN-α, IFN-β) und Klasse II (IFN-γ) sind Proteine, die von körpereigenen Zellen während der Immunantwort auf virale Infektionen und andere Stimuli gebildet werden und über pleiotrope Effekte antiviral, antiproliferativ und immunmodulierend wirken.

Das überwiegend aus Fibroblasten und Makrophagen freigesetzte IFN-β induziert nach Bindung an einen spezifischen Rezeptor in einer komplexen Reaktionskaskade die Expression diverser Gene und Marker, u. a. MHC-Klasse-I-Antigen, Mx-Protein, β2-Mikroglobulin und Neopterin.

Das synthetische IFN-β1b (Betaferon, Extavia, Applikation: jeden zweiten Tag subkutan) wird in E. coli hergestellt, ist jedoch im Gegensatz zum natürlichen Protein nicht glykosyliert und zusätzlich durch zwei weitere chemische Modifikationen gekennzeichnet. Demgegenüber entspricht die Aminosäuresequenz von IFN-β1a (Avonex, Applikation: 1×/Woche intramuskulär; Rebif, Applikation: 3×/Woche subkutan) derjenigen des humanen Proteins. Die Langzeitsicherheit gilt als sehr gut, jedoch wurden kürzlich mehrere Wochen bis Jahre nach Beginn einer Therapie mit β-Interferonen Fälle einer thrombotischen Mikroangiopathie und eines nephrotischen Syndroms berichtet. Die Bildung persistierender neutralisierender Antikörper kann die Wirksamkeit einschränken. Das seit kurzem verfügbare pegylierte IFN-β1a (Plegridy, Applikation: 125 µg subkutan) hat aufgrund einer gegenüber Avonex verlängerten Halbwertszeit den Vorteil einer geringeren Applikationsfrequenz.

Nebenwirkungen

Tab. 38.3.

Indikationen

Interferon-β-Präparationen sind als Substanzen mit einem sehr gut kalkulierbaren Sicherheitsprofil seit den 1990er Jahre für die Immuntherapie der schubförmig verlaufenden MS verfügbar und gemäß den aktuellen Leitlinien als initiale Behandlung bei Patienten mit milder oder moderater Krankheitsaktivität indiziert. Sie können bereits nach einem ersten klinischen Ereignis eingesetzt werden, wenn nach bildgebenden und liquoranalytischen Befunden das Risiko für die Konversion in eine klinisch sichere MS als erhöht einzustufen ist.

38.3.2 Intravenöse Immunglobuline (IVIG)

IVIG setzen sich aus gepoolten polyklonalen und hochkonzentrierten Immunglobulinen der Klasse IgG und, in geringen Mengen IgA, zusammen, die von gesunden Spendern gewonnen werden. Sie greifen über pleiotrope, mechanistisch noch unklare Effekte in das Immunsystem ein. Diskutiert werden u. a. eine Modulation der pathogenen Autoantikörperantwort, eine Hemmung des Komplementsystems, Modulation der Fc-Rezeptoren und proinflammatorischer Zytokine, die Suppression der T-Zellfunktion und die Unterdrückung der Immunzellmigration. IVIG werden bei neurologischen Autoimmunerkrankungen in der Regel in einer Dosierung von 0,4 g/kg KG über 3–5 Tage 1×/Monat über 3–6 Monate infundiert. Zur nachfolgenden Erhaltungstherapie können, je nach Ansprechen und Schweregrad der Symptome, 0,1–0,4 g/kg KG alle 4–6 Wochen eingesetzt werden.

Nebenwirkungen

Tab. 38.3.

Indikationen

IVIG werden als gleichwertige Alternative zu Plasmapherese zur Therapie der Polyneuroradikulitis Guillain-Barré eingesetzt und sind als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung und Rezidivprophylaxe der CIDP und der multifokalen motorischen Neuropathie (MMN) zugelassen. Weitere, durch Studien jedoch weniger gut belegte Indikationen sind krisenhafte Verschlechterung myasthener Symptome, LEMS, paraneoplastische und idiopathische Autoimmunenzephalitiden sowie steroidrefraktäre Poly- und Dermatomyositis. IVIG ist außerdem optional bei Rasmussen-Enzephalitis und Susac-Syndrom sowie in Einzelfällen kombiniert mit Immunsuppressiva (z. B. Azathioprin, Mitoxantron) bei Morbus Balò empfohlen.

38.3.3 Monoklonale Antikörper

Therapeutische monoklonale Antikörper greifen über hochselektive Bindung an unterschiedliche Zielstrukturen in den Ablauf oder die Regulation der Immunantwort ein. Sie werden als rekombinante Moleküle in gentechnisch modifizierter Form eingesetzt. Hierbei werden chimäre Antikörper (Endung »-ximab«; nur der variable Teil des Antikörpers stammt noch aus der Maus) von humanisierten Antikörpern (Endung »-zumab«; nur die Antigenbindungsstellen sind murinen Ursprungs) und gänzlich humanen Antikörpern (Endung »-mumab«) unterschieden.

Natalizumab

Zielmolekül von Natalizumab ist α4β1-Integrin (»verly late antigen-4«, VLA-4), ein Adhäsionsmolekül, das in Immunzellen membranständig exprimiert wird und durch Bindung an das von Endothelzellen gebildete Oberflächenmolekül VCAM-1 (»vascular cell adhesion molecule-1«) spezifisch den Übertritt von Lymphozyten über die Blut-Hirn-Schranke in das ZNS verhindert. Als gravierendste Nebenwirkung kann sich unter Therapie mit Natalizumab als opportunistische virale Infektion eine PML entwickeln, die eine erhebliche neurologische Behinderung herbeiführen kann und in ca. 20% der Fälle letal verläuft.

Indikationen

Natalizumab ist als hochpotente Substanz in einer Dosierung von monatlich 300 mg i.v. seit 2006 zugelassen für die Immuntherapie der MS und wird bei aktiver oder hochaktiver Erkrankung primär, ansonsten wegen des therapeutisch induzierten Risikos einer PML eskalierend bei Versagen und/oder Unverträglichkeit der Basistherapeutika eingesetzt. Das PML-Risiko wird durch stattgehabten Kontakt mit dem Virus (serologischen Nachweis JCV-spezifischer Antikörpern), durch die Dauer der Therapie (steigendes Risiko nach Behandlung >18–24 Monate) und eine Vorbehandlung mit immunsuppressiven MS-Therapeutika (z. B. Azathioprin, Mitoxantron) determiniert.

Alemtuzumab

Alemtuzumab bindet an das Oberflächenglykoprotein CD52 und induziert über Antikörper-abhängige Aktivierung des Komplementsystems (CDC, »complement dependent cytotoxicity«) oder der zellulären Zytotoxizität (ADCC, »antibody dependent cellular cytotoxicity«) rasch und anhaltend eine Zytolyse peripherer T-Lymphozyten, B-Lymphozyten und anderer Immunzellen (natürliche Killerzellen, Monozyten, Subgruppe von Granulozyten). Die anschließende Rekonstitution der Immunzellen erfolgt jedoch für die verschiedenen Zellpopulationen mit unterschiedlicher Kinetik und insbesondere für T-Lymphozyten prolongiert (bis zu 5 Jahre).

Nebenwirkungen

Zwingend ist ein regelmäßiges Monitoring des Routinelabors (einschließlich Retentionswerte und Urinmikroskopie) sowie der Schilddrüsenparameter, da im Langzeitverlauf während der Phase der Immunrekonstitution sekundäre, humoral vermittelte Autoimmunerkrankungen (Schilddrüsenautoimmunität > idiopathische thrombozytopenische Purpura > Goodpasture-Syndrom) auftreten können. Weitere Nebenwirkungen Tab. 38.3.

Indikationen

Die Substanz ist seit Oktober 2014 für die Behandlung der hochaktiven MS mit schubförmigem Verlauf verfügbar und wird in zwei Zyklen (12 mg/Tag zunächst über 5 Tage, erneut nach 12 Monaten über 3 Tage) intravenös infundiert. Man geht davon aus, dass die in den Zulassungsstudien aufgezeigte hohe Wirksamkeit von Alemtuzumab auf klinische und radiologische Surrogatmarker der MS nicht nur durch den immunsuppressiven Effekt, sondern zusätzlich über eine Umprogrammierung des Immunrepertoires in der Erholungsphase des Immunsystems hervorgerufen wird. Die Wirksamkeit von Alemtuzumab soll auch bei Patienten mit CIDP überprüft werden.

Rituximab, Ocrelizumab, Ofatumumab

Rituximab (Mabthera) sowie die in Erprobung befindlichen monoklonalen Antikörper der zweiten Generation Ocrelizumab und Ofatumumab (jeweils intravenöse Applikation zweimal innerhalb von 2 Wochen) haben Bindungsspezifität für CD20, das als nicht-glykolysiertes Phosphoprotein auf allen reifen B-Zellen und Prä-B-Zellen, jedoch nicht auf pluripotenten hämatopoetischen Stammzellen oder Plasmablasten und Plasmazellen membranständig exprimiert wird. Ähnlich wie Alemtuzumab induzieren diese Wirkstoffe über CDC und ADCC die Zytolyse der Zielzellen. Die B-Zell-Rekonstitution setzt ca. 6 Monate nach Vollendung der Therapie ein, bis zur Normalisierung des peripheren B-Zellkompartiments vergehen 9–12 Monate.

Nebenwirkungen

Vor Therapiebeginn muss ein serologisches Screening auf Hepatitis B erfolgen, da es nach Behandlung mit anti-CD20-monoklonalen Antikörpern zu einer potenziell gravierend verlaufenden Reaktivierung einer Hepatitis-B-Infektion kommen kann. Nach Anwendung von Rituximab in Kombination mit anderen Immunsuppressiva bei onkologischen und rheumatologischen Indikationen wurden mehrere Fälle einer PML bekannt. Weitere Nebenwirkungen Tab. 38.3.

Indikationen

Rituximab wird in der Neurologie in der Regel als Infusion in einer Dosierung von insgesamt 2×1000 mg (Tag 1 und Tag 15) (alternativ 325 mg/m2 KOF einmal pro Woche über vier Wochen) verabreicht. Der Wirkstoff reduzierte in einer klinischen Phase-II-Studie gegenüber Placebo hochwirksam die radiologisch und klinisch messbare Aktivität bei Patienten mit schubförmig verlaufender MS. Ähnliche Ergebnisse wurden auch durch die Anti-CD20-Antikörper Ocrelizumab und Ofatumumab erzielt, deren Wirksamkeit und Sicherheit gegenwärtig in der Indikation schubförmige MS in klinischen Phase-III-Studien erprobt werden (Ocrelizumab) oder werden sollen (Ofatumumab). Rituximab ist außerdem off-label als First-line-Therapie zur Stabilisierung wiederholter Krankheitsaktivität bei schwer verlaufender NMO empfohlen und gilt, ebenfalls off-label, als Reservemedikament bei therapierefraktären Verläufen der MG und des LEMS. Weitere Off-label-Indikationen sind Antikörper-assoziierte Autoimmunenzephalitiden, insbesondere nach Versagen von First-line-Immuntherapeutika (Kortikosteroide, Plasmapherese, IVIG), die NMDAR-Enzephalitis sowie, gestützt durch die Ergebnisse kleinerer unkontrollierter Studien, die CIDP, außerdem bei Neurosarkoidose, paraproteinämischer Neuropathie und schweren Verlaufsformen der entzündlichen Myopathien.

Daclizumab

Daclizumab bindet selektiv an die α-Untereinheit des Interleukin-2-Rezeptors (CD25-Antigen), dessen Expression in aktivierten T-Zellen die Affinität zu Interleukin-2 deutlich steigert. Hierdurch werden die T-Zellaktivierung und -proliferation gehemmt und als zusätzlicher Wirkmechanismus T-Zell-zytotoxische NK-Zellen vom CD56bright-Phänotyp numerisch potenziert.

Nebenwirkungen

Tab. 38.3.

Indikationen

Die Substanz wurde bei Patienten mit schubförmiger MS in klinischen Studien der Phase II und III getestet und zeigte als »High-yield process«-Wirkstoff (DAC-HYP) bei subkutaner Injektion 1-mal monatlich in der Zulassungsstudie Überlegenheit gegenüber Placebo sowie auch gegenüber IFN-β1a i.m. Die Zulassung von Daclizumab wird für das Jahr 2015 erwartet.

Tocilizumab

Tocilizumab antagonisiert durch Bindung an lösliche und membranständige Interleukin-6 (IL-6) Rezeptoren IL-6 vermittelte proinflammatorische Effekte sowie die Differenzierung von B-Zellen in Antikörper-sezernierende Zellen sowie deren Überleben.

Nebenwirkungen

Tab. 38.3.

Indikationen

Die Substanz erwies sich bei einigen Fällen mit therapierefraktärer NMO als wirksam und befindet sich aktuell in randomisierten klinischen Studien in Erprobung.

Eculizumab

Eculizumab blockiert durch Bindung an den Faktor C5 des Komplementsystems die Aktivierung des terminalen Komplementkomplexes und damit die Komplement-abhängige Zytolyse der Zielzellen.

Nebenwirkungen

Tab. 38.3.

Indikationen

Eculizumab wird gegenwärtig in einer klinischen Studie bei NMO getestet, nachdem die Substanz in einer Pilotstudie die Erkrankungsaktivität bei Patienten mit aggressivem Verlauf erfolgreich stabilisierte.

38.4 Immuntherapie durch Apherese

38.4.1 Plasmapherese

Durch Plasmaaustauschverfahren werden Antikörper, einschließlich pathogener Autoantikörper sowie auch andere makromolare Plasmakomponenten, wie z. B. Komplementfaktoren, Adhäsionsmoleküle und Zytokine extrakorporal eliminiert und durch 5% Humanalbumin und Kristalloide ersetzt. In der Regel werden insgesamt 5 Zyklen (2–4 l Austausch pro Zyklus) über einen zentralen Venenkatheter (ZVK) oder mit großlumigen Kanülen über einen/mehrere periphere Zugänge alternierend jeden zweiten Tag vorgenommen.

Indikationen

Plasmapherese gilt für die Therapie des GBS als gleichwertige Alternative zu IVIG und ist für die Behandlung der CIDP als gleichwertige Option zu Glukokortikoiden und IVIG empfohlen. Das Verfahren wird außerdem primär oder bei unzureichendem Effekt von Glukokortikoiden eingesetzt, beispielsweise bei akuten Attacken oder Exazerbationen Antikörper-vermittelter Erkrankungen (MG, NMO, autoimmune Enzephalopathien, insbesondere bei Seropositivität für Antikörper mit Spezifität für neuronale Oberflächenproteine) sowie als Eskalationstherapie bei steroidrefraktären Defiziten infolge ADEM, Optikusneuritis, MS und akuten MS-Varianten sowie fakultativ auch bei SREAT, Neuromanifestationen systemischer Vaskulitiden und Kollagenosen. Optional wird eine therapeutische Plasmapherese auch bei Rasmussen-Enzephalitis sowie nach Versagen von Glukokortikoiden bei Susac-Syndrom vorgeschlagen.

38.4.2 Immunadsorption

Durch Immunadsorption werden Antikörper, einschließlich pathogener Autoantikörper sowie Immunkomplexe über mit Antikörper-bindenden Liganden (z. B. Protein A, spezielle Peptide) beschichtete Säulen aus dem Plasma selektiv eliminiert und anschließend das gereinigte Plasma zurückgeführt. Der Verzicht auf Plasmasubstitution durch Ersatzstoffe ermöglicht gegenüber der Plasmapherese die Behandlung größerer Plasmavolumina und verbessert die Verträglichkeit. In der Regel werden 5 Zyklen innerhalb von 8–10 Tagen vorgenommen, je nach Schweregrad der Erkrankung auch mehr.

Indikationen

Plasmapherese.

38.5 Autologe Stammzelltherapie

Als ultima ratio einer trotz Therapie voranschreitenden neuroimmunologischen Erkrankung kann in Zusammenarbeit mit einem erfahrenen hämatologiscnen Transplantationszentrum die autologe Stammzelltransplantation (ASZT) erwogen werden. In einer unkontrollierten Phase-I/II-Studie führte eine nicht-myeloablative ASZT bei Patienten mit MS zu einer Erkrankungsstabilisierung bei der Mehrzahl der behandelten Patienten. Auch wenn die genaue Indikationsstellung noch nicht erarbeitet ist, herrscht Einigkeit darüber, dass eine solche experimentelle Therapie Patienten mit schweren Verläufen vorbehalten ist, die trotz zugelassener Therapien hochaktive, häufige Schübe haben. Bei Patienten mit einer chronisch progredienten Erkrankung und/oder einem Krankheitsverlauf von mehr als 10 Jahren ist auch diese Therapie wahrscheinlich wirkungslos. Ein in kontrollierten Studien untersuchter Nachweis der Effektivität im Vergleich zu anderen Immuntherapeutika steht noch aus. Bei der ASZT werden nach einer Hochdosis-Chemotherapie in der Erholungsphase des Knochenmarks die autologen Stammzellen des Patienten isoliert. Nach einer weiteren ablativen oder nicht-ablativen Chemotherapie mit oder ohne Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) werden dann die ggf. auf CD34+-Zellen vorgereinigten Stammzellen reinfundiert. Das Blutbild erholt sich danach in der Regel nach 10 Tagen, eine Infektprophylaxe inkl. Nachimpfungen ist währenddessen und danach langfristig nötig.

Indikationen

Für die Therapie der MS gibt es hierzu einige positiv klingende Berichte, ohne dass die genaue Indikationsstellung erarbeitet oder der klinische Benefit der doch aggressiven Therapie in kontrollierten Studien nachgewiesen worden wäre.

38.6 Immuntherapie bei neurologischen Erkrankungen (Auswahl)

38.6.1 Multiple Sklerose

Die MS betrifft als häufigste entzündliche Erkrankung des ZNS vornehmlich junge Erwachsene und wird aufgrund der mutmaßlich autoimmun verursachten Pathogenese immunmodulatorisch oder immunsuppressiv behandelt, Man geht davon aus, dass bei genetisch empfänglichen Personen die Entstehung der krankheitstypischen multifokalen Entzündungsherde in Gehirn und Rückenmark extrazerebral getriggert wird. Dann treten autoreaktive T-Zellen mit Spezifität für neurale Strukturen, die innerhalb des peripheren T-Zell-Repertoires in aktivierter Form vorliegen, nach Transmigration über die Blut-Hirn-Schranke ein und leiten den ZNS-spezifischen Entzündungsprozess ein. Die Reaktivierung infiltrierender Lymphozyten durch ortständige Mikrogliazellen setzt sodann eine proinflammatorische Kaskade in Gang, die über verschiedene immunologische Effektormechanismen zur entzündlichen Demyelinisierung und axonalen Degeneration führen. Hierbei spielen T-Zellen, B-Zellen und als Vertreter des unspezifischen Immunsystems Makrophagen und Mikrogliazellen eine Rolle. Im Langzeitverlauf klingt die entzündliche Komponente der Erkrankung ab und es herrschen neurodegenerative Prozesse vor, die mutmaßlich über die ZNS-spezifische Inflammation zu Beginn der Erkrankung angestoßen werden und zeitlich mit dem Übergang in einen sekundär chronisch progredienten Krankheitsverlauf koinzidieren.

Schubbehandlung

Mittel der Wahl für die Behandlung akuter Schübe sind Glukokortikoide, die hochdosiert intravenös über 3–5 Tage verabreicht werden (z. B. je 1000–2000 mg Methylprednison) und fakultativ über etwa 2 Wochen oral ausgeschlichen werden können. In Einzelfällen wird eine Eskalationstherapie nötig, entweder mit Wiederholung der Steroidpulstherapie oder mit Plasmapherese (Kap.  24).

Langzeitbehandlung

Die derzeit für die Langzeitbehandlung verfügbaren MS-Therapeutika greifen überwiegend peripher an, z. B. durch Dämpfung der T-Zell- oder B-Zell vermittelten Immunantworten bzw. durch Hemmung der Immunzellmigration in das ZNS oder durch Effekte am Lymphknoten, die die Zirkulation der Lymphozyten beeinträchtigen. Ein MS-Therapeutikum sollte neben der antiinflammatorischen Wirkung idealerweise auch neuroprotektive Effekte aufweisen und im entzündlich geschädigten Gehirn effiziente Reparaturmechanismen anstoßen. Solche Mechanismen werden für einige der schon länger verfügbaren Medikamente sowie auch für einige der neuen Substanzen postuliert, sind in der Regel aber vornehmlich tierexperimentell belegt. Die Therapieoptionen haben sich durch erfolgreiche Erprobung verschiedener Immuntherapeutika in klinischen Studien in den letzten Jahren enorm verbessert und aktuell stehen 9 Substanzklassen für die Langzeitbehandlung zur Verfügung.

Die Mehrzahl der Medikamente kommen bei der schubförmigen Verlaufsform zum Einsatz mit dem Ziel, die hier überwiegend entzündlich bedingte klinische und radiologische Krankheitsaktivität einzudämmen und damit irreversible fortschreitende Behinderungsprogression im Langzeitverlauf zu verhindern. Hierbei sind bei den neueren Substanzen, die im Vergleich zu den herkömmlichen Basistherapeutika (Interferon-β-Präparate, Glatirameracetat) zum Teil über eine potentere antiinflammatorische Wirksamkeit verfügen besondere Sicherheitsaspekte zu beachten.

Bei milder oder moderater Aktivität der MS kommen neben Interferon-β und Glatirameracetat Teriflunomid und Dimethylfumarat sowie als neue Alternative auch Peginterferon-β1a, das aufgrund einer verlängerten HWZ nur alle zwei Wochen subkutan appliziert werden muss in Frage.

Bei aktiver oder hochaktiver Erkrankung (≥2 funktionell relevante Schübe in einem Jahr mit unvollständiger Rückbildung der Symptome nach Behandlung mit hochdosierten Glukokortikoiden und Zuwachs der radiologischen Aktivitätsparameter) oder ungenügender therapeutischer Suppression der klinischen und radiologischen Parameter (Schübe, Zuwachs der Läsionslast) werden als Substanzen mit höherer antiinflammatorischer Potenz Fingolimod, Natalizumab, und Alemtuzumab primär oder eskalierend eingesetzt (Tab. 38.3).

Neben Natalizumab und Alemtuzumab wird in Kürze mit der Verfügbarkeit weiterer therapeutischer monoklonaler Antikörper für die Behandlung der schubförmigen MS gerechnet, u. a. Daclizumab (anti-CD25) sowie, in Abhängigkeit von den Ergebnissen klinischer Phase-III-Studien, die CD20-spezifschen, B-Zell-depletierenden Therapeutika der zweiten Generation Ocrelizumab und Ofatumumab.

Bei primär oder sekundär chronisch progredientem Krankheitsverlauf, der überwiegend durch neurodegenerative und nicht mehr inflammatorische Prozesse bestimmt wird, sind die Behandlungsmöglichkeiten dagegen leider nach wie vor begrenzt und nur bei SPMS für wenige Substanzklassen evidenzbasiert (INF-β1a und -β1b s.c. bei noch vorhandenen Schüben, Mitoxantron) oder basierend auf den Ergebnissen kleinerer Studien und Fallserien (z. B. MTX zur Erhaltung der Armfunktionen) belegt. Allerdings werden derzeit einige Substanzen, für die vielversprechende Daten aus Studien bei Patienten mit RRMS vorliegen, in groß angelegten klinischen Studienprogrammen im Hinblick auf ihre Wirksamkeit bei SPMS und PPMS getestet (Siponimod, Laquinimod, Ocrelizumab). Für Rituximab und Fingolimod konnte in klinischen Phase-III-Studie bei PPMS eine Wirksamkeit nicht belegt werden.

38.6.2 Erkrankungen des peripheren Nervensystems und der Muskulatur

Polyneuroradikulitis Guillain-Barré

Die Polyneuroradikulitis Guillain-Barré und ihre Varianten (bevorzugt sensibel, bevorzugt axonal: akute motorisch-axonale Neuropathie, AMAN, und akute motorisch und sensible axonale Neuropathie, AMSAN) entstehen in der Mehrzahl infektgetriggert und werden mutmaßlich über molekulares Mimikry zwischen Erregerbestandteilen (z. B. Campylobacter jejuni, Zytomegalievirus, Epstein-Barr-Virus, Mycoplasma pneumoniae) und Glykolipiden oder Glykoproteinen des Myelins peripherer Nerven ausgelöst.

Für die Therapie des GBS sind IVIG und Plasmapherese nach den Ergebnissen vorlegender Studien gleichwertige Alternativen und werden bei mäßig schweren oder schweren Symptomen eingesetzt.

Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)

Ähnlich wie bei MS entsteht auch die CIDP mutmaßlich über ein Versagen peripherer Immuntoleranzmechanismen, das die Einwanderung Myelin-spezifischer T-Zellen über die Blut-Nerv-Schranke ermöglicht und über zelluläre und humorale Effektormechanismen in peripheren Nerven Demyelinisierung und axonalen Schaden in Gang setzt. Neben der klassischen demyelinisierenden Variante werden die prognostisch ungünstigere primär axonale Form sowie als weitere Varianten mit bevorzugt distaler Verteilung der Muskelschwäche die distal erworbene symmetrische demyelinisierende Neuropathie (»distal acquired symmetric demyelinating neuropathy«, DADS) und die multifokale erworbene demyelinisierende sensorische und motorische Neuropathie (»multifocal acquired demyelinating sensory and motor neuropathy«, MADSAM, Lewis-Sumner-Syndrom) unterschieden.

Therapie

Für die Akuttherapie der CIDP (Behandlungszeitraum 6 Wochen) werden Glukokortikoide (als Pulstherapie [4×40 mg Dexamethason 1×/Monat, alternativ Methylprednison 500 mg/Tag über 3 Tage 1×/Monat] oder als orale Dauertherapie (60 mg MP in absteigender Dosierung über 8 Monate; erstere raschere Wirkung, weniger cushingoide NW), IVIG und Plasmapherese als gleichwertig angesehen. Eine längerfristige Wirksamkeit ist für IVIG und Glukokortikoide belegt, jedoch erzeugen IVIG weniger Nebenwirkungen im Vergleich zu einer repetitiven intravenösen Therapie mit hochdosiertem Methylprednison. Bei Versagen dieser Maßnahmen wird eine immunsuppressive Therapie mit Azathioprin oder, falls Kontraindikationen oder mangelnde Wirksamkeit vorliegen, mit Ciclosporin, MTX oder MMF empfohlen.

Multifokale motorische Neuropathie (MNN)

Die MMN ist eine Neuropathie, die angesichts des Nachweises oft hochtitriger IgM-Antikörper gegen das Glykolipid GM1 in etwa der Hälfte der Fälle und des guten Ansprechens auf IVIG als immunvermittelt gilt und durch fokale Demyelinisierungen in motorischen Nervenfasern gekennzeichnet ist.

Therapie

Bei MMN sind IVIG Mittel der ersten Wahl, ihr Nutzen ist durch mehrere kleine, randomisierte und Placebo-kontrollierte Studien belegt. Bei Ansprechen wird die Behandlung zyklisch und individuell angepasst wiederholt.

Paraproteinämische Neuropathie

Die mit heterogenen Neuropathien assoziierten monoklonalen Gammopathien ohne maligne Grunderkrankung (monoklonale Gammopathien unklarer Signifikanz, MGUS) unterscheiden sich im Hinblick auf den Typ und die Affinität des nachweisbaren Paraproteins sowie auch den Charakter der Neuropathie (mehrheitlich demyelinisierend, seltener axonal). Neuropathien mit Paraproteinen vom IgA- oder IgG-Typ ähneln hinsichtlich klinischer Präsentation und Ansprechen auf Immuntherapeutika der CIDP. Neuropathien mit monoklonalen Gammopathien vom IgM-Typ sprechen dagegen schlechter auf die Standardtherapie der CIDP an. Bei Nachweis von Anti-MAG (Myelin-assoziiertes Glykoprotein)-Antikörpern sind sie durch einen charakteristischen Phänotyp (bevorzugt Männer in höherem Alter, rein oder überwiegend sensible Ausprägung und distale Betonung) gekennzeichnet.

Therapie

Neuropathien mit MGUS vom IgA/IgG-Typ werden analog zur CIDP behandelt, liegt eine demyelinisierende Neuropathie mit IgM-Paraproteinämie vor, wird der Einsatz von IVIG, Plasmapherese (insbesondere bei Seropositivität für Anti-MAG-Antikörper) oder gegebenenfalls, von Rituximab empfohlen. Möglich ist auch eine niedrig dosierte Therapie mit Chlorambucil oder Fludarabin.

Vaskulitische Neuropathie

Eine ischämische neurale Schädigung infolge einer Vaskulitis des peripheren Nervensystems kommt überwiegend in Verbindung mit systemischen Vaskulitiden und Kollagenosen, selten auch isoliert (nicht systemische vaskulitische Neuropathie, NSVN) vor.

Therapie

Mittel der Wahl bei vaskulitischer Neuropathie wie auch vaskulitisch induzierten ZNS-Manifestationen sind Glukokortikoide als hochdosierte Pulstherapie i.v. mit nachfolgender oraler Behandlung in ausschleichender Dosierung über mehrere Monate. In schweren Fällen können Immunsuppressiva appliziert werden. Die beste Evidenz liegt für Cyclophosphamid vor.

38.6.3 Entzündliche Myopathien

Die idiopathischen entzündlichen Myopathien Polymyositis (PM), Dermatomyositis (DM) und Einschlusskörperchenmyositis (»inclusion body myositis«, IBM) werden nach klinischen und histopathologischen Kriterien differenziert. Serologisch können mitunter Antisynthetase-Autoantikörper (z. B. bei PM häufiger als bei DM Antihistidinyl-tRNA-Synthetase, anti-Jo-1, bei DM bevorzugt anti-Mi-2) detektiert werden, die gehäuft bei Patienten mit zusätzlichen extramuskulären Symptomen vorkommen.

Als eigenständige Entität wird die nekrotisierende Myopathie (NM) abgegrenzt, die klinisch der PM ähnelt, jedoch mit einer deutlichen Erhöhung der Kreatininkinase (CK) und in vielen Fällen mit dem Nachweis von »Anti-signal-recognition-particle«-Antikörpern (Anti-SRP-Antikörper) im Serum einhergeht. Differenzialdiagnostisch ist die nekrotisierende Myositis nach Statineinnahme zu erwägen, die als eindrückliche und sehr schmerzhafte Myopathie MRT-technisch durch ein deutlich ausgeprägtes Muskelödem der peripheren Muskulatur gekennzeichnet ist. Hier finden sich oft Antikörper gegen die HMGCoA-Reduktase, die Statineinnahme kann schon Jahre zurückliegen.

Zu beachten ist das gehäufte Vorkommen von Dermatomyositis im Zusammenhang mit Malignomen. Pathophysiologisch dominieren bei PM T-Zell vermittelte Myozytotoxizität (PM) und bei DM Komplement-vermittelte mikroangiopatische sowie Typ-1-Interferon-induzierte Schädigung, während als Auslöser für die IBM primär degenerative Mechanismen vermutet werden. Nach neueren Befunden sind bei allen Formen möglicherweise humorale Effektormechanismen von zusätzlicher Bedeutung. Immuntherapeutika werden bei PM, NM und DM mit Erfolg eingesetzt, beeinflussen bei Patienten mit IBM die Muskelschwäche jedoch nicht oder nur minimal.

Therapie

Die empirische Therapie besteht bei PM, NM und DM primär aus oral verabreichten Glukokortikoiden in einer Dosierung von 1–2 mg Prednison über 2–4 Wochen bis zur Besserung der Symptome und Normalisierung der Serum-Kreatininkinase (CK). Anschließend wird die tägliche Dosis um 5–10 mg wöchentlich bis zu einer Erhaltungsdosis von täglich 5–7,5 mg oder jeden zweiten Tag 10–15 mg reduziert. Bei schwerer Ausprägung der Symptome kann initial auch eine Pulstherapie mit 1000 mg Methylprednison über 3 Tage erfolgen, außerdem ist bei schwerem Verlauf zur Einsparung von Glukokortikoiden und Prophylaxe von Rezidiven der Einsatz von Azathioprin gerechtfertigt. IVIG können bei ungenügendem oder fehlendem Ansprechen auf Glukokortikoide und Azathioprin eingesetzt werden, ihr Nutzen ist insbesondere bei DM in einer kleineren kontrollierten Studie belegt. Bei therapierefraktären Formen kann der Einsatz von Zytostatika (MTX, Ciclosporin, Tacrolimus, MMF) und, auf der Basis positiver Ergebnisse in mehreren Fallserien, die Gabe von Rituximab erwogen werden. Obwohl die IBM als meist therapieresistent gilt, wird ein Behandlungsversuch mit IVIG alle 4–6 Wochen und, bei Nichtansprechen, über 6 Monate ein Vorgehen wie bei PM und DM empfohlen.

38.6.4 Antikörper-assoziierte Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems

Nur bei wenigen autoimmun vermittelten Entzündungen des Nervensystems sind die neuralen Autoantigene bekannt. Hierzu gehören als periphere Erkrankungen die Myasthenia gravis (MG), das Lambert-Eaton-myasthene Syndrom (LEMS), die Neuromyotonie und als zentrale Störungen die Neuromyelitis optica (NMO) und die paraneoplastischen oder fakultativ tumorassoziierten autoimmunen Enzephalopathiesyndrome. Bei allen Erkrankungen finden sich serologisch distinkte Autoantikörper, denen als hochspezifische Biomarker nicht nur eine herausragende diagnostische Bedeutung, sondern, zumindest teilweise, auch eine pathophysiologische Relevanz zukommt.

Myasthenia gravis

Die MG ist gekennzeichnet durch eine dominant humoral vermittelte postsynaptische Störung der neuromuskulären Transmission, die klinisch als Ermüdbarkeit oder Schwäche der Willkürmuskulatur imponiert. Die Erkrankung wird am häufigsten durch Autoantikörper mit Spezifität für den Acetylcholin-Rezeptor (AchR) ausgelöst und ist seltener mit dem Nachweis anderer Autoantikörper (muskelspezfische Rezeptor-Tyrosinkinase (MuSK), »low-density lipoprotein receptor-related protein 4«, LRP4) assoziiert oder tritt als seronegative Variante auf. AchR-Antikörper erzeugen über Komplementaktivierung eine numerische Reduktion der in der muskulären Endplatte exprimierten AchR und rezeptorassoziierten Proteine, während MuSK-Antikörper und LRP4-Antikörper mutmaßlich mit der Ausbildung von AchR-Clustern in der muskulären Endplatte interferieren. Die Klassifikation wird außerdem durch die Thymushistologie (Thymitis, Thymom, Thymusatrophie), den klinischen Phänotyp (okulär, oropharyngeal, generalisiert) und das Manifestationsalter bestimmt.

Therapie

Neben der symptomatischen Verbesserung der neuromuskulären Überleitung durch Acetylcholinesterase-Inhibitoren kann eine stabile Remission, rein okuläre Manifestationen ausgenommen, nur durch die langfristige und oft lebenslange Einnahme von Immunsuppressiva erreicht werden. Mittel der Wahl ist Azathioprin; alternativ kommen MTX, MMF und Cyclophosphamid zum Einsatz. Die Evidenz für die Anwendung dieser Substanzen basiert überwiegend auf retrospektiven Fallserien und kleineren prospektiven kontrollierten Studien. Während der Eindosierung, oft auch darüber hinaus, sind ergänzend orale Glukokortikoide in niedrigen Erhaltungsdosen erforderlich. Hierbei ist zu beachten, dass bei Therapie mit höheren Dosen (z. B. 60–100 mg Prednison) eine vorübergehende Verschlechterung der myasthenen Symptome provoziert werden kann. Bei Patienten ≤50 Jahren mit generalisierter, AchR-Antikörper-seropositiver MG ohne Thymom wird oft eine Thymektomie vorgenommen. Der Nutzen dieses Eingriffs wird gegenwärtig in einer prospektiven, randomisierten Studie überprüft. Bei therapierefraktärer MG erscheint nach den Ergebnissen von Fallserien und unkontrollierten Studien insbesondere der B-Zell-depletierende monoklonale Antikörper Rituximab (anti-CD20) geeignet. Krisenhafte Exazerbationen können durch Antikörper-eliminierende Maßnahmen wie Plasmapherese, Immunadsorption oder IVIG beherrscht werden. Nach Daten unkontrollierter Studien sind Plasmapherese und Immunadsorption in etwa gleichwertig und IVIG ähnlich effektiv wie eine Plasmapherese.

38.6.5 Lambert-Eaton-myasthenes Syndrom (LEMS)

Autoantikörper gegen spannungsabhängige Kalziumkanäle vom P/Q-Typ (VGCC) bzw. gegen Kaliumkanäle (VGKC) sind diagnostische Marker für LEMS bzw. für Neuromyotonie (s. u.) oder Morvan-Syndrom (Neuromyotonie, Symptome einer limbischen Enzephalitis, autonome Störungen) und infolge ihrer Spezifität für membranständige Ionenkanäle, ähnlich wie AchR-Antikörper, an der Krankheitsentstehung beteiligt, was das gute Ansprechen der klinischen Symptome auf immunbasierte Therapien mitbestimmt.

VGCC-Antikörper greifen, anders als AchR-Antikörper, präsynaptisch an und bewirken über eine Hemmung der Ausschüttung von Acetylcholin, eine Muskelschwäche. Das LEMS tritt häufig paraneoplastisch auf, kommt aber auch als idiopathische Autoimmunerkrankung vor. Hierbei, zeigen, anders als VGCC-Antikörper, Autoantikörper mit Spezifität für den Transkriptionsfaktor SOX1 (»sex determining region Y-box 1«) mit deutlich höherer Empfindlichkeit das Vorliegen eines assoziierten Tumors (kleinzelliges Bronchialkarzinom) an.

Therapie

Therapeutisch stehen neben der Behandlung eines zugrundeliegenden Tumors die symptomatische Verbesserung der Muskelkraft durch den Kaliumkanalblocker 3,4-Diaminopyridin (3,4-DAP, Alfampridin), das über einen vermehrten Kalziumeinstrom die Freisetzung von Acetylcholin steigert, im Vordergrund. Außerdem kommen Glukokortikoide, IVIG und Plasmapherese zum Einsatz sowie, insbesondere bei idiopathischem LEMS, eine langfristige Immunsuppression mit Azathioprin, gegebenenfalls in Kombination mit oralen Kortikosteroiden. Nach Einzelfallberichten erfolgte eine klinische Verbesserung auch nach Gabe von Rituximab.

38.6.6 Neuromyotonie

Auch VGKC-Antikörper gelten als pathogen und scheinen über eine Hemmung spannungsabhängiger Kaliumkanäle an der Entstehung der neuronalen Übererregbarkeit bei Neuromyotonie, die klinisch als Muskelfaszikulationen und Myokymien imponiert, mitbeteiligt. Inzwischen wurde nachgewiesen, dass nicht die VGKC selbst, sondern eng benachbarte Proteine antigene Zielstrukturen sind, weshalb diese Gruppe von Immunreaktivitäten inzwischen als VGKCKomplex-Antikörper bezeichnet wird (s. u., autoimmune Enzephalopathiesyndrome). Ähnlich wie das LEMS kommen auch Neuromyotonie und/oder Morvan-Syndrom sowohl idiopathisch als auch paraneoplastisch (z. B. Thymom) vor. In vielen Fällen finden sich serologisch zusätzlich AchR-Antikörper.

Therapie

Die Therapie schließt Plasmapherese und IVIG oder eine intravenöse Pulstherapie mit hochdosierten Glukokortikoiden sowie Antikonvulsiva zur symptomatischen Stabilisierung der neuronalen Hyperexzitabilität ein.

38.6.7 Neuromyelitis optica

Die NMO verläuft als eigenständige Entität, ähnlich wie die MS, meist relapsierend und erzeugt als kardinale klinische Manifestationen Optikusneuritis und langstreckige Myelitis. Seltener kommen zu Beginn auch Hirnstamm- oder im Verlauf zerebrale Symptome vor. In ca. 80% der Fälle können im Serum Autoantikörper mit Spezifität für das Wasserkanalprotein Aquaporin-4 (AQP4-Antikörper) oder, bei einer Subgruppe der seronegativen Patienten, Antikörper gegen das Myelin-assoziierte Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG-Antikörper) detektiert werden. AQP4-Antikörper sind pathogen und erzeugen nach Bindung an das in Astrozyten membranständig exprimierte AQP4 u. a. über Komplementaktivierung die Zytolyse der astrozytären Zielzellen. Dieser Umstand ist die Rationale für den bevorzugten Einsatz von Therapiestrategien, die in den humoralen Effektorarm der Immunantwort eingreifen, jedoch angesichts der Seltenheit der Erkrankung bisher rein empirisch erfolgen. Die diagnostische und pathophysiologische Relevanz von MOG-Antikörper ist noch unklar und wird derzeit intensiv beforscht.

Schubtherapie

Akute Attacken werden mit hochdosierten Glukokortikoiden i.v. (1000–2000 mg über 3–5 Tage) und, bei mangelhaftem Ansprechen, zeitnah mit Plasmapherese oder Immunadsorption behandelt. Rezidive sollten primär mittels Plasmapherese therapiert werden, sofern sich dieses Verfahren vormals als effektiv erwiesen hat.

Langzeitprophylaxe

Zur Langzeitprophylaxe gelten Azathioprin (eher bei moderatem Schweregrad der NMO-Symptome; initial kombiniert mit oralen Kortikosteroiden) und bei schwerer neurologischer Behinderung der anti-CD20-monoklonale Antikörper Rituximab als Mittel der Wahl. Vielversprechende und derzeit in Studien getestete Alternativen sind Tocilizumab und Eculizumab, zwei therapeutische monoklonale Antikörper, die über die Blockade des Interleukin-6-Rezeptors mit der Ausreifung von B-Zellen und Plasmazellen interferieren bzw. die Aktivierung des Komplementsystems unterbinden und damit gezielt in den Krankheitsprozess der NMO eingreifen. Als weitere Second-line-Substanzen können Mitoxantron, MMF und Cyclophosphamid eingesetzt werden. Unbedingt muss beachtet werden, dass viele MS-Therapeutika bei NMO nicht wirksam sind oder, wie beispielsweise Interferon-β oder Natalizumab, sogar eine Exazerbation der Erkrankung auslösen können.

38.6.8 Autoimmune (paraneoplastische) Enzephalopathiesyndrome

Die autoimmunen Enzephalopathien werden nach Identifikation zahlreicher neuer Antikörperreaktivitäten in den letzten Jahren klassifiziert in Entitäten, denen nahezu immer eine paraneoplastische Ätiologie zugrunde liegt, bzw. in Erkrankungen, die nur fakultativ tumorassoziiert auftreten und häufiger vorkommen als die klassischen paraneoplastischen Syndrome (PNS) (Kap.  13).

Die PNS können als limbische Enzephalitis, subakute zerebellare Degeneration, Hirnstammenzephalitis, Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom, sensible Neuronopathie (Denny-Brown-Syndrom), LEMS oder chronische gastrointestinale Pseudoobstruktion auftreten und sind gekennzeichnet durch Seropositivität für klassische onkoneurale Immunreaktivitäten (z. B. Antikörper gegen Hu, Yo, Ri, Ma2, CV2/CRMP5, Tr, SOX1, Amphiphysin). Diese binden an intrazellulär lokalisierte neurale Zielepitope, die ektop in häufig noch okkulten extrazerebralen Malignomen exprimiert werden. Sie gelten als Epiphänomen der paraneoplastisch ausgelösten Immunantwort und nicht als nicht pathogen. Leider sprechen diese mutmaßlich dominant T-Zell vermittelten Syndrome nicht oder kaum auf immuntherapeutische Maßnahmen an und haben eine schlechte Gesamtprognose.

Die nicht tumorassoziierten Syndrome manifestieren sich überwiegend als limbische Enzephalitis oder diffuse Enzephalopathie und gehen mit sog. Neuropilantikörpern einher, die spezifisch oberflächennahe neurale Proteine erkennen. Typische Zielstrukturen sind Rezeptoren und Proteine mit Bedeutung für synaptische Transmission und synaptische Plastizität, wie z. B. Glutamatrezeptoren vom NMDA- [N-Methyl-D-Aspartat] und AMPA- [α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazol-Propionsäure] Typ oder GABAB/GABAA (γ-Amino-Buttersäure)-Rezeptoren, Glyzin-Rezeptoren und DPPX (»dipeptidyl-peptidase-like protein 6«). Desweiteren können verschiedene Proteine (LGI1, »leucine-rich glioma inactivated 1«; CASPR2, »contactin-associated protein-like 2«), die zusammen mit spannungsabhängigen Kaliumkanälen (»voltage gated potassium channels«, VGKC) als transsynaptischer Komplex exprimiert werden (VGKCKomplex-Antikörper), Angriffspunkt krankheitsassoziierter Autoantikörper sein. Antikörper gegen neurale Oberflächenstrukturen sind pathophysiologisch relevant und erzeugen über eine reversible Rezeptorinternalisierung (z. B. Antikörper gegen NMDAR, AMPAR) funktionellen oder, seltener über Komplementaktivierung (z. B. LGI1-Antikörper), strukturellen neuronalen Schaden. Ihre therapeutische Elimination geht in vielen Fällen mit einer Besserung der klinischen Symptomatik und einer günstigen Langzeitprognose einher.

Eine Sonderstellung nehmen Antikörper mit Spezifität für das intrazelluläre Enzym Glutamatdecarboxylase (GAD) ein. Diese Serumreaktivität (u. a. nachweisbar bei Patienten mit Autoimmunenzephalitis, isolierter Temporallappenepilepsie, Stiff-person-Syndrom (SPS), zerebellarer Ataxie und Diabetes mellitus Typ 1) zeigt deutlich weniger zwingend als die klassischen onkoneuralen Antikörper die Assoziation mit einer Tumorerkrankung an.

Therapie

Die Behandlung der PNS sowie der nur fakultativ tumorassoziierten Autoimmunenzephalitiden erfolgt rein empirisch. Bei paraneoplastischer Ätiologie ist die rasche Tumortherapie zur Entfernung der ektopen Antigenquelle vordringlich. Die Immuntherapie sollte möglichst frühzeitig und, bei mangelhaftem Ansprechen der klinischen Symptome, binnen ca. zwei Wochen in eskalierter Form erfolgen, da dies insbesondere bei der NMDAR-Enzephalitis die Gesamtprognose (Remission in bis zu 80% der Fälle) verbessert und das Rezidivrisiko senkt. Zum Einsatz kommen Glukokortikoide (initial als Pulstherapie mit 1000 mg Methylprednison über 3–5 Tage i.v., anschließend oral mit 1 mg/kg), IVIG sowie Plasmapherese und/oder Immunadsorption. Für die eskalierte Therapie werden Cyclophosphamid (750–1000 mg/m2 KOF) und Rituximab eingesetzt, ggf. in Kombination (z. B. bei NMDAR-Enzephalitis). Bei den klassischen PNS mit Nachweis von Autoantikörpern gegen intrazelluläre neuronale Antigene ist die Fortsetzung der Immuntherapie nicht sinnvoll, wenn innerhalb von 3–6 Monaten eine klinische Besserung ausbleibt. Bei den anderen Entitäten ist eine längerfristige Immunsuppression zur Einsparung von Glukokortikoiden oder zur Vermeidung von Rezidiven zu erwägen (z. B. IVIG, Azathioprin MMF, MTX, Ciclosporin, Rituximab, Cyclophosphamid). IVIG werden insbesondere bei idiopathischem SPS in der Langzeittherapie eingesetzt.

In Kürze

Niedermolekulare Immuntherapeutika

Glukokortikoide. Als hochdosierte intravenöse Pulstherapie oder oral in ausschleichender Dosierung Basistherapie für vielfältige Indikationen.

Zytostatika. Hemmen die Teilungsfähigkeit von Lymphozyten über die Inhibition des DNA-Stoffwechsels, umfassen Antimetabolite (Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Teriflunomid), Alkylanzien (Cyclophosphamid) und interkalierende Wirkstoffe (Mitoxantron).

Hemmstoffe der Calcineurin-Aktivierung. Unterbinden die T-Zell-Aktivierung durch Hemmung der zytosolischen Proteinphosphatase Calcineurin (Ciclosporin, Tacrolimus, Pimecrolimus) oder der Proteinkinase mTOR (»mammalian target of rapamycin«) (Sirolimus, Everolimus).

Glatirameracetat, Fingolimod, Dimethylfumarat. Unterschiedliche Wirkmechanismen in der Langzeitimmuntherapie der schubförmig verlaufenden Multiplen Sklerose.

Makromolekulare Immuntherapeutika

Betainterferone. Wirksam in der Langzeitimmuntherapie der schubförmig und sekundär chronisch progredient mit aufgesetzten Schüben verlaufenden MS.

Intravenöse Immunglobuline. Über pleiotrope immunmodulatorische Effekte wirksam, Einsatz bei zahlreichen neurologischen Indikationen.

Monoklonale Antikörper. Über hochselektive Wirkmechanismen Eingriff in die Homöostase und Regulation der Immunantwort. Zugelassen (Natalizumab, Alemtuzumab) oder in Erprobung bei schubförmig verlaufender MS (Daclizumab, Ocrelizumab, Ofatumumab) bzw. NMO (Tocilizumab, Eculizumab), empirischer Einsatz B-Zell-depletierender Substanzen (Rituximab) bei Erkrankungen mit humoraler Autoimmunpathogenese, wie z. B. NMO, fakultativ tumorassoziierte autoimmune Enzephalopathien, paraproteinämische Polyneuropathien u. a.).

Plasmapherese/Immunadsorption. Als gleichwertige Alternative empfohlen zur Behandlung des GBS sowie zur Akuttherapie von Erkrankungen mit vornehmlich humoraler Autoimmunpathogenese (NMO, Myasthenia gravis, LEMS, autoimmune Enzephalopathien u. a.).

Autologe Stammzelltransplantation. Nur im Ausnahmefall bei neurologischen Indikationen in Erwägung zu ziehen, z. B. als ultima ratio bei hochaktiver Multipler Sklerose.

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Copyright information

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2016

Authors and Affiliations

  • Brigitte Wildemann
    • 1
  • Hanns-Martin Lorenz
    • 2
  • Michael Platten
    • 3
  1. 1.Neurologische Univ.-KlinikHeidelbergDeutschland
  2. 2.RheumaambulanzMedizinische Univ.-KlinikHeidelbergDeutschland
  3. 3.Abteilung NeuroradiologieNeurologische Univ.-KlinikHeidelbergDeutschland

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