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Neurologie pp 697-722 | Cite as

Stoffwechselbedingte Prozesse des Nervensystems

  • Armin Grau
  • Simon Nagel
  • Julian Bösel
  • Silvia Schönenberger
Chapter
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Part of the Springer-Lehrbuch book series (SLB)

Zusammenfassung

In diesem Kapitel werden die Auswirkungen systemischer metabolischer Krankheiten auf das Nervensystem besprochen. Die diagnostische Aufklärung verlangt gute Kenntnisse der Inneren Medizin und die enge Zusammenarbeit mit Internisten. Pathogenese und Krankheitsverläufe sind sehr heterogen. Es finden sich Krankheiten, die auf Vitaminmangelzustände zurückgeführt werden können ebenso wie solche, bei denen die Ausscheidung von Metallen beeinträchtigt ist oder genetisch bedingte Stoffwechselstörungen, zum Beispiel bei Mitochondriopathien. In diesem Kapitel besprechen wir auch den hypoxischen Hirnschaden, der im weiteren Sinne auch eine metabolische (wenn auch ischämische) Ursache hat. Er hat besondere Bedeutung nach Reanimation bei akuten Herzstillstand, nach Ertrinken, Verschüttungen oder Strangulation. Hier ist vor allem die Prognosestellung von besonderer Bedeutung.

Einleitung

In diesem Kapitel werden die Auswirkungen systemischer metabolischer Krankheiten auf das Nervensystem besprochen. Die diagnostische Aufklärung verlangt gute Kenntnisse der Inneren Medizin und die enge Zusammenarbeit mit Internisten. Pathogenese und Krankheitsverläufe sind sehr heterogen. Es finden sich Krankheiten, die auf Vitaminmangelzustände zurückgeführt werden können ebenso wie solche, bei denen die Ausscheidung von Metallen beeinträchtigt ist oder genetisch bedingte Stoffwechselstörungen, zum Beispiel bei Mitochondriopathien. In diesem Kapitel besprechen wir auch den hypoxischen Hirnschaden, der im weiteren Sinne auch eine metabolische (wenn auch ischämische) Ursache hat. Er hat besondere Bedeutung nach Reanimation bei akuten Herzstillstand, nach Ertrinken, Verschüttungen oder Strangulation. Hier ist vor allem die Prognosestellung von besonderer Bedeutung.

29.1 Funikuläre Spinalerkrankung

  • Simon Nagel
  • Armin Grau

Definition und Ätiologie

Bei Mangel an Vitamin B12 (Hydroxycobalamin, »extrinsic factor«), gleich welcher Ursache, kann es zu einem degenerativen Entmarkungsprozess in den Strangsystemen des Rückenmarks kommen (Exkurs: Vitamin-B12-Stoffwechsel«). Daneben verursacht ein Vitamin-B12-Mangel auch gastrointestinale Symptome (Ikterus, Hunter-Glossitis etc.) sowie hämatologische Symptome (perniziöse Anämie). Die funikuläre Spinalerkrankung muss nicht zwangsläufig mit einer megalozytären Anämie einhergehen. Die funikuläre Spinalerkrankung beruht in erster Linie auf dem Fehlen des Glykoproteins »intrinsic factor« bei chronisch atrophischer Antrumgastritis, der ursächlich für eine gestörte Resorption des Vitamins B12ist. Weitere Ursachen gestörter Resorption sind dauerhafte Medikation mit Antazida, Autoantikörperbildung gegen die Intrinsic-Faktor-bildenden Belegzellen, Zustand nach Gastrektomie, Erkrankungen des Ileums oder eine Interaktion mit bestimmten Medikamenten (Hydantoine, Biguanide, Antikonvulsiva, Phenylbutazon, Nitrofurantoin, Zytostatika und kalziumbindende Substanzen). Eine unzureichende Zufuhr kann Ursache bei Alkoholismus, Anorexie oder strenger veganer Diät sein. Die Verwertung des Vitamins kann bei Einnahme von Barbituraten gestört sein. Letztlich kann auch ein erhöhter Verbrauch bei der sog. Schwangerschaftsperniziosa, bei Zerstörung des Vitamins durch bakterielle Fehlbesiedelung des Darms, bei Fischbandwurmbefall oder Pilzbefall des Darms zu einem funktionellen Vitamin-B12-Mangel führen.

Pathogenese

Die Pathogenese ist letztlich nicht gänzlich aufgeklärt. Hydroxycobalamin spielt im Methionin-Stoffwechsel eine Rolle bei der Synthese der DNA und RNA. Was letztendlich zu einer Schädigung der Markscheiden führt, ist unklar. Man kann eine Beeinträchtigung der Atmungskette oder des axonalen Transportes vermuten. Der Demyelinisierungsprozess betrifft vor allem die langen Bahnen im Rückenmark, die Hinterstränge und die Pyramidenbahn (kombinierte Strangdegeneration, »subacute combined tract degeneration«, vorwiegend im Zervikal- und Thorakalbereich. Weiterhin leiden die Patienten meist auch an einer peripheren sensomotorischen distalen Axonopathie. Die Symptomatik folgt dem B12-Mangel mit großer Verzögerung, weil die körpereigenen Depots jahrelang ausreichen. Die paraneoplastische, kombinierte Strangdegeneration tritt ohne Vitamin-B12-Resorptionsstörung auf. Vertiefende Informationen zu den pathologisch-anatomischen Befunden Exkurs.

Symptome und Verlauf

Im mittleren oder höheren Lebensalter entwickeln sich subakut innerhalb weniger Wochen und Monate oder langsam progredient Symptome, die vom Befall der Hinterstränge, der Pyramidenseitenstränge und der Kleinhirnseitenstränge bestimmt werden. Die Patienten klagen über brennende, unangenehme Missempfindungen in den Füßen und Händen, die sich später auch auf die Unterschenkel und Unterarme ausbreiten oder eine abnorme Ermüdbarkeit beim Gehen. Später bildet sich eine Paraparese der Beine mit sensibler Ataxie aus. Diese ergreift in geringerem Maße auch die Arme. Die Blasenentleerung ist nur gelegentlich gestört. Unbehandelt führt die Krankheit in wenigen Jahren zur partiellen Querschnittslähmung.

Der Untersuchungsbefund kann, je nach der Verteilung des Prozesses auf die Längenausdehnung und den Querschnitt des Rückenmarks, sehr unterschiedlich sein.
  • Meist besteht eine diffuse Schwäche der Gliedmaßen ohne Bevorzugung einzelner Muskelgruppen. Der Muskeltonus ist meist vermindert. Unabhängig davon sind die Eigenreflexe oft gesteigert, manchmal aber auch nicht auslösbar. Oft sind pathologische Reflexe zu erhalten, auch in solchen Fällen, in denen die Eigenreflexe fehlen.

  • Regelmäßig ist die Lagewahrnehmung gestört und die Vibrationsempfindung herabgesetzt oder aufgehoben. Oft sind auch die übrigen sensiblen Qualitäten beeinträchtigt.

  • Gelegentlich fällt eine Schleimhautatrophie des oberen Intestinaltraktes mit geröteter Zunge (Hunter-Glossitis) auf.

  • Häufig kommt zu den spinalen Symptomen eine Polyneuropathie hinzu. Es ergibt sich dann ein entsprechend buntes Bild mit Kombination von Reflexausfällen und Pyramidenbahnzeichen. So kann initial ein »Reflexsprung« (abgeschwächte Achillessehnenreflexe bei lebhaften Patellarsehnenreflexen) vorkommen.

  • Die Enzephalopathie durch Vitamin-B12-Mangel mit Antriebsmangel, Verlangsamung, Konzentrationsstörungen oder als paranoider Psychose, Delir oder Depression ist eher eine Rarität.

  • Rund 75% der Patienten mit neuropsychiatrischen Symptomen haben auch hämatologische Veränderungen (makrozytäre hyperchrome Anämie und hypersegmentierte Granulozyten).

  • Augenmuskellähmungen und Optikusatrophie sind sehr selten. Eine Sonderform ist die sog. Tabak-Alkohol-Amblyopie (Vitamin-B12-Mangelschädigung der Sehnerven).

Diagnostik

Elektrophysiologisch sind die motorische und sensible Nervenleitgeschwindigkeit vermindert. Früh sind auch die SEP pathologisch verändert.

Im spinalen MRT können sich in den T2-gewichteten Sequenzen Signalsteigerungen der Hinterstränge finden (Abb. 29.1), die nach Substitution reversibel sind. Das Myelon ist zum Teil aufgetrieben, Kontrastmittelaufnahme ist untypisch.
Abb. 29.1

Funikuläre Myelose. Die axiale T2-w Sequenz auf Höhe des mittleren zervikalen Myelons zeigt eine dreicksförmige Signalanhebung im Bereich der Hinterstränge ohne Volumenzunahme

Labor: In der Blutuntersuchung können eine makrozytäre hyperchrome Anämie und hypersegmentierte neutrophile Granulozyten wegweisend sein. Die direkte Messung des freien Vitamin-B12-Spiegels im Blut ist nur als Screening-Test geeignet, Normalbefunde schließen einen funktionellen Mangel nicht aus. Bei Werten im unteren Normbereich oder bei dringendem klinischem Verdacht müssen die Metaboliten Homocystein und Methylmalonsäure im Serum oder die Methylmalonsäure im Urin bestimmt werden, die bei Vitamin-B12-Mangel ansteigen und den Versorgungsstatus im Gewebe widerspiegeln. Bei Niereninsuffizienz können diese Werte verfälscht sein, weshalb es sich empfiehlt zusätzlich das aktive Holotranscobalamin im Serum zu bestimmen, wobei ein Abfall einen Vitamin-B12-Mangel anzeigen kann. Bei autoimmunen Syndromen (chronische atrophische Antrumgastritis) können Antikörper gegen Belegzellen oder Intrinsic-Faktor vorliegen.

Fehlt die Bestätigung durch die Laboruntersuchung, muss man an Folsäuremangel denken, der ähnliche Symptome machen kann. Auch ein Kupfermangel sollte ausgeschlossen werden. Auch Kupfermangel kann eine degenerative Spinalerkrankung verursachen, die der funikulären Myelose sehr ähnlich ist. Beide Mangelzustände kommen auch miteinander kombiniert vor. Liegt dies alles nicht vor, kann trotzdem ein Therapieversuch mit Vitamin B12versucht werden.

Therapie

Frühzeitige Behandlung mit Vitamin-B12-Präparaten kann den degenerativen Prozess zum Stillstand und in vielen Fällen zur Rückbildung bringen. Sobald eine nennenswerte Degeneration von Axonzylindern vorliegt, darf keine Heilung mehr erwartet werden.
  • Dosierung: 1–2 Wochen täglich 1000 µg B12 i.m. oder i.v., dann 1–6 Monate lang wöchentlich 1000 µg, dann eine Injektion alle 1–3 Monate.

  • Von größter Bedeutung ist die langfristige Therapiecompliance, da andernfalls unweigerlich Rezidive drohen.

  • Abstellen der auslösenden Faktoren oder Therapieren der ursächlichen Prozesse des Vitamin-B12-Mangels.

Differenzialdiagnose

Bei chronischer Polyneuropathie sind die Lähmungen auf distale oder proximale Muskelgruppen beschränkt und nicht so diffus verteilt wie bei funikulärer Spinalerkrankung. Atrophien sind bei Polyneuropathie meist zu finden, bei funikulärer Spinalerkrankung sind sie sehr selten. Pyramidenbahnzeichen kommen bei Polyneuropathie selbstverständlich nicht vor. Die Missempfindungen und sensiblen Ausfälle gestatten keine verlässliche Differenzierung. Im Zweifel entscheiden die Elektroneurographie sowie die Laborbefunde.

Ein Kupfermangel (s. u.) ist eine weitere, vermutlich unterschätzte, behandelbare Ursache einer subakuten Myelopathie, die der funikulären Spinalerkrankung täuschend ähnlich sein kann. Diagnose: Coeruloplasmin im Serum.

Die Kombination von Hypotonie der Beine mit positivem Babinski-Reflex und Störung der Tiefensensibilität ist auch für die Friedreich-Heredoataxie (Kap.  25.1) typisch. Diese Krankheit tritt aber im Kindes- und Jugendalter auf, entwickelt sich wesentlich langsamer als die funikuläre Spinalerkrankung und führt später auch zu zerebellärer Ataxie und Wirbelsäulenveränderungen.

Weiterhin sind natürlich entzündliche Myelitiden (autoimmun oder infektiös z. B. durch HIV oder HTLV1 sowie paraneoplastisch) eine mögliche Differenzialdiagnose, wobei hier in der Regel die Liquoruntersuchung diagnostisch weiterhilft.

29.1.1 Exkurs

Vitamin-B12-Stoffwechsel

Vitamin B12gehört in die Gruppe der Cobolamine mit Kobalt als zentralem Atom und ist als Coenzym B12 in die Methionin-Synthese und Methylmalonsäure-Abbau eingebunden. Methioninmangel führt zu erhöhten Homocysteinspiegeln, und über weitere abhängige Schritte zu Mangel an Adenin und Guanin, konsekutiver DNA- und RNA-Synthesestörung, die sich besonders im Knochenmark (Anämie) bemerkbar macht. Dagegen stehen die spinalen Symptome wohl eher mit dem Methylmalonsäureanstieg in Verbindung. Der Minimalbedarf an Vitamin B12 pro Tag beträgt etwa 2–3 µg. Bei normaler Ernährung nimmt ein Mitteleuropäer etwa 4–20 µg/Tag auf. Mehr als 50 µg werden nicht gespeichert, sondern ausgeschieden. Der Gesamtkörpergehalt an B12 beträgt 3–5 mg. Entsprechend lange halten die Vitamin-B12-Vorräte.

29.1.2 Exkurs

Pathologisch-anatomische Befunde

Man findet anfangs multiple, unscharf begrenzte Entmarkungsherde in den Hintersträngen, den Kleinhirnseitensträngen und Pyramidenseitensträngen. Diese fließen beim Fortschreiten des Prozesses zu schwammartigen (»spongiösen«) Lückenfeldern zusammen, die die Grenzen der einzelnen Stränge überschreiten. Zunächst gehen nur die Markscheiden, später auch die Axone zugrunde. Das histologische Bild wird dann durch sekundäre Waller-Degeneration kompliziert. Schließlich kommt es zur gliösen Vernarbung (Sklerose). Die Veränderungen sind fast ganz auf das Rückenmark beschränkt.

Hals- und Brustmark sind stärker als die unteren Abschnitte des Rückenmarks betroffen. Die Veränderungen erstrecken sich nach rostral nur bis zur Höhe der Hinterstrangkerne und der Pyramidenkreuzung. In geringem Maße finden sich spongiöse Herde auch im Marklager des Großhirns und im Faszikulus und Tractus opticus. Die graue Substanz ist nur gering betroffen. Auch in den peripheren Nerven findet man Markscheidenzerfall, zunächst ohne Axondegeneration. Diese peripheren Veränderungen sind reversibel.

29.2 Hepatolentikuläre Degeneration (M. Wilson)

  • Simon Nagel
  • Armin Grau

Definition Epidemiologie und Genetik

Diese genetisch bedingte Störung im Kupferstoffwechsel führt zur zu einer gestörten biliären Kupferexkretion und zu einem verminderten Einbau von Kupfer in Coeruloplasmin mit entsprechendem Mangel an funktionsfähigem Kupferspeicherprotein. Die Folge sind abnorm hohe, toxische Kupferablagerungen im Gewebe, vorwiegend der Leber und Gehirn, aber auch in Auge, Niere, Muskeln und Gastrointestinaltrakt. Die Prävalenz liegt bei rund 1: 30.000, die Häufigkeit heterozygoter Merkmalsträger wird auf 1:100 bis 1:200 geschätzt. Die Krankheit setzt bevorzugt zwischen dem 13. und 24. Lebensjahr ein (Extremwerte um 5 Jahre und 45 Jahre).

Der Erbmodus ist autosomal-rezessiv, das verantwortliche Gen (ATP7B) liegt auf Chromosom 13 und kodiert ein Protein, welches als intrazellulärer Kupfertransporter fungiert. Männer erkranken häufiger als Frauen. In den betroffenen Familien lässt sich die Stoffwechselstörung auch bei Personen nachweisen, die keine hepatischen oder neurologischen Symptome zeigen. Gegenwärtig sind mehr als 350 Mutationen (Übersicht in www.uofa-medical-genetics.org/wilson/index.php) im Wilson-Gen bekannt, eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation konnte bisher nicht gefunden werden.

Pathophysiologie

Die Störung des Wilson-Proteins verursacht eine Störung des Kupfertransports im Organismus. Ein geringer Teil des resorbierten Kupfers ist notwendig als integraler Bestandteil von Metalloproteinen, der überschüssige potenziell toxische Anteil wird eliminiert. Beide Wege der Kupferausscheidung, die biliäre Exkretion und der Einbau in Coeruloplasmin sind bei der Erkrankung gestört, wobei die fehlerhafte biliäre Exkretion pathophysiologisch entscheidend ist. Die pathologische Cu-Ablagerung im Gehirn und in der Leber führt zur Degeneration vor allem (aber nicht ausschließlich) des Linsenkerns und zur Leberzirrhose. Diese hat eine Verminderung der Albuminproduktion zur Folge, wodurch sekundär auch die Ersatzbindung des Kupfers beeinträchtigt wird. Vertiefende Informationen zu den pathologisch-anatomischen Befunden bei M. Wilson Facharztbox: Kupferstoffwechsel und pathologisch-anatomische Befunde bei Morbus Wilson.

Symptome und Verlauf

Die Erkrankung wird in ein präklinisch asymptomatisches und ein symptomatisches Stadium eingeteilt. Allgemein lassen sich zwei Verlaufstypen unterscheiden: während eine Krankheitsmanifestation bei Kindern in der Regel von der teils dramatisch verlaufenden Hepatopathie geprägt ist, dominieren im jüngeren Erwachsenenalter neurologisch-psychiatrische Störungen das Bild.
  • Psychisch werden die Patienten zunächst affektlabil, reizbar, aggressiv und unstet. Im späteren Verlauf verfallen sie einer stumpfen oder euphorischen Demenz.

  • Die extrapyramidale Bewegungsstörung hat meist den Charakter eines akinetisch-rigiden Parkinson-Syndroms. Es treten aber auch choreatische, athetotische und dystone Hyperkinesen auf.

  • Sehr charakteristisch ist eine verwaschen-dysarthrische Sprache mit Schluckstörung.

  • Im Laufe der Jahre lässt die rigide Erhöhung des Muskeltonus wieder nach, und es entwickelt sich eine zerebelläre Bewegungsstörung mit Nystagmus und skandierendem Sprechen.

  • Ein wichtiges Symptom ist die Asterixis oder der »flapping tremor«. Pyramidenbahnzeichen kommen selten vor, sensible Störungen nie.

Verlauf

Der Verlauf ist in schweren Fällen tödlich. Die Krankheitsdauer beträgt in der Regel nur wenige Jahre (Grenzwerte 5–6 Monate und 3–4 Jahrzehnte). Der Tod erfolgt in akuten Fällen an Massennekrose der Leber, bei chronischem Verlauf an Dekompensation der Leberzirrhose. Der Morbus Wilson war bis vor einem halben Jahrhundert eine tödlich verlaufende Erkrankung. Seit dem Jahr 1951, in dem Dimercaprol zum ersten Mal benutzt wurde, gehört es zu den ersten genetischen Erkrankungen welche pharmakologisch behandelbar wurden.

Bei jeder extrapyramidalen Bewegungsstörung vor dem 45. Lebensjahr muss ein M. Wilson ausgeschlossen werden!

Diagnostik

Ophthalmologie: In wenigstens 60% der Fälle findet man den pathognomonischen Kayser-Fleischer-Hornhautring. Dies ist ein 1–2 mm breiter, bräunlich grüner Streifen an der Peripherie der Hornhaut in der Descemet-Membran, der bei durchfallendem Licht gold-gelb aufleuchtet. Er ist manchmal erst unter der Spaltlampe zu erkennen. Die Pigmentierung beruht auf Kupfereinlagerungen. Der Kayser-Fleischer-Ring findet sich manchmal auch bei anderen Lebererkrankungen. Die Sonnenblumenkatarakt wird durch entsprechenden Kupferablagerungen in der Linse verursacht.

Elektrophysiologie und neuroradiologische Befunde können unauffällig sein. Typische Veränderungen im cMRT sind T2-hyperintense, meist symmetrische Veränderungen im Linsenkern, dem Thalamus, dem Kaudatuskopf aber auch im Hirnstamm und der weißen Substanz (Abb. 29.2).
Abb. 29.2

M. Wilson. Axiale T2-w-Sequenz auf Höhe der Stammganglien zeigt eine symmetrische Signalanhebung des N. caudatus und N. pallidum, letzterer ist typischerweise von einem hypointensem Saum umgeben

Internistisch findet sich in der Mehrzahl der Fälle eine grobknotige Leberzirrhose mit Stauungsmilz. Entscheidend ist die Erhöhung des Leberkupfers im Blindpunktat auf >250 µg/g Trockengewicht.

Im Serum ist der Cu-Spiegel abnorm erniedrigt (Normalwerte <60 µg/100 ml). Pathologisch vermindert ist auch das Coeruloplasmin. Man findet Werte unter 0,20 g/l bei der immunologischen Bestimmung (unter 30 U/l enzymatisch). Im Urin wird Kupfer stark vermehrt ausgeschieden (Normalwerte unter 40 µg/dl/24 h). Daneben besteht eine pathologische Ausscheidung von Aminosäuren, auch von solchen, die normalerweise nicht im Urin erscheinen. Sie beruht auf mangelhafter Rückresorption in den durch Kupferablagerung geschädigten Nierentubuli. Wenn die Ergebnisse der Urin- und Serumuntersuchungen nicht eindeutig sind, muss bei fortbestehendem klinischem Verdacht eine Leberbiopsie erfolgen.

Die primäre Stoffwechselstörung bei Wilson-Patienten liegt in der Leber: Nach Lebertransplantation haben Wilson-Patienten keine Kupferstoffwechselstörung mehr.

Therapie

Die Therapie hat eine Normalisierung der Kupferbilanz zum Ziel.
  • Die Basis ist kupferarme Diät.

  • Zur Ausscheidung des Kupfers gibt man Chelatbildner: D-Penicillamin (DPA) einschleichend, initial 150 mg/Tag, als Erhaltungsdosis 750–1600 mg/Tag in 3–4 Einzeldosen. Alternativ Trientine einschleichend, initial 300 mg/Tag, Erhaltungsdosis 2×600 mg oder 4×300 mg, Maximaldosis 2400 mg/Tag (bei Kindern 900 mg).

  • Vitamin B6 substituieren, da DPA einen Vitamin-B6-Mangel verursachen kann.

  • Um die intestinale Kupferaufnahme zu vermindern, gibt man in der Regel nach der Phase der Entkupferung Zinksulfat p.o., 3- bis 5-mal 100 mg/Tag, 30 min bis 1 h vor den Mahlzeiten.

Wenn diese Behandlung erfolgreich ist, kann man außer der klinischen Besserung auch einen Rückgang des Hornhautrings erkennen. Nach der Natur des Leidens muss die Therapie lebenslang erfolgen. Nebenwirkungen der D-Penicillamin-Therapie sind: toxische Ageusie, Hautausschlag, Fieber, Leukopenie und Thrombozytopenie. Sie treten in den ersten 3–6 Wochen der Behandlung auf. In diesen Fällen soll man das Mittel absetzen, vorübergehend Kortikoide geben und auf Trientine umstellen. Trientine, ein weiterer Chelatbildner, ist in der Dauertherapie ebenfalls hochwirksam, in Deutschland zugelassen und besitzt ein weitaus günstigeres Nebenwirkunsprofil (leichter Eisenmangel, Hypersensitivitätsreaktion) als DPA. Unter der Therapie mit D-Penicillamin kann sich initial eine neurologische Verschlechterung einstellen. Auch heterozygote Familienmitglieder, die lediglich eine positive Kupferbilanz haben, sollen mit Diät behandelt werden.

Tetrathiomolybdat, ein intestinaler Hemmer der Kupferresorption und Chelatbildner, ist bisher noch nicht in Deutschland zugelassen. Tetrathiomolybdat zeigt geringe Nebenwirkungen, kann aber eine toxische Knochenmarkdepression auslösen.

Die kurative Lebertransplantation ist meist erkrankten Kindern mit fulminantem Leberversagen als Notfalltherapie vorbehalten. Sie ist jedoch grundsätzlich auch bei neurologischem Verlaufstyp aussichtsreich.

Empfehlungen Diagnostik und Therapie des M. Wilson*

  • Folgende Symptome oder Befunde sollten zur klinischen Verdachtsdiagnose führen: Kayser-Fleischer-Kornealring, unklare hepatische und/oder neurologische Symptome, erhöhtes Urinkupfer, erhöhtes Leberkupfer, erniedrigter Serum-Coeruloplasminspiegel und erniedrigtes Serumkupfer.

  • Frühzeitiger Therapiebeginn und lebenslange Kontrolle (ca.1½ jährlich) sind erforderlich (A). Wichtigster Erfolgsparameter der Therapie ist die Kupferausscheidung im 24-h-Urin.

  • Ein Familienscreening mittels Haplotypendiagnostik eines diagnostizierten Wilsonpatienten ist notwendig und betrifft alle Geschwister und Kinder (A).

  • Ab einem Alter von 4–5 Jahren kann die Diagnostik bei Verdacht bzw. positiver Familienanamnese erfolgen (A).

  • D-Penicillamin (DPA) ist Mittel der Wahl zur Initialtherapie bei hepatisch und neurologisch symptomatischen Patienten, bei Unverträglichkeit Trientine (B).

  • Eine Pyridoxinsubstitution (20 mg/Tag) ist bei DPA-Medikation zu ergänzen (A).

  • Präsymptomatische Patienten können von Beginn an eine Zinkmedikation erhalten (B).

  • Keine Unterbrechung der entkupfernden Therapie in der Schwangerschaft; Dosisreduzierung auf 2/3 im letzten Trimenon. Unter einer D-Penicillamin-Therapie ist das Stillen nicht empfehlenswert. Idealerweise vor geplanter Schwangerschaft Umstellung auf eine Zinkmedikation.

* Empfehlungen nach den Leitlinien der DGN 2012

29.2.1 Facharztbox

Kupferstoffwechsel und pathologisch-anatomische Befunde bei Morbus Wilson

Biochemie. Zentral ist die hepatozelluläre ATPase7B als intrazellulärer Kupfertransporter mit spiegelabhängiger Modifikation ihrer Aktivität. Sie erfüllt dabei zwei Funktionen, den Kupfereinbau in Apo-Coeruloplasmin bei niedrigem Kupferspiegel und die biliäre Exkretion bei erhöhtem Spiegel zum Erhalt der Kupferhomöostase.

Infolge Mutation des ATP-7B-Proteins kommt es zu dessen Funktionsverlust mit Coeruloplasminsynthesestörung und der krankheitsentscheidenden verminderten biliären Kupferexkretion. Nach einer individuell unterschiedlich langen Phase der Kompensation durch Bindung an hepatisches Metallothionin führt der erhöhte intrazelluläre Kupfergehalt über oxidativen Stress wahrscheinlich zur Induktion der Apoptose der Hepatozyten.

Physiologischerweise wird das aus dem Darm resorbierte Kupfer im Serum zu über 90% an Coeruloplasmin gebunden. Steht dieser Eiweißkörper nicht zur Verfügung, kann das Kupfer nur eine lockere Ersatzbindung an Albumin eingehen. Aus dieser wird es zum Teil von Proteinen in den Basalganglien und der Leber aufgenommen, zum Teil durch den Urin ausgeschieden.

Pathologie. Am Gehirn ist bereits makroskopisch eine bräunliche bis ziegelrote Verfärbung und Schrumpfung des Corpus striatum mit Zerfallsherden zu erkennen. Mikroskopisch findet man einen Status spongiosus mit Lückenfeldern und pathologischer Gefäßwucherung, v. a. im Putamen, geringer auch in den übrigen Basalganglien und im Nucleus dentatus des Kleinhirns. Sekundär ist das Brachium conjunctivum degeneriert. Im Putamen und in der zirrhotisch veränderten Leber ist Kupfer in größeren Mengen gespeichert.

29.3 Hepatische Enzephalopathie (HE)

  • Simon Nagel
  • Armin Grau

Unter diesem Oberbegriff werden neurologische und psychiatrische Störungen bei akuten und chronischen Leberkrankheiten zusammengefasst, die auf einer mangelnden Entgiftungsfunktion der Leber beruhen (s. u.).

Pathophysiologie

Der hepatischen Enzephalopathie (HE) liegt eine insuffiziente Entgiftungsfunktion der geschädigten Leber zugrunde. Es handelt sich um eine potenziell reversible, metabolisch induzierte primäre Störung der Gliazellfunktion, die nachfolgend zu einer Beeinträchtigung neuronaler Funktionen führt. Akute Krankheitsbilder ergeben sich bei unmittelbarem Versagen der Leberfunktion selbst (Leberzerfallskoma oder HE Typ A). Unter Typ B versteht man eine HE bei portosystemischem Bypass ohne Lebererkrankungen. Eine HE bei chronischen Leberschäden, wie der Zirrhose werden unter Typ C zusammengefasst.

Die Entstehung einer HE ist multifaktoriell bedingt. Letztendlich führt diese metabolische Störung im Zentralnervensystem zu einem Ungleichgewicht zwischen exzitatorischer und inhibitorischer Neurotransmission. Wesentlich beteiligtes endogenes Neurotoxin ist das Ammoniak, aber auch Mercaptone, kurz- und langkettige Fettsäuren und Phenolderivate spielen eine Rolle. Das Ammoniak, das unter der Einwirkung von Darmbakterien aus stickstoffhaltigen Nahrungsbestandteilen gebildet wird, wirkt nicht nur direkt toxisch, sondern es führt durch gesteigerte Glutaminbildung zum Mangel an α-Ketoglutarsäure im Zitronensäurezyklus und damit zu einer Beeinträchtigung der aeroben Glykolyse. Allerdings korrelieren die individuellen Ammoniakwerte nicht gut mit der Schwere der HE. Normale Ammoniakwerte schließen das Vorliegen einer HE nicht aus (kommt in ca. 10% vor). Weiterhin ist die Ausbildung eines Kollateralkreislaufs mit intra- und extrahepatischen portokavalen Anastomosen ätiologisch entscheidend. Über diese Kollateralen, die sich entweder spontan bilden oder operativ zur Vermeidung von Varizenblutungen angelegt werden, erreichen toxische Substanzen aus dem Darm den großen Kreislauf und damit das Gehirn, ohne in der Leber entgiftet zu sein.

Insbesondere bei Leberzirrhose kommt es zu Manganüberschuss mit Akkumulation von Mangan in den Basalganglien. Über eine Störung der Dopaminfunktion können somit extrapyramidale Symptome ausgelöst werden, was nach Lebertransplantation bei etwa 20% der Patienten zu ernsten, neurologischen Komplikationen führen kann. Epileptische Anfälle und eine Verstärkung der schon vorbestehenden hepatischen Enzephalopathie können unter Immunsuppression (Ciclosporin) auftreten. Ein Zinkmangel kann die HE verstärken.

Oft kommt es bei chronischer HE zu akuten Exazerbationen, wenn der Patient etwa eine Infektion oder gastrointestinale Blutung erleidet, oder aber wenn die Entgiftungskapazität der Leber durch Diätfehler oder Medikamente überbeansprucht wird.

Symptome und Verlauf

Das klinische Syndrom ist durch die Trias
  • psychische Veränderung,

  • Asterixis (Kap.  24.6) und

  • abnormes EEG gekennzeichnet.

Langsam zunehmend, stellen sich Müdigkeit, emotionale Labilität, depressive Verstimmung, Störung im Schlafrhythmus und Nachlassen von Antrieb und Auffassung ein. Das Vollbild ist durch Bewusstseinstrübung mit Stupor oder ein delirantes Syndrom gekennzeichnet. Im Endstadium bildet sich ein Koma aus (Exkurs: Leberausfalls- und -zerfallskoma).

Neben der Asterixis findet man einen Rigor der Muskulatur, gelegentlich extrapyramidale Hyperkinesen, besonders im Gesicht, artikulatorische Sprechstörung, Reflexsteigerung und Enthemmung von Greifreflexen der Hand und des Mundes (Kap.  1.5). Ein sehr feiner Indikator für die Beeinträchtigung der Bewegungskoordination ist die Handschrift. Polyneuritische Symptome sind selten.

Die verschiedenen Verlaufsformen der hepatischen Enzephalopathie sind in der Facharztbox dargestellt.
Tab. 29.1

Semiquantitative Stadieneinteilung des mentalen Status bei hepatischer Enzephalopathie nach den West-Haven-Kriterien. (Adaptiert nach Conn)

Bewusstseinslage

Neuropsychiatrische Symptome

Neurologische Symptome

Stadium 0 = mHE

Normal

Störungen nur durch psychometrische Tests zu erfassen

Keine

Stadium 1

Leichtgradige mentale Verlangsamung

Eu-/Dysphorie, Reizbarkeit und Angst, reduzierte Aufmerksamkeit

Gestörte Feinmotorik (beeinträchtigtes Schreibvermögen, Fingertremor)

Stadium 2

Verstärkte Müdigkeit, Apathie oder Lethargie

Leichte Persönlichkeitsstörung, minimale Desorientiertheit bezüglich Ort und Zeit

Flapping-Tremor, Ataxie, verwaschene Sprache

Stadium 3

Somnolenz

Aggressivität, ausgeprägte Desorientiertheit bezüglich Ort und Zeit

Rigor, Krämpfe, Asterisix

Stadium 4

Koma

Hirndruckzeichen

mHE minimale hepatische Enzephalopathie

Diagnostik

Bei akuter, hepatoportaler Enzephalopathie findet man das EEG stets entsprechend dem klinischen Schweregrad leicht, mäßig oder schwer pathologisch verändert: Innerhalb einer sog. Allgemeinveränderung enthält das Kurvenbild eine symmetrische, abnorme Rhythmisierung im Frequenzbereich der α-, Zwischen- oder δ-Wellen. Im chronischen, irreversiblen Stadium der lebertoxischen Hirnschädigung hat sich das EEG wieder normalisiert.

Im Serum findet man zunächst eine Erhöhung des Bilirubins und der Transaminasen und später eine Verminderung der hepatischen Syntheseleistung, also eine Verminderung der Cholinesteraseaktivität unter 1500 mU/ml. Weiterhin kommen pathologische Gerinnungswerte und Erhöhung des Ammoniak über 50 µmol/l vor. Cave: zur Ammoniakbestimmung (EDTA-Röhrchen) muss nicht gestautes Blut verwendet werden und die Blutprobe muss auf Eis gelagert werden, wenn die Bestimmung nicht innerhalb 20 min erfolgen kann.

In der MRT sieht man oft eine T1-Signalhyperintensität in den Stammganglien, die auf eine vermehrte Ablagerung von Mangan zurückzuführen ist (Abb. 29.3).

Die neuropsychologische Diagnostik bei leichter bis mittelschwerer HE umfasst gängige Verfahren wie den Mini-Mental-State-Test, den Zahlenverbindungstest, den Zahlensymboltest oder auch den Mosaiktest. Die Tests können den Verlauf dokumentieren und objektivieren. In fortgeschrittenen Schweregraden sind sie nicht mehr durchführbar.
Abb. 29.3

Hepatische Enzephalopathie. Signalveränderung der Stammganglien (Pfeil) bei hepatischer Enzephalopathie. Details Text. (Mit freundlicher Genehmigung von B. Kress, Frankfurt)

Therapie

Zu den Therapiemaßnahmen gehören:
  • Reduktion der Eiweißzufuhr auf anfangs 20–30 g/Tag, dazu allerdings Aminosäurensubstitution, v. a. von verzweigtkettigen Aminosäuren.

  • Medikamentöse Regulierung der Darmentleerung (1-mal täglich). Oral gibt man Laktulose 20–30 g/Tag. Laktulose verschiebt den pH-Wert des Darms in den sauren Bereich und erleichtert dadurch die Ausscheidung von Stickstoff.

  • Gabe von Ornithinaspartat (20 mg/Tag) zur Stimulation der Ammoniumentgiftung.

  • Weiterhin hat sich seit 2010 die Behandlung mit Rifaximin (2×550 mg) in Kombination mit Laktulose in der Behandlung der HE durchgesetzt. Rifaximin ist ein schwer resorbierbares Antibiotikum, womit eiweißspaltende und ammoniakbildende Darmbakterien eliminiert werden können. Weitere mögliche Präparate sind Paromomycin oder Neomycin.

29.3.1 Exkurs

Leberausfalls- und -zerfallskoma

Das Leberausfallkoma entwickelt sich auf dem Boden einer Leberzirrhose mit chronischer hepatischer Enzephalopathie. Neurotoxische Substanzen werden in der Leber nicht mehr entgiftet, da sie über Umgehungskreisläufe die Leber nicht mehr erreichen und direkt zum Gehirn gelangen. Diese Form des Leberkomas wird meist durch bestimmte Auslöser getriggert, z. B. durch eine hohe Eiweißzufuhr oder Alkoholkonsum.

Das Leberzerfallskoma wird durch einen akut verlaufenden Leberzellgewebsuntergang hervorgerufen, zum Beispiel als Folge einer fulminant verlaufenden Virushepatitis oder einer Vergiftung.

29.3.2 Facharztbox

Verlaufsformen der hepatischen Enzephalopathie

Man unterscheidet prinzipiell drei Verlaufsformen:
  • die episodische HE mit wechselhaften Phasen von Bewusstseinsstörungen und neurologischen Symptomen,

  • persistierende oder chronische HE mit dauerhafter Beeinträchtigung und

  • die minimale HE (mHE) ohne offensichtliche neurologische Symptome, aber mit kognitiven Auffälligkeiten in psychometrischen Tests.

Die mHE besteht bei bis zu 75% aller Patienten mit Leberfunktionsstörungen und wird sicherlich unterschätzt, obgleich die Patienten eine Einschränkung ihrer Lebensqualität aufweisen und vermehrt sturzgefährdet sind. Die Gefahr wiederkehrender episodischer HE ist erhöht. Neuere randomisierte, kontrollierte Studien zeigen, dass diese Patienten von einer Therapie mit Laktulose oder Rifaximin profitieren. Anhand der West-Haven-Kriterien lässt sich die HE in 5 Stadien (0–4) entsprechend der Schwere der Symptomatik einteilen (Tab. 29.1).

29.4 Neurologische Symptome bei akuter und chronischer Niereninsuffizienz

  • Simon Nagel
  • Armin Grau

Beim akuten und chronischen Nierenversagen, aber auch als Komplikation der Dialysebehandlung können Funktionsstörungen des zentralen und peripheren Nervensystems auftreten.

29.4.1 Urämische Enzephalopathien

Die urämische Enzephalopathie kann durch ein akutes Nierenversagen oder eine dekompensierte chronische Niereninsuffizienz ausgelöst werden. Die zentralnervösen Symptome hängen vor allem von der Akuität der Niereninsuffizienz ab. Bei gleichen Serumwerten etwa von Kreatinin oder Harnstoff sind die neurologischen Symptome besonders schwer, wenn die renale Funktionsstörung plötzlich eingesetzt hat, und nur wenig ausgeprägt, wenn die Nierenfunktion nur langsam dekompensiert ist. Eine strenge klinische Korrelation mit der Höhe der Retentionsparameter existiert nicht.

Symptome

Frühsymptome sind Kopfschmerzen, Stimmungsschwankungen, Depressionen, reizbare Leistungsschwäche, Merkfähigkeitsstörungen und schlechter Schlaf und Müdigkeit.

Psychopathologisch kommt es in späteren Stadien oder bei akutem Beginn zur Bewusstseinstrübung bis zum Koma und zur Psychose, vor allem vom deliranten Typ (Kap.  30.1).

Neurologisch können epileptische Anfälle auftreten, wie sie auch von der Eklampsie bekannt sind. Interessanterweise treten die Anfälle meist im Zustand der metabolischen Azidose auf, die sonst der Manifestation epileptischer Anfälle entgegenwirkt. Die Azidose ist jedoch metabolisch partiell kompensiert, dagegen liegen andere anfallsbegünstigende Faktoren vor: hypertensive Krisen, Überwässerung des ZNS, Hypokalzämie. Flüchtige Halbseitensymptome (Lähmungen, Hemianopsie) werden auf vorübergehende Durchblutungsstörungen zurückgeführt. Die Eigenreflexe sind entweder gesteigert, besonders bei Hyperkaliämie, oder abgeschwächt bis erloschen (bei Hypernatriämie oder Polyneuropathie, s. u.). Faszikuläre Zuckungen dagegen zeigen eine Funktionsstörung des peripheren, motorischen Neurons an. Ähnlich wie bei der hepatoportalen Enzephalopathie kann Asterixis auftreten. Weiterhin kann es zu Myoklonien und Tremor kommen

Nicht selten entwickelt sich beim chronischen Nierenversagen zusätzlich eine sensomotorische Polyneuropathie, die distal symmetrisch an den Beinen beginnt (s. u.).

Diagnostik

Das EEG zeigt, wie bei jeder hier besprochenen Stoffwechselstörung, Allgemeinveränderung und abnorme Rhythmisierung der Hirnstromtätigkeit, etwa in Abhängigkeit von der Schwere des Syndroms. Die MRT-Bildgebung ist häufig normal. Abnormale Befunde zeigen sich in Form von T1- und T2-Zeit Verlängerungen bilateral symmetrisch in den Basalganglien und der inneren und äußeren Kapsel. Diese Veränderungen sind nach Dialyse reversibel und Einblutungen sind ungewöhnlich.

Therapie

Hämodialyse, Hämofiltration oder peritoneale Dialyse sind die einzig wirksamen Maßnahmen. Als ultima ratio kann eine Nierentransplantation nötig werden. Die antiepileptische Therapie muss an die veränderte Pharmakokinetik bei Dialyse angepasst werden.

29.4.2 Nephrogene Neuropathie und Myopathie

Die nephrogene Polyneuropathie tritt vor allem bei chronischer Niereninsuffizienz auf. Sie ist gewöhnlich früher zu beobachten als die zentralnervösen Komplikationen der Nierenfunktionsstörung. Ursache der Polyneuropathie soll nicht nur die Wirkung von Urämietoxinen, sondern auch die Blockierung bestimmter Enzyme, z. B. der Pyruvat-Carboxylase, sein. Die Pathogenese der nephrogenen Polyneuropathie ist noch nicht ausreichend aufgeklärt. Sie tritt gewöhnlich bei stark erhöhten Retentionswerten auf, besonders wenn gleichzeitig eine Oligurie besteht. Die Hauptursache der meist proximalen Myopathie ist ein sekundärer Hyperparatheoidismus, welcher mit phosphatarmer Diät, Vitamin-D-Metaboliten, Phosphatbindern und ultima ratio mit (Teil-)Entfernung der Nebenschilddrüse behandelt wird.

Symptome

Es bestehen unangenehme Missempfindungen in den distalen Abschnitten der Beine. Im Initialstadium sind auch Muskelkrämpfe der Beine häufig. Es folgen Parästhesien, distal betonte Schwäche, Verminderung der ASR, später der PSR, womit die zentralnervös bedingte Reflexsteigerung an den Armen eindrucksvoll kontrastieren kann. Hirnnervenlähmungen sind sehr selten, proximale Paresen kommen, außer bei Myopathie, praktisch nicht vor.

Im EMG findet man als Zeichen des chronischen Verlaufs Symptome der Denervierung und der Reinnervation nebeneinander. Myopathische Veränderungen können auch nachgewiesen werden. In vielen Fällen ist die Nervenleitgeschwindigkeit besonders stark verlangsamt, so dass man hier eine Stoffwechselstörung der Schwann-Zellen annehmen muss. Diese Interpretation wird durch die geringe Ausprägung von Schwäche und Muskelatrophien in solchen Fällen gestützt.

Neben den Missempfindungen im Rahmen einer nephrogenen PNP leiden bis zu 30% der chronisch Nierenkranken an einem symptomatischen Restless-legs-Syndrom (RLS) mit ausgeprägter Bewegungsunruhe der Beine im Liegen. Neben der Nierentransplantation als kurativer Therapie wird ebenso wie für das idiopathische RLS eine Therapie mit Dopaminergika empfohlen (Kap.  24.7).

Schwere, renale Retentionsstörungen können zur Enzephalopathie und Polyneuropathie führen.

29.4.3 Dialyseassozierte Erkrankungen

Dysäquilibriumsyndrom bei Dialysebehandlung

Diese Erkrankung kann unabhängig von einer urämischen Enzephalopathie entstehen. Bei Hämodialyse werden osmotisch wirksame Substanzen, in erster Linie Harnstoff, rasch aus dem Blutkreislauf entfernt. Die Elimination des Harnstoffs aus dem Liquor und dem Nervengewebe kann damit nicht Schritt halten. Dies führt nicht selten dazu, dass osmoregulativ Wasser in das Hirngewebe einströmt. Bei Patienten mit vorbestehenden Hirnschädigungen sowie bei Kindern ist das Syndrom häufiger. Bei der protrahiert verlaufenden Peritonealdialyse ist diese Komplikation seltener. Eine Verkürzung der Dialysezeit sowie Erhöhung der Dialysefrequenz können vorbeugend wirksam sein.

Symptome

Klinisch kommt es zu Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Sehstörungen, psychotischen Episoden, Reflexdifferenzen, zentralen Lähmungen und epileptischen Anfällen. Im EEG finden sich viele triphasische Wellen.

Dialyseenzephalopathie

Facharztbox.

Facharztbox
Dialyseenzephalopathie

Diese progrediente, auch Dialysedemenz genannte und häufig letale Enzephalopathie bei Patienten, die über lange Zeit hämodialysiert wurden, sieht man nur noch sehr selten. Die Krankheit beruhte wahrscheinlich auf einer Ablagerung von Aluminium aus der Dialyseflüssigkeit im zerebralen und zerebellären Kortex, die zu spongiöser Gewebsveränderung führt. Die Symptomatik wird durch Sprech- und Sprachstörungen bis zum Mutismus, Perzeptionsstörungen, Erregungszustände mit Verwirrtheit und auch paranoid-halluzinatorische Psychosen beherrscht. Neurologisch treten Myoklonien und Asterixis und motorische Symptome auf, gelegentlich auch fokale oder generalisierte epileptische Anfälle.

Das EEG zeigt bilateral synchrone Ausbrüche hochgespannter, langsamer Wellen, auch bi- oder triphasische Wellen und bilateral auftretende Spike-Wave-Komplexe. Im CT finden sich meist Zeichen einer deutlichen Hirnvolumenminderung. Eine kausale Therapie wäre die Nierentransplantation.

29.5 Porphyrien

  • Armin Grau
  • Simon Nagel

Porphyrien entwickeln sich bei genetischen Störungen der Hämbiosynthese. Der primäre hereditäre Enzymmangel verursacht dabei nicht alleine die akute klinische Krise, sondern erst im Zusammenspiel mit Triggerfaktoren. Neurologische Symptome bestehen bei den akuten hepatischen Porphyrien. Am häufigsten ist die akute intermittierende Porphyrie, daneben gibt es die Porphyria variegata, die hereditäre Koproporphyrie und der δ-Aminolävulinsäuredehydratase-Mangel. Alle werden autosomal-dominant vererbt.

29.5.1 Akute intermittierende Porphyrie

Ätiologie und Pathogenese

Ursache ist ein Mangel an Porphobilinogen-Desaminase aufgrund zahlreicher verschiedener Mutationen am Genlokus 11q23.3. Die Krankheit führt zu axonalen Schädigungen an peripheren Nerven, im sympathischen Nervensystem und im Großhirn sowie zu Nervenzellschäden in den spinalen Motoneuronen und in der Hirnrinde.

Epidemiologie

Die Prävalenz wird auf zwischen 1:10.000 bis 1:50.000 geschätzt. Frauen erkranken ungefähr doppelt so häufig wie Männer. Die ersten Symptome zeigen sich oft in der Schwangerschaft. Das mittlere Lebensalter ist bevorzugt.

Symptome und Verlauf

Neurologische Komplikationen treten in etwa 50% der Fälle auf. Der vollen Symptomatik der akuten porphyrischen Krise gehen häufig jahrelang psychische Auffälligkeiten voraus, die von abnormen, »hysterischen« Verhaltensweisen und depressiven Verstimmungen bis zu akuten, deliranten Psychosen reichen können. Fast immer erfährt man zur Vorgeschichte von akuten, kolikartigen abdominellen Krisen, besonders im Frühjahr und Herbst, die nicht selten Anlass zu Bauchoperationen waren.
  • Neurologische Symptome treten akut und schubweise oft nach vorangehenden diffusen Muskelschmerzen mit vegetativen Reizsymptomen, peripheren Lähmungen und Dysästhesien und zerebralen Symptomen auf:

  • Vegetative Symptome: Singultus, Obstipation, abdominale Koliken, Übelkeit und Erbrechen, Tachykardie und Arrhythmien, arterielle Hypertonie, Schweißausbrüche, Oligurie, leichte Temperaturerhöhungen.

  • Peripheres Nervensystem: Typisch sind v. a. proximale Paresen, meist symmetrisch, zum Teil aber auch asymmetrisch oder in Form einer Mononeuritis multiplex, die sich über Tage entwickeln. Streckermuskeln sind bevorzugt befallen, die Atemmuskulatur und Hirnnerven können beteiligt sein. Axonale Schädigungen dominieren.

  • Die zerebralen Symptome bestehen in fokalen oder generalisierten Anfällen, Halbseitenlähmung, neuropsychologischen Störungen und Psychosen, häufig vom deliranten Typ, sowie Depressionen und zum Teil Bewusstseinsstörungen. Flüchtige Amaurose und zentrale Gesichtsfelddefekte entstehen infolge von Vasospasmen.

Bei ZNS-Symptomen und akuter Polyneuropathie muss immer an eine Porphyrie gedacht werden!

Attackenauslösung

Triggerfaktoren sind v. a. Medikamente (Facharztbox: Medikamente und Porphyrieattacke), Drogen, hormonelle Faktoren, Alkohol, Nikotin, Fasten und Infektionen.

Diagnostik

In der porphyrischen Krise ist der Urin typischerweise dunkel verfärbt. Suchtests auf Porphyrine (Schwartz-Watson-Tests: Rotfärbung des Urins nach Zugabe eines Aldehydreagens) fallen in der akuten Attacke fast immer positiv aus, falsch negative oder falsch positive Ergebnisse sind jedoch möglich. Zur weiteren diagnostischen Sicherung müssen Porphyrine im gekühlten und abgedunkelten Urin bestimmt werden. Bei den akuten Porphyrien sind Porphobilinogen und δ-Aminolävulinsäure sowie Uro- und Koproporphyrine so gut wie immer stark erhöht sind. Sekundäre Porphyrien (v. a. bei Lebererkrankungen und Intoxikationen) können durch gleichzeitige Metabolitbestimmungen in Urin- und Stuhlproben differenziert werden. Die Differenzierung zwischen den Formen der akuten hepatischen Porphyrien erfolgt durch unterschiedliche Metabolitenprofile, steht jedoch in der akuten Krise nicht an erster Stelle. Die Aktivität der Uroporphyrinogen-I-Synthetase in den Erythrozyten ist stark vermindert. Diese Enzymbestimmung eignet sich auch zur Erfassung von krankheitsgefährdeten Genträgern. Leukozytosen und BKS-Beschleunigungen sowie eine Hyponatriämie durch ein SIADH können auftreten.

Der Liquorbefund ist uncharakteristisch. EMG: Die Nervenleitgeschwindigkeit ist normal bei reichlicher Denervierungsaktivität im Nadelmyogramm als Zeichen einer primär axonalen Schädigung.

Differenzialdiagnose

Die Porphyria variegata und die die hereditäre Koproporphyrie weisen im Gegensatz zur akuten intermittierenden Porphyrie häufig eine Photodermatose auf sowie typischerweise erhöhte Porphyrine im Stuhl.

Therapie

Die Patienten müssen intensivmedizinisch überwacht (Elektrolyt- und Volumenkontrolle, Therapie autonomer Störungen) und alle Triggerfaktoren müssen beseitigt werden. Hochdosierte Glukosegaben (400–500 g/Tag i.v. mit Vitamin-B6- und -B1-Gaben) sowie bei schweren Verläufen Infusionen von Hämarginat (3 mg/kg KG in 100 ml Humanalbumin über bis zu 4 Tagen) hemmen die Hämbiosynthese. Im Intervall müssen zur Prophylaxe alle potenziellen Triggerfaktoren vermieden werden. Bei Infektionen soll früh eine Untersuchung auf Porphyrine erfolgen. In schweren Fällen erfolgen regelmäßige Häm-Infusionen und als ultima ratio eine Lebertransplantation.

Facharztbox

Medikamente und Porphyrieattacke

Medikamente, die vermieden werden müssen, sind u. a.: Phenytoin, Carbamazepin, Barbiturate, Valproinsäure, Phenytoin, Sulfonamide, Erythromycin, Sulfonylharnstoffe, Pyrazolonderivate, Phenylbutazon, Pethidin, Antikoagulanzien, Hydantoine, Steroide (Östrogene, Progesteron),. Grundsätzlich keine Mischpräparate! Auch Alkoholzufuhr ist schädlich.

Erlaubt sind bei Schmerzen Acetylsalicylsäure, Parazetamol, Morphin und Morphinderivate, und zur Sedierung Promethazin, Codein, Paraldehyd und Nitrazepam, bei Anfällen Gabapentin.

In der Roten Liste erscheint eine jährlich aktualisierte Aufzählung der verbotenen und erlaubten Medikamente. Ausführliche Listen finden sich auch unter www.drugs-porphyria.org, www.porphyrie.de und www.porphyria-europe.com. Porphyrieausweise gibt es unter www.orphan-europe.de. Kontakt zu einer Selbsthilfegruppe: www.porphyrie-selbsthilfe.de.

29.6 Leukodystrophien und andere neurometabolische Erkrankungen

  • Armin Grau
  • Simon Nagel

29.6.1 Leukodystrophien

Definition

Leukodystrophien sind genetisch bedingte Erkrankungen, die vorwiegend die weiße Substanz (griech. leukos, weiß) des Zentralnervensystems betreffen. Zerstörungen des Myelins (Demyelination), Bildung von fehlerhaftem Myelin (Dysmyelination) oder ungenügende Bildung von Myelin (Hypomyelination) sind die möglichen Schadensmechanismen. Im Gegensatz hierzu wird bei den Leukenzephalopathien die weiße Substanz sekundär (z. B. ischämisch oder toxisch) geschädigt. Leukodystrophien können mit lysosomalen (metachromatische Leukodystrophie, M. Krabbe), peroxisomalen (Adrenoleukodystrophie), mitochondrialen (u. a. M. Leigh), zytoplasmatischen (z. B. M. Canavan) und anderen Krankheitsgruppen zusammenhängen. Ihre gemeinsame Betrachtung ergibt sich daraus, dass der Kliniker nicht selten mit dem Problem der bildmorphologisch veränderten weißen Substanz konfrontiert wird. Die Leukodystrophien treten meist im Kindes- und Jugendalter auf, können sich selten auch erst im Erwachsenenalter manifestieren. Im Folgenden liegt der Schwerpunkt auf diesen Erkrankungen mit möglicher später Manifestation.

Symptome

Leitsymptome der Leukodystrophien im Erwachsenenalter sind kognitive Störungen und organische Psychosyndrome, Pyramidenbahn- und Kleinhirnsymptome, eine demyelinisierende Polyneuropathie und Mitbeteiligungen anderer Organsysteme. Charakteristisch sind Signalveränderungen der weißen Substanz im zerebralen oder auch spinalen MRT mit unterschiedlichen lokalisatorischen Schwerpunkten. Hilfreich kann die MR-Spektroskopie sein.

Metachromatische Leukodystrophie

Pathogenese

Die autosomal-rezessiv verebte Krankheit (Inzidenz ca. 1:100.000) beruht auf einem Aktivitätsmangel der Arylsulfatase A. Dieser Enzymmangel führt zur Speicherung von Zerebrosidsulfat in den Markscheiden des zentralen und peripheren Nervensystems sowie in den Nierentubuli.

Symptome und Verlauf

Man unterscheidet infantile (Beginn ab 6. Lebensmonat; v. a. Entwicklungsstörungen/Verlust bereits erworbener Fähigkeiten, zentrale und periphere motorische Symptome, später Optikusatrophie), juvenile (v. a. Verhaltensauffälligkeiten, Psychosen, kognitive und motorische Störungen) und adulte Formen (ca. 15%; Beginn nach der Pubertät vereinzelt bis jenseits des 60. Lebensjahres). Die adulten Formen beginnen häufig mit psychiatrischen Symptomen sowie einer progredienten Demenz, gefolgt von spastischen Paresen, einer Ataxie und symmetrischen Polyneuropathie. Der Befall der peripheren Nerven bringt zwei Besonderheiten mit sich: Trotz spastischer Lähmung fehlen oft die Eigenreflexe, und die Patienten können periodisch unter heftigen Schmerzen leiden.

Diagnostik

Im MRT findet man eine symmetrische T2-Hyperintensität im gesamten Marklager unter früher Beteiligung des Balkens , jedoch erst später Einbeziehung subkortikaler U-Fasern (Abb. 29.4). Wie bei allen Markscheidenprozessen sind die motorischen und sensiblen NLG verlangsamt. Im Liquor ist das Gesamteiweiß oft auf Werte um 1,00–2,00 g/l erhöht. Die Arylsulfatase-A-Aktivität ist in Leukozyten oder Fibroblasten erniedrigt (cave: Pseudomangel als Normvariante). Am sichersten ist die Diagnose, wenn zusätzlich eine vermehrte Sulfatid-Ausscheidung im 24-h-Urin nachgewiesen wird.
Abb. 29.4

Ausgeprägte Leukodystrophie im MRT bei metachromatischer Leukodystrophie. In allen Sequenzen zeigt sich die Veränderung der Signalgebung im kompletten hemisphärischen Marklager, während die graue Substanz (Rinde, Basalganglien) normal ist

Therapie und Prognose

Eine gesicherte kausale Therapie existiert noch nicht. Es gibt Hinweise, dass in präsymptomatischen oder frühen Krankheitsstadien eine Stammzelltransplantation bzw. eine Gentransfertherapie in Stammzellen wirksam sind. Weitere Therapien (z. B. Enzymsubstitution) sind in Erprobung

Die Prognose ist umso ungünstiger je früher die Krankheit beginnt. Bei spätjuvenilem oder adultem Beginn kann sie sich über Jahrzehnte hinziehen. Bei den rasch verlaufenden infantilen Formen besteht am Ende eine Enthirnungsstarre, in der mit den Kranken kein Kontakt mehr möglich ist.

Adrenoleukodystrophie

Pathogenese: Die Adrenoleukodystrophie ist eine x-chromosomal vererbte Erkrankung, die auf einer Mutation im X-chromsomalen ABC-Transporter-Gen (p28) beruht. Diese bedingt einen Enzymdefekt des ATP-bindenden Transportproteins über die Zellmembran der Peroxisomen mit der Folge einer Störung der β-Oxidation sehr langkettiger Fettsäuren (>C22) und deren Akkumulation in Peroxisomen v. a. in Nervensystem und Nebennierenrinde. Die Penetranz ist variabel, auch innerhalb einzelner Familien finden sich unterschiedliche Phänotypen. Es besteht keine Genotyp-Phänotyp-Korrelation. Die Krankheit ist nicht selten mit einer geschätzten Prävalenz von 1:20.000 Männern. Konduktorinnen entwickeln häufig im Alter ebenfalls leichtere Symptome.

Symptome und Verlauf

Früh entwickeln sich Ataxie, Sehstörungen und ein kognitiver Abbau. Epileptische Anfälle sind häufig. Die meisten Kinder erreichen nicht das Erwachsenenalter. Symptome der Nebenniereninsuffizienz treten hinzu.

Diagnostik

Labordiagnostisch findet man eine Erhöhung der überlangkettigen Fettsäuren. Im MRT sieht man flächige Demyelinisierungen, v. a. im parietookzipitalen Marklager.

Therapie

Es existiert bislang keine gesicherte Therapie. Laien ist Lorenzo´s Öl bekannt, für das es aber keinen Wirknachweis gibt, der über Wahrnehmungsänderung durch Hoffnung hinausgehen würde. Es wurde berichtet, dass der ABC-Gendefekt in Blutstammzellen von betroffenen Kindern durch einen HI-Virus-Vektor repariert worden sei und diese Stammzellen nach Reimplantation einen verzögerten Verlauf der Krankheit gezeigt hätten, ein Ergebnis das seit einigen Jahren auf eine Bestätigung wartet.

29.6.2 Andere Leukodystrophien

Obwohl manchmal Leukodystrophien im jungen Erwachsenenalter auftreten, verzichten wir hier auf die Besprechung dieser sehr seltenen und heterogenen Krankheiten und verweisen auf Lehrbücher der pädiatrischen Neurologie.

29.7 Mitochondriale Krankheiten

  • Armin Grau
  • Simon Nagel

Definition und Erbgang

Mitochondriale Erkrankungen sind meist multisystemische Krankheiten, die auf einem Defekt in der oxidativen Phosphorylierung beruhen. Die Prävalenz wird auf mindestens 9/100.000 geschätzt und ist höher als lange vermutet. Die mitochondriale DNA, etwa 1% der gesamten zellulären DNA, erfährt 10-mal häufiger Mutationen als die nukleäre DNA (Facharztbox: Biochemische und genetische Grundlagen). Störungen in der mitochondrialen Energiegewinnung führen zu Symptomen v. a. in Organen mit hoher Stoffwechselaktivität (Skelett- und Herzmuskel, ZNS, Auge, Innenohr, Pankreas, Niere, Leber). Aufgrund der zufälligen Verteilung von Mitochondrien mit mutierter und normaler DNA (Heteroplasmie) ist der Phänotyp sehr variabel. Einen wichtigen Hinweis auf das Vorliegen einer mitochondrialen Krankheit entnimmt man bereits dem mütterlichen Erbgang: Mitochondrien werden fast ausschließlich über die Eizelle, nicht aber über das Spermium, weitergegeben. Mütter vererben die Krankheit an ihre Kinder, aber nur die Töchter vererben sie weiter. Häufig erfährt man, dass mehrere Mitglieder der Familie mit ähnlichen Symptomen erkrankt sind.

Symptome und Verlauf

Das Spektrum der klinischen Symptomatik reicht von milden, monosymptomatischen Verläufen mit gewebsspezifischer Beteiligung im Erwachsenenalter (z. B. isolierte Epilepsien) bis zu schweren bis letalen Multiorganaffektionen im frühesten Kindesalter.

Erwachsene zeigen meist Zeichen einer Myopathie, oft assoziiert mit einer Beteiligung des ZNS. Die Myopathie ist häufig proximal betont und belastungsabhängig. Typisch sind weiterhin Ptose und externe Ophthalmoplegie (oft ohne Doppelbilder) und Zeichen einer Polyneuropathie. Psychomotorische Verlangsamung und eine dementielle Entwicklung, epileptische Anfälle und Myoklonien, Ataxie und Migräne sind typische Symptome einer ZNS-Beteiligung. Innenohrschwerhörigkeit, Sehstörungen durch eine Retinadegeneration, Diabetes mellitus und eine Kardiomyopathie sind weitere wichtige Leitsymptome.

Die häufigsten Symptome bei Kindern sind eine generalisierte Muskelhypotonie (»floppy infant«), psychomotorische Entwicklungsverzögerung, Laktatazidose und kardiopulmonales Versagen.

Diagnostische Prinzipien

Notwendig sind eine eingehende Anamnese und Familienanamnese, neben neurologischem Befund auch allgemeiner und internistischer Status.
  • Labor: Neben dem Basislabor CK, CK-MB, LDH, Ruhelaktat im Serum, Pyruvat (erhöhter Laktat/Pyruvat-Quotient). Ergometrie (Laktatanstieg?). Die Laktatbestimmungen erfolgen immer ungestaut aus einer dicklumigen Venenverweilkanüle.

  • Liquordiagnostik inkl. Laktatbestimmung

  • Elektromyographie (myopathische Veränderungen, aber oft normal trotz signifikanter Muskelschwäche) und Elektroneurographie, EEG mit Photostimulation

  • Muskelbiopsie mit histologischer und enzymhistochemischer (Antikörper gegen Untereinheiten der Atmungskettenkomplexe) Untersuchung. Typisch, wenngleich nicht völlig spezifisch, ist der Nachweis von sog. »ragged red fibers« (RRF, Abb. 29.5), Aggregaten mitochondrialen Debris mit einem speziellen Färbeverhalten. Zusätzlich biochemische Analytik (Bestimmung der Aktivität von Komplex I–IV, der Citratsynthase oder Coenzym-Q10-Bestimmung).

  • Molekulargenetische Diagnostik: Primäre mitochondriale DNA-Analysen erfolgen bevorzugt aus Muskelgewebe, nicht aus dem Blut (mtDNA-Deletionsscreening). Zuerst sucht man nach häufigen Punktmutationen wie 3243A>G, 8344A>G, 8993T>C/G. Die nächste Stufe umfasst die Sequenzierung bestimmter mtDNA-Gene oder des gesamten mitochondrialen Genoms oder die Untersuchung der mitochondriale Proteine kodierenden nukleären DNA.

  • MRT: Man findet u. a. Basalganglienverkalkungen, fokale ischämieähnliche Läsionen speziell in der weißen Substanz oder ausgedehnte, zusammenhängende Signalveränderungen in Hirnstamm, Thalamus, Stammganglien und Marklager (Abb. 29.6) sowie eine Hirnatrophie.

  • Untersuchungen anderer Organsysteme: Kardiologische Untersuchung mit TTE, EKG und Langzeit-EKG (Herzmuskelbeteiligung? Reizleitungsstörung?), ophthalmologischer Status (retinale Pigmentdegeneration? Optikusatrophie?), HNO-ärztliche Untersuchung (Innenohrschwerhörigkeit?), endokrinologische Untersuchungen (Diabetes mellitus? Hypothyreose? Hypoparathyreoidismus?).

Abb. 29.5

»Ragged red fibres« aus einer Muskelbiopsie bei einem Patienten mit Myopathie bei Verdacht auf mitochondrale Erkrankung. Modifizierte Trichromfärbung. 400× Vergrößerung. (Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Sommer, Institut für Neuropathologie, Universität Mainz)

Abb. 29.6a–c

5-jährige Junge mit Entwicklungsverzögerung und typischen MR-Befunden bei gesicherter MELAS. a Axiale T2-w-Sequenz zeigt neben einer altersinadäquaten Erweiterung der inneren und äußeren Liquorräume bilaterale symmetrische Signalanhebungen in den Stammganglien sowie der Inselrinde beidseits. b In der diffusionsgewichteten Sequenz weisen diese Läsionen teilweise eine Diffusionsrestriktion im Sinne eines zytotoxischen Hirnödems auf. c In der MR-Spektroskopie (Stoffwechseluntersuchung) in der Stammganglienregion zeigt sich ein prominenter Laktatpeak (doppelter Peak nach unten bei 1,35 ppm) als Ausdruck für anaeroben Stoffwechsel

Therapieprinzipien (nach den Leitlinien der DGN 2012)

Es gibt keine kausale Behandlung der Mitochondriopathien. Experimentelle Ansätze einer Gentherapie sind noch nicht klinisch relevant. Die Therapie zielt auf Prävention und symptomatische Behandlung typischer Komplikationen. Die Patienten sollen einen Notfallpass für Muskelkranke erhalten (www.muskelkrank.ch).
  • Bei der Ernährung achtet man auf kalorisch ausgewogene Kost mit mehreren kleinen Mahlzeiten pro Tag. Regelmäßiges aerobes Ausdauertraining kombiniert mit leichtem Krafttraining ohne Ausreizen der Belastungsgrenze wird unter kardialem Monitoring empfohlen. Starke Hitze oder Kälte und große Höhen sollen vermieden werden.

  • Bei fieberhaften Infekten droht die Gefahr der krisenhaften Verschlechterung, daher rasche Fiebersenkung (medikamentös bevorzugt mit Ibuprofen) und adäquate Flüssigkeitszufuhr, ggf. antibiotische Behandlung.

  • Bei kardialen Komplikationen kann die frühzeitige Herzschrittmacherimplantation notwendig werden, in seltenen Fällen bei Kindern eine Herztransplantation.

  • Bei der symptomatischen medikamentösen Therapie liegen Hinweise vor, dass Patienten mit einer Coenzym-Q10-Defizienz von einer Substitution profitieren. Schwere episodische Laktatazidosen können eine Therapie mit Bicarbonat, Dichloroacetat (cave toxische Neuropathie bei längerer Anwendung!) oder eine Dialyse erforderlich machen. Immer wieder diskutiert wird bei verschiedenen Mitochondriopathien auch der Einsatz von Substanzen wie Idebanon (Quinonderivat) L-Carnitin, Kreatin und Riboflavin (Vitamin B2). Ein Wirksamkeitsnachweis in randomisierten Studien steht aus; individuelle Behandlungsversuche sollten bei Erfolglosigkeit nach 6 Monaten beendet werden.

  • Die Behandlung der epileptischen Anfälle erfolgt mit den üblichen Antiepileptika, allerdings sollen Valproinsäure und Barbiturate vermieden werden.

  • Medikamente, die vermieden werden sollten sind: volatile Anästhetika bei Narkosen (Vorlage des Muskelpasses!), Statine, Resochin, Aminoglykosid-Antibiotika (Ototoxizität), Tetrazykline und Linezolid.

  • In jedem Fall ist eine humangenetische Beratung erforderlich. Eine Pränataldiagnostik ist für einzelne, aber nicht für alle Erkrankungen möglich.

Aus dem großen Spektrum der mitochondrialen Krankheiten werden einige praktisch wichtige besprochen. Bei ihnen sind Funktionsstörungen in verschiedenen Komplexen der mitochondrialen Atmungskette identifiziert worden, auf die wir nicht eingehen. Zahlreiche Patienten mit einer mitochondrialen Störung lassen sich keinem der heute bekannten Syndrome zuordnen, ebenso gibt es Überlappungen zwischen den definierten Syndromen.

29.7.1 Facharztbox

Biochemische und genetische Grundlagen

Die mitochondriale DNA besteht aus einem zirkulären DNA-Molekül aus 16.569 Basenpaaren und kodiert für 13 Proteine der Atmungskette. Die übrigen mitochondrialen Proteine sind nukleär kodiert. Die Atmungskette besteht aus den Enzymkomplexen I–V. Das mitochondriale Genom wird nahezu ausschließlich maternal vererbt. Ursache mitochondrialer Funktionsstörungen können sowohl Defekte in nukleären Genen als auch maternale (mt)DNA-Mutationen sein. Am häufigsten finden sich singuläre mtDNA-Deletionen (die fast immer sporadisch auftreten) und mtDNA-tRNA-Punktmutationen auf. Histologisch zeigen sich häufig charakteristische muskelbioptische Befunde (sog. »ragged red fibers«, RRF) und Cytochrom-c-Oxidase (COX).

29.7.2 Chronisch progressive externe Ophthalmoplegie (CPEO)

Man kennt die monosymptomatische Form der CPEO mit rein ophthalmischen Symptomen, die im späten Jugendalter beginnen und nur langsam progredient sind und Formen, die als CPEO plus bezeichnet werden.

Symptome

Die langsam fortschreitende Lähmung der äußeren Augenmuskeln setzt typischerweise vor dem 20. Lebensjahr, z. T. aber auch erst nach dem 50. Lebensjahr mit doppelseitiger Ptose ein. Wegen des protrahierten Verlaufs führen die Augenmuskellähmungen nur in geringem Maße zu Doppelbildern. Eine Pigmentdegeneration der Retina bleibt lange Jahre ohne funktionsbehindernde Sehstörungen.

Zusätzliche Symptome bei der Plusvariante sind: eine proximale Myopathie, meist nur mit belastungsabhängiger Muskelschwäche und mit nur geringen, myopathischen EMG-Veränderungen, eine faziale Muskelschwäche, Dysphagie, leichte Spastik und Ataxie, kognitive Störungen, Optikusatrophie, Polyneuropathie, Kardiomyopathie und Störungen der kardialen Überleitungszeit bis zum AV-Block, beidseitige Innenohrschwerhörigkeit und Diabetes mellitus. Im Liquor kann das Eiweiß vermehrt sein.

Sehr schwer verlaufende Fälle mit Beginn vor dem 20. Lebensjahr werden auch heute noch als Kearns-Sayre-Syndrom (KSS) bezeichnet. Neben der Ophthalmoplegie besteht schon früh eine Pigmentdegeneration der Retina, außerdem wird eines der folgenden Symptome gefordert: kardiale Reizleitungsstörung, zerebelläre Ataxie oder ein Liquoreiweiß ≥100 mg/dl. Oft haben die Patienten eine Innenohrschwerhörigkeit, sie sind kleinwüchsig und untergewichtig. Hinzu kommen endokrinologische Störungen (Hypothyreose, Unterfunktion der Sexualorgane) und eine intellektuelle Minderbegabung.

Rund 70% der CPEO-plus-Patienten sind sporadische Erkrankungsfälle (mtDNA-Deletionen). Mutationen im kernkodierten Polymerase-Gamma (POLG)-Gen 1 führen zu multiplen Deletionen oder Depletionen der mtDNA mit stark variierenden Phänotypen, u. a. einer CPEO; daneben auch zum Alpers-Syndrom (Enzephalopathie mit psychomotorischer Regression, Epilepsie, Leberversagen), dem SANDO (sensible Ataxie, Neuropathie, Dysarthrie, Ophthalmoplegie)-Syndrom und MERRF- und MELAS-ähnlichen Krankheitsbildern.

Diagnostik und Therapie

In der endokrinologischen Untersuchung überprüft man Schilddrüse und Hypothalamus-Hypophysen-Achse. Im Serum können die Folsäure und im Liquor das 5-Methylentetrahydrofolat erniedrigt sein; dann erfolgt eine Gabe von Folsäure. Die Molekulargenetik aus dem Muskel erfolgt primär zum mtDNA-Deletionsscreening, bei Nachweis multipler Deletionen folgt eine Untersuchung nukleärer Gene (POLG1, Twinkle-Gen u. a.).

29.7.3 MELAS-Syndrom

Die Bezeichnung MELAS steht für »mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes«. Charakteristisch sind das wiederholte Auftreten von schlaganfallähnlichen Episoden vor dem 40. Lebensjahr, eine mitochondriale Myopathie mit »ragged red fibres« und die Laktatazidose im Blut. Das MELAS-Syndrom tritt in der ersten bis zweiten Lebensdekade auf. Spätmanifestationen sind möglich. Bei ca. 80% der Patienten liegt eine heteroplasmische 3243A>G mtDNA-Punktmutation im tRNALys-Gen vor (diese Punktmutation führt aber nicht immer zum MELAS-Phänotyp) und es besteht ein maternaler Erbgang.

Symptome

Häufig beginnen die schlaganfallähnlichen Symptome mit Hemianopsien oder einer kortikalen Blindheit. Die Episoden sind oft von migräneartigen Kopfschmerzen und Erbrechen durch die Laktatazidose sowie von epileptischen Anfällen begleitet. Weitere typische Symptome sind eine belastungsabhängige Muskelschwäche, Innenohrschwerhörigkeit, retinale Pigmentdegeneration, Diabetes mellitus, Kleinwuchs, Untergewicht und Kardiomyopathie. Im Verlauf treten häufig kognitive Störungen bis zur Demenz auf.

Diagnostik

Labor: Meist erhöhtes Laktat in Serum und Liquor; ein normales Laktat schließt MELAS aber nicht aus. MRT: Bei den akuten schlaganfallähnlichen Episoden findet sich im Gegensatz zur typischen zerebralen Ischämie kein erniedrigter, sondern ein erhöhter ADC-Wert. Die Läsionen breiten sich innerhalb einer Episode aus, gefolgt von einer partiellen Rückbildung. Im Intervall finden sich oft fokale Substanzdefekte, v. a. parietookzipital. Molekulargenetische Diagnostik aus dem Blut, besser aus einer Muskelbiopsie mit Suche nach einer 3243A>G-Punktmutation der mtDNA).

Therapie

Intravenöses L-Arginin soll die Schwere der schlaganfallähnlichen Episoden vermindern und oral eingenommen die Frequenz der Episoden reduzieren. Prednison kann gegen das vasogene Ödem in den Episoden nützlich sein. Triptane zeigten sich gegen die Kopfschmerzen im Einzelfall als wirksam.

29.7.4 MERRF-Syndrom

Die Abkürzung MERRF steht für »myoclonus epilepsy with ragged red fibers«. Bei ca. 80% der Patienten liegt eine Punktmutation an Position 8344 der mtDNA vor. Es gibt Überlappungen mit dem MELAS-Syndrom und eine hohe klinische Variabilität.

Symptome

Die Symptomatik beginnt bevorzugt im 2.–3. Lebensjahrzehnt, z. T. aber bis ins höhere Alter hinein, jeweils mit sehr langsamer Progredienz. An Symptomen des ZNS treten typischerweise auf:
  • Myoklonien (aktions-, visuell oder akustisch induziert),

  • fokale und generalisierte epileptische Krampfanfälle und

  • zerebelläre Ataxie.

Manchmal bestehen Spastik, Optikusatrophie, Schwerhörigkeit, eine Polyneuropathie, muskuläre Belastungsintoleranz, psychiatrische Auffälligkeiten, eine progrediente Demenz, Kleinwuchs und kutane Lipome v. a. im Nacken.

Mit dem MERRF-Syndrom ist das Ramsay-Hunt-Syndrom verwandt. In der Pubertät entwickelt sich eine progrediente, zerebelläre Ataxie mit stimulusinduzierten Myoklonien und seltenen generalisierten, epileptischen Anfällen. Demenz tritt nicht ein.

Diagnostik

Im zerebralen MRT findet sich typischerweise eine zerebelläre Atrophie, daneben Läsionen in den Stammganglien. Im EEG finden sich im Anfall generalisierte oder fokale (v. a. okzipitale) Spikes und Spike-wave-Komplexe. In den SEPs zeigen sich Riesenpotenziale.

Therapie

Clonazepam hat sich gegen die Myoklonien und Levetiracetam gegen die epileptischen Anfälle bewährt.

Weitere mitochondriale Krankheiten Facharztbox: Andere seltene Mitochondriopathien des Jugend- und Erwachsenenalters.

Facharztbox

Andere seltene Mitochondriopathien des Jugend- und Erwachsenenalters

Leber’sche hereditäre Optikusneuropathie. Zunächst unilaterale, im Verlauf von Wochen bis Monaten bilaterale, progressive schmerzlose und die zentralen Gesichtsfelder betreffende Seheinschränkung, vorwiegend bei jungen Männern. Selten findet man weitere neurologische Auffälligkeiten und Bewegungsstörungen wie Ataxie und Dystonie. Kardiale Arrhythmien sind häufig. Remissionen sind je nach vorliegender Mutation möglich. Neben Erkrankungsfällen mit maternalem Erbmodus gibt es auch häufig sporadische Fälle. Therapeutisch sind Alkohol- und Nikotinkarenz wichtig, Idebenone hat in Studien einen Trend hin zu einer Wirksamkeit erkennen lassen, eine EMA-Zulassung wurde jedoch nicht erteilt.

Neuropathie, Ataxie und Retinitis pigmentosa Syndrom (NARP). Zu diesen Symptomen treten Kleinwuchs und Entwicklungsverzögerung, Kardiomyopathie, pyramidale und extrapyramidale Symptome, epileptische Anfälle, proximale Muskelschwäche, Innenohrschwerhörigkeit, kognitive Einbußen u. a. hinzu. Auch hier liegt meist eine mtDNA-Punktmutation zugrunde (8993T>G/C). Schwerer verlaufende Formen beginnen schon im Kindesalter.

Mitochondriale neurogastrointestinale Enzephalopathie (MNGIE). Klinisch besteht eine Kombination aus gastroenterologischer Motilitätsstörung bei viszeraler Neuropathie mit Erbrechen, Obstipation und Diarrhöen, externer Ophthalmoplegie mit Ptosis, sensomotorischer Polyneuropathie und einer asymptomatischen Leukenzephalopathie sowie zahlreichen weiteren fakultativen Symptomen. Die Manifestation ist meist in den ersten 2 Lebensjahrzehnten. MNGIE beruht überwiegend auf Mutationen im nukleär kodierten TYMP-Gen und wird autosomal-rezessiv vererbt.

Mitochondriale Myopathie (MM). Leitsymptom ist die belastungsabhängige Muskelschwäche mit Rhabdomyolysen. Augenmuskeln oder andere Organe sind nicht betroffen. Ursache sind v. a. primäre mtDNA-Mutationen.

Coenzym-Q10-Defizienz. Diese Gruppe von autosomal-rezessiv vererbten Störungen umfasst verschiedene Phänotypen, die meist im Säuglings und Kindesalter relevant werden. Die häufigsten Manifestationen beinhalten Myopathie, Enzephalopathie, epileptische Anfälle, zerebelläre Ataxie, Optikusneuropathie und Kardiomyopathie. Die Therapie besteht aus einer hochdosierten Koenzym-Q10.Gabe (500–1.000 mg/Tag). Näheres in der Spezialliteratur der Kinderneurologie und der genetisch bedingten Stoffwechselstörungen.

29.8 Morbus Fabry

  • Armin Grau
  • Simon Nagel

Definition und biochemische Grundlagen

Beim M. Fabry handelt es sich um eine seltene, X-chromosomal vererbte lysosomale Speicherkrankheit, bei der Veränderungen des GAL-Gens zu einer verminderten Aktivität des Enzyms α-Galaktosidase A führen. Daraus resultiert eine generalisierte Ablagerung von Glykosphingolipiden vor allem im Endothel der Gefäße, in Neuronen, im Herzmuskel, den Nieren und in der Haut.

Symptome

Die Erkrankung manifestiert sich meist schon im Kindes- und Jugendalter mit chronischen akrodistalen Schmerzen, die durch eine Polyneuropathie der kleinen Schmerzfasern bedingt sind. Es kann zu akuten Exazerbationen der Schmerzen kommen (»Fabry-Krise«). Eine Hörminderung und vermindertes Schwitzen mit erhöhter Hitzeempfindlichkeit werden vermutlich ebenfalls durch eine Beteiligung des peripheren Nervensystems verursacht.

Das Risiko für das Auftreten eines Schlaganfalls ist aufgrund der Beteiligung der zerebralen Gefäße und auch durch Embolien infolge der der kardialen Beteiligung erhöht. Bei jungen Patienten mit einem Schlaganfall sollte nach zusätzlichen Symptomen eines M. Fabry gefahndet werden. Diese bestehen neben der Herzbeteiligung (Herzvitien, hypertrophe Kardiomyopathie, kardiale Arrhythmien bis hin zur Schrittmacherpflicht, Vorhofflimmern) in einer Niereninsuffizienz, gastrointestinalen Symptomen, Hautbeteiligung (Angiokeratome im periumbilikalen und genitalen Bereich) und einer klinisch asymptomatischen, aber pathognomonischen Augenbeteiligung (Cornea verticillata).

Diagnostik

Im kranialen MRT zeigt sich im Verlauf eine Leukenzephalopathie. Die »Small-fiber-Neuropathie« kann sich dem Nachweis mit konventionellen elektrophysiologischen Methoden entziehen. Der klinische Verdacht kann nur durch eine genetische Untersuchung bestätigt werden.

Bei Männern kann auch die Bestimmung der α-Galaktosidase-A-Aktivität im Serum zur Diagnose beitragen. Bei Frauen ist diese Untersuchung nicht zuverlässig, es ist primär eine Gensequenzierung notwendig, da Frauen den genetischen Defekt »mosaikartig« in verschiedenen Körpergeweben exprimieren.

Therapie und Prognose

Ohne Therapie ist die Lebenserwartung insbesondere wegen der zerebrovaskulären, kardialen und renalen Manifestationen um 15–20 Jahre reduziert.

Seit einiger Zeit steht eine intravenöse rekombinante Enzymersatztherapie zur Verfügung, so dass eine frühzeitige Diagnosestellung der Erkrankung wichtig ist, um das Fortschreiten der Erkrankung aufzuhalten.

Trotz Enzymersatztherapie können Symptome bestehen bleiben, die einer zusätzlichen Therapie bedürfen. Neuropathische Schmerzen können auf eine Therapie mit Carbamazepin, Gabapentin, Phenytoin, Oxcarbazepin oder Topiramat an sprechen.

Die Sekundärprophylaxe nach Schlaganfall unterscheidet sich ansonsten nicht von Patienten ohne Vorliegen eines M. Fabry und richtet sich nach der zugrunde liegenden Ursache (kardiogen oder atherothrombotisch).

Eine Dialysetherapie bei Niereninsuffizienz und eine Schrittmacherimplantation bei kardialen Arrhythmien können notwendig werden.

29.9 Hypoxischer Hirnschaden

  • Silvia Schönenberger
  • Julian Bösel

29.9.1 Einleitung

Eine schwerwiegende neurologische Komplikation nach Herz-Kreislaufstillstand und Reanimation ist die hypoxische Enzephalopathie (HE). Bei dieser Erkrankung kommt es zu einer globalen zerebralen Ischämie. Die HE ist ein wichtiger Teil des sog. Postreanimationssyndroms, zu dem neben der Herzschädigung nach Reanimation auch systemische Ischämie- und Reperfusionsfolgen zählen. Die Inzidenz dieser Erkrankung nimmt durch eine steigende Zahl erfolgreich reanimierter Patienten, nicht zuletzt durch verbreitetere Laienreanimation und verbesserten präklinischen Maßnahmen, stetig zu. Vor diesem Hintergrund stellt die Prognoseabschätzung von Patienten mit hypoxischer Hirnschädigung einen wesentlichen Bestandteil der Behandlung und Beitrag durch den Neurologen dar.

Patienten nach Herz-Kreislauf-Stillstand können primär oder sekundär nach einer Phase der längeren Bewusstlosigkeit erwachen oder bewusstlos bleiben. Aus der Phase der Bewusstlosigkeit ist ein Übergang in das Stadium des vegetativen Zustands (»vegetative state«, VS) möglich. In diesem Stadium des VS ist der Patient in der Lage, die Augen zu öffnen, dies allerdings ohne sonstige Reaktionen der Wachheit wie z. B. Reaktivität oder Erkennen. Ein Zwischenstadium bei Erholung aus dem VS ist der sog. Zustand minimalen Bewusstseins (»minimally conscious state«, MCS). In dieser Phase sind reproduzierbare einfache Reaktionen nachweisbar. Eine weitere Erholung oder ein Verbleib in diesem Stadium ist möglich, aber wenig wahrscheinlich.

Neben der Bewusstseinsstörung können unterschiedliche fokal-neurologische Defizite, wie Paresen, Hirnnervenausfälle, Okulomotorikstörungen, epileptische Anfälle, Bewegungsstörungen und neuropsychologische Defizite auftreten. Deshalb sind nicht wenige der wieder erwachten Patienten zwar körperlich weitestgehend wiederhergestellt, aber durch persistierende neuropsychologische Defizite nicht in der Lage, ihr früheres Leben vollständig wieder aufzunehmen.

29.9.2 Pathophysiologie

Nach Unterbrechung der Substratzufuhr im Hirngewebe findet sich bereits nach wenigen Sekunden kein ausreichender molekularer Sauerstoff mehr zur Versorgung der grauen Substanz des Kortex. Dies korreliert mit der klinischen Beobachtung, dass es einige Sekunden nach einem Herz-Kreislauf-Stillstand zum Eintreten eines Bewusstseinsverlustes kommt. Tierexperimentell kommt es bei anhaltender Hypoxie nach ca. 30 s zum Erlöschen des EEG. Nach ca. 4 min ist die freie Glukose aufgebraucht und nach 4–5 min können erste nekrotische Abbauprozesse in den Nervenzellen beobachtet werden. Dauert der Kreislaufstillstand länger als 9 min, führt dies in der Regel zu irreversiblen globalen zerebralen ischämischen Schäden.

Die zerebrale Störung durch ein solches hypoxisches Ereignis unterscheidet sich pathophysiologisch von anderen Schädigungsmechanismen, die ebenfalls zum klinischen Bild eines VS führen können, wie z. B. dem Schädel-Hirn-Trauma, protrahierte Hypoglykämie oder haemorrhagischer Schock. Eine Unterbrechung der zerebralen Durchblutung – und damit der Sauerstoff- und Substratversorgung – erfordert von der Zelle die Umstellung der Energiegewinnung auf einen anaeroben Stoffwechsel. Im Vergleich zum aeroben Stoffwechsel können die Neurone ihren hohen ATP(Adenosintriphosphat)-Umsatz nicht aufrechterhalten und es kommt zu einer Akkumulation von Laktat. Dies wiederum führt durch ansteigende Osmolalität zu einem intrazellulären Wassereinstrom und letztlich zu einem zytotoxischen Hirnödem. Eine Störung der Homöostase der Ionen führt zudem durch Endothelschädigung zur Öffnung der Blut-Hirn-Schranke, und es entwickelt sich das sog. vasogene Hirnödem.

Neben der anfangs globalen Ischämie kommt es vor allem durch die wiedereinsetzende Durchblutung und Sauerstoffüberflutung zu Zellnekrosen. Nach heutiger Erkenntnis sind vor allem solche Reperfusionsschäden für das schlechte neurologische Outcome verantwortlich. Zwei wesentliche Aspekte sind hier entscheidend: die selektive Vulnerabilität der Neurone und die Apoptose. Daneben spielen Veränderungen des zerebralen Blutflusses und sog. No-Reflow-Phänomene in der Mikrozirkulation eine wesentliche Rolle, durch die sich sekundäre Ischämiezeiten verlängern können.

29.9.3 Epidemiologie

Aus ätiologischen Gründen ist es sinnvoll, zwischen zwei verschiedenen Arten der HE zu unterscheiden:
  • der globalen Ischämie bei insuffizientem zerebralem Blutfluss z. B. im Rahmen eines Herz-Kreislauf-Stillstandes und

  • der primär zerebralen Hypoxie bei erhaltenem zerebralem Blutfluss, z. B. bei Sauerstoffmangel und reduzierter Sauerstofftransportkapazität.

In Europa kommt es jährlich zu rund 400.000 Reanimationen mit ca. 270.000 Todesfällen. Bei einer Inzidenz von ca. 1:1000 pro Jahr kann man in Deutschland somit von rund 80.000 Patienten mit HE jährlich ausgehen. Eine persistierende Bewusstseinsstörung und Hirnstammfunktionsstörung nach Reanimation gelten als prognostisch ungünstige Faktoren der HE und enden in 70–80% aller Fälle tödlich oder in einem VS bzw. MCS. Dahingegen werden nur ca. 10–20% aller Patienten nach einer erfolgreichen kardiopulmonalen Reanimation mit einem guten neurologischen Outcome aus der Klinik entlassen.

29.9.4 Ätiologie

Ursächlich für eine HE ist in den meisten Fällen ein durch erfolgreiche Reanimation abgewendeter plötzlicher Herztod (»sudden cardiac death«, SCD). Die Definition des SCD ist Tod durch einen unerwarteten Kreislaufstillstand, üblicherweise infolge einer Arrhythmie. Häufigster SCD-auslösender Herzrhythmus ist das Kammerflimmern (75–80%), gefolgt von Asystolie/ausgeprägter Bradyarrhythmie und pulsloser elektrischer Aktivität. In den westlichen Industrienationen sind 82% aller Kreislaufstillstände auf eine kardiale Genese zurückzuführen. Internistische Erkrankungen wie z. B. pulmonale Erkrankungen oder Krebsleiden haben einen Anteil von etwa 9%. In weiteren 9% aller Fälle sind äußere Einwirkungen wie z. B. Unfälle, Ersticken, Vergiftungen, Ertrinken, Suizid oder Stromunfälle die Ursache des Kreislaufstillstandes.

29.9.5 Symptome

Das klinische Erscheinungsbild eines Patienten mit HE ist von den jeweils betroffenen Hirnarealen geprägt und interindividuell sehr unterschiedlich. Letztlich können alle neurologischen Funktionssysteme betroffen sein: Hierzu zählen insbesondere für Sauerstoffunterversorgung vulnerablen Regionen des Hippokampus, der Basalganglien, des Kleinhirn, des parieto-okzipitalen wie frontoparietalen Kortex und des Thalamus. So ist das klinische Erscheinungsbild einer HE u. a. von Störungen der Motorik, der Bewegungsabläufe, der Sprachproduktion und des -verständnisses, der Kognition und des Bewusstseins geprägt.

Das »apallische« Syndrom (synonym der »persistent vegetative state, PVS) beschreibt schwerste Schädigungen des Gehirns durch einen großflächigen kortikalen Schaden (lat. apallisch = ohne (Hirn-)Mantel) verursacht durch eine globale zerebrale Ischämie im Sinne einer »Wachheit ohne Bewusstsein«. Durch die Multi-Society-Task-Force on PVS wurde 1994 die Unterscheidung zwischen PVS für einen zumindest teilweise rückbildungsfähigen Zustand und »permanent vegetative state« für einen dauerhaften Schaden eingeführt. Der Begriff »vegetative state« bezieht sich darauf, dass das autonome (vegetative) Nervensystem die basalen Lebensfunktionen wie Atmung, Kreislauf, Verdauung etc. aufrechterhält.

Im Rahmen dieser Unterscheidung wurden zudem klinische Kriterien für das apallische Syndrom definiert:
  • vollständiger Verlust von Bewusstsein über sich selbst oder die Umwelt und über die Fähigkeit zu kommunizieren,

  • Verlust der Fähigkeit zu willkürlichen oder sinnvollen Verhaltensänderungen infolge externer Stimulation,

  • Verlust von Sprachverständnis und von Sprachproduktion (Aphasie),

  • Harnblasen- bzw. Darminkontinenz,

  • gestörter Schlaf-/Wachrhythmus,

  • weitgehend erhaltene Hirnstamm-, spinale, hypothalamische und autonome Reflexe.

Ebenso kann es im Verlauf von zunächst abgeschwächten Eigenreflexen später zu gesteigerten Eigenreflexen kommen. Die Fremdreflexe sind zumeist abgeschwächt oder fehlen. Pathologische Reflexe wie z. B. der Babinski-Reflex können ebenfalls auftreten. Es tritt regelhaft eine Harn- und Stuhlinkontinenz als typisches klinisches Erscheinungsbild nach HE auf.

Der Hirntod – als schwerste Verlaufsform der HE – ist der irreversible und vollständige Funktionsverlust des gesamten Gehirns. Zunächst erlöschen die Funktionen der Großhirnrinde und danach in rostrokaudaler Richtung die Funktionen des Hirnstamms, was sich in einem progredienten Verlust der Hirnstammreflexe zeigt und schließlich in einem Atemstillstand endet. Dabei kann die Herz-Kreislauf-Funktion lediglich durch eine kontrollierte Beatmung intensivmedizinisch aufrechterhalten werden.

29.9.6 Klinische Untersuchung und Prognoseeinschätzung

Die klinische Untersuchung ohne Sedierung an Tag 3 nach Reanimation sollte trotz technischer Zusatzuntersuchungen immer Voraussetzung für eine Prognoseeinschätzung sein. Nach aktueller Datenlage ist vor allem die erhaltene Pupillenreaktion ein wichtiger klinischer Parameter und aussagekräftiger als die Motorik nach Schmerzreiz oder der erhaltene okulozephale Reflex. Ein über 24–72 h erloschener Lichtreflex, ebenso wie ein ausgefallener Korneal- oder vestibulokulärer Reflex sind positive Prädiktoren für eine schlechte Prognose. Auch eine fehlende motorische Reaktion oder der Nachweis von Strecksynergismen, vor allem 72 h nach Krankheitsbeginn ist ein verlässlicher Indikator einer schlechten Prognose.

Treten bereits am Aufnahmetag repetitive spontane generalisierte Myoklonien im Gesicht und in den Extremitäten auf (Status myoclonicus), ist dies nach aktueller Studienlage mit hoher Wahrscheinlichkeit mit einem infausten Krankheitsverlauf assoziiert. Insgesamt sind echte zerebrale Krampfanfälle von posthypoxischen Myoklonien schwer zu unterscheiden. Für Letztere sprechen eine Triggerung durch Willkürmotorik, sowie eine Verstärkung durch mechanische oder sensorische Reize. Als kurz anhaltende und oft mit Kontraktionsserien unterschiedlicher Amplitude einhergehende Myoklonien treten sie bei ca. einem Drittel der Patienten auf und betreffen häufig den Gesichts- und Schulterbereich oder das Diaphragma. In Abgrenzung zum akuten posthypoxischen Myoklonussyndrom kann sich im weiteren Krankheitsverlauf das so genannte Lance-Adams-Syndrom (Synonym: chronisches posthypoxisches Myoklonussyndrom) entwickeln.

Der klinische Verlauf der HE beginnt mit einer perakuten Phase, in der eine schwerwiegende Bewusstseinsstörung, schlaffer Muskeltonus und ausgefallene Hirnstammreflexe im Vordergrund stehen. Die subakute bzw. Stabilisierungsphase ist geprägt von einer Rückkehr der Hirnstammreflexe und einer Veränderung der motorischen Reaktion. Diese können von pathologischen Strecksynergismen bis hinzu gezielten Abwehrreaktionen variieren. In jedem Stadium einer HE können typischerweise Krampfanfälle, Myoklonien, vegetative »Stürme« bzw. Entgleisungen oder orale Automatismen auftreten. Vor Evaluation des klinischen Zustandes ist ein Ausschluss möglicher Störfaktoren wie z. B. Analgosedierung oder metabolische Entgleisungen essenziell. Derzeit existieren allerdings keine prospektive Studien, die zuverlässige prognostisch günstige Schlussfolgerungen aus klinischen Befunden gestatten. Fokale sporadische Myoklonien oder einzelne generalisierte epileptische Anfälle im Krankheitsverlauf gelten unbedingt als prognostisch ungünstig.

Aussagen zur Prognose einer HE sind nach Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Neurologie auf der Basis von klinischen Verlaufsuntersuchungen, elektrophysiologischen und biochemischen Befunden möglich, üblicherweise innerhalb der ersten 3 Krankheitstage ohne Durchführung einer therapeutischen Hypothermie (TH) und auch innerhalb der ersten 7 Tage bei Patienten nach erfolgter TH. Grundsätzlich gilt eine fehlende Besserung über den 3. Tag hinaus, nach Ausschluss anderer Faktoren wie Hypothermie, metabolischen Entgleisung oder Analgosedierung als prognostisch ungünstig. Allerdings stellt eine frühe Evaluation einzelner Befunde keine ausreichende Basis zur Prognoseabschätzung dar. Im Gegensatz zur prolongierten Bewusstseinsstörung ist eine frühzeitige Besserung oder gar Normalisierung ein günstiger prognostischer Faktor. Nach aktueller Studienlage scheinen die meisten Patienten mit nachfolgender klinischer Verbesserung das Bewusstsein innerhalb der ersten 3 Tage wieder zu erlangen. Nach Hypothermie verlängern sich die klinischen Verlaufszeiträume zur Prognoseabschätzung um einige Tage. Persistierende schwere neurologische Defizite wie Bewusstseins- und Hirnstammfunktionsstörungen zeigen den meist ungünstigen Krankheitsverlauf der HE an (in 70–80% der Fälle Tod oder VS/MCS). Prognostische Aussagen lassen sich auf Basis klinischer Verlaufsuntersuchungen, elektrophysiologischer und biochemischer Befunde treffen. Üblicherweise werden diese Befunde innerhalb der ersten 3 Krankheitstage nach Reanimation ohne TH erhoben, bei Patienten mit TH auch bis zu 7 Tage nach Krankheitsbeginn (Abb. 29.7).

Dabei gelten das frühe Wiedererlangen des Bewusstseins mit nur leichten bis mäßigen neurologischen und psychischen Defiziten bis hin zur Wiederherstellung aller kognitiven Funktionen als ein günstiges Outcome, das mitunter die volle Wiedereingliederung in den Arbeitsalltag zulässt. Ein schlechtes Outcome entspricht dem Zustand des apallischen Syndroms ohne Wiedererlangen der kognitiven Funktionen bis hin zum Versterben.

Abb. 29.7

Ablauf der prognostischen Einschätzung bei hypoxischem Hirnschaden. (Adaptiert nach Leithner et al.)

Prädiktoren einer ungünstigen Prognose, d. h. Versterben oder Überleben im schwersten Defektsyndrom, sind:
  • persistierende Bewusstseinsstörung,

  • erloschene Hirnstammreflexe,

  • Strecksynergismen oder fehlende motorische Reaktionen,

  • Status myoklonischer Anfälle.

Prädiktor einer günstigen Prognose, d. h. Wiedererlangen einer gewissen Unabhängigkeit, ist:
  • frühes Erlangen des Bewusstseins und Besserung des Gesamtbefundes

29.9.7 Zusatzdiagnostik

Evozierte Potenziale

Somatosensibel evozierte Potenziale (SSEP) sind zur Einschätzung der Prognose einer HE häufig relevanter als die Ergebnisse sonstiger Zusatzuntersuchungen wie z. B. die des Elektroenzephalogramms (EEG). Beidseitig erloschene kortikale Primärkomplexe (N20–P25, bei erhaltenem Potenzial über dem Erb’schen Punkt) nach Stimulation des Nervus medianus innerhalb der ersten 72 h gelten als verlässlicher Prädiktor für ein schlechtes klinisches Outcome. Grundsätzlich scheint die Erholung vormals erloschener SEP zwar möglich, ist dann aber meist nicht mit einer relevanten klinischen Besserung verknüpft. Im Gegensatz kann bei vorhandener N20-Antwort nicht automatisch auf ein gutes neurologisches Outcome geschlossen werden. Prognostische Rückschlüsse sind bei Patienten mit nur halbseitigen Pathologien des SEP ebenfalls nicht möglich. Relevante Untersuchungen eines möglichen prädiktiven Wertes zur prognostischen Aussagekraft anderer evozierter Potenziale (visuell oder akustisch) liegen derzeit nicht vor.

Elektroenzephalographie

Der prädiktive Nutzen des EEG ist durch die Störanfälligkeit der Methode, durch die Abhängigkeit der Befunde von Analgosedierung oder auch den zeitlichen Wandel während des Krankheitsverlaufs eingeschränkt. Bedeutsam ist das EEG vor allem zum Ausschluss eines non-konvulsiven Status epilepticus in diagnostischer und therapeutischer Hinsicht. Ein Burst-Suppression- Muster oder ein Niederspannungs-EEG (<20 μV) innerhalb der ersten 72 h ist, wie auch das Fehlen einer Reaktivität im EEG auf äußere Reize innerhalb der ersten 72 h, meist mit einer ungünstigen Prognose verknüpft. Eine Verbesserung oder Normalisierung des EEG innerhalb der ersten 12–24 h nach kardiopulmonaler Reanimation unter TH gilt als ein Prädiktor für ein gutes neurologisches Outcome.

Bildgebende Verfahren

In der Computertomographie (CT) werden vor allem pathologische Veränderungen wie eine verstrichene Mark-Rindendifferenzierung, eine Hypodensität der Basalganglien, ein Hirnödem, Blutungen oder vergrößerte innere und äußere Liquorräume beobachtet (Abb. 29.8). Pathologische Befunde sind häufig erst ab dem 2. Tag nachweisbar. Obwohl nach aktueller Datenlage ein Hirnödem nach kardiopulmonaler Reanimation an den Tagen 1–5 einen positiven Prädiktor einer schlechten Prognose darstellt, reicht der Nachweis eines Hirnödems im CT allein zur sicheren Voraussage eines schlechten Krankheitsverlaufs nicht aus.
Abb. 29.8a,b

Kraniale Computertomographie 1 h (a; Normalbefund) und 24 h nach kardiopulmonaler Reanimation (b; mit Nachweis eines generalisierten Hirnödems)

Auch der Läsionsnachweis mittels Magnetresonanztomographie (MRT) in den Sequenzen der »diffusion weighted imaging« (DWI) und der »fluid attenuated inversion recovery« (Flair) reicht ebenfalls nicht zur sicheren Voraussage der Prognose aus. Die Absenkung in der »apparent diffusion coefficient (ADC) soll zur Prognoseabschätzung der klinischen Untersuchung gleichwertig sind. Zusammenfassend liegen jedoch zum aktuellen Zeitpunkt nur unzureichende Daten zum prognostischen Wert bildgebender Verfahren vor. Trotzdem sind im Rahmen der Diagnostik einer HE bildgebende Verfahren in Form eines CT oder MRT zum Ausschluss sonstiger Pathologien, sowie insbesondere die MRT zum Nachweis der Läsionsausdehnung und -lokalisation sinnvoll.

Durch die Positronenemissionstomographie (PET) kann z. B. der Glukosestoffwechsel der Zellen mit Hilfe von radioaktiv markierter Glukose (Fluor-18-Fluordesoxyglukose, F-18-FDG) untersucht werden. In früheren Fallserien konnte bei Patienten mit persistierender Bewusstseinsstörung nach Reanimation oder mit VS ein deutlich verminderter Glukosestoffwechsel im Vergleich zur gesunden Erwachsenen nachgewiesen werden. Allerdings sind diese Untersuchungsergebnisse trotz der technischen Fortschritte bis heute ebenfalls nur wenig aussagekräftig in Bezug auf das spätere neurologische Outcome.

Biochemische Marker

Die Vorteile dieser diagnostischen Parameter ist die Unabhängigkeit von den übrigen Behandlungsbedingungen des Patienten, d. h. sie bleiben von Analgosedierung, Kooperation des Patienten oder Störfaktoren der Intensivstation unbeeinflusst. Als Marker der HE wurden die neuronenspezifische Enolase (NSE) und das astrogliale Protein S-100 im Blut bei Patienten mit HE systematisch untersucht. Die Serumspiegel variieren mit dem Abstand der Blutentnahme zur hypoxischen Schädigung, der Schwere der Schädigung und der biochemischen Nachweistechnik, so dass spezielle Grenzwertdefinitionen berücksichtigt werden müssen. Nicht zuletzt deshalb sind Verlaufsuntersuchungen vor allem innerhalb der akuten Phase der HE notwendig. Viele monozentrische Untersuchungen sowie eine prospektive multizentrische Studie zeigten, dass NSE-Blutspiegelbestimmungen bei Patienten ohne TH das schlechte Behandlungsergebnis voraussagen, sobald ein Cut-off von 33 μg/l zwischen Tag 1 und 3 überschritten wird. Im Gegensatz zur Bestimmung des S-100, die falsch prognostisch negative Aussagen in 5% erbrachte, lieferte die NSE-Untersuchung keine fehlerhaften prognostischen Einschätzungen. Nachteilig für die Anwendung von NSE-Bestimmungen ist die mäßig hohe Prävalenz pathologischer Befunde. Der Umkehrschluss einer guten Prognose bei wenig erhöhter NSE ist nicht zutreffend. Verfälscht werden kann die Untersuchung bei Patienten mit NSE-produzierenden Tumorleiden wie z. B. dem Bronchialkarzinom oder bei Hämolyse. Nach TH sinkt die Verlässlichkeit von NSE-Bestimmungen dramatisch. Die aktuellen Empfehlungen der American Heart Association sprechen sich gegen den alleinigen Einsatz eines biochemischen Markers zu prognostischen Zwecken aus.

29.9.8 Therapie

Intensivmedizinische Therapie

Die konsequente intensivmedizinische Behandlung nach Reanimation ist wichtig, weil bei einem günstigen zerebralen Verlauf die Erholung des Patienten mit leichten neurologischen Defiziten möglich ist und, bei einem ungünstigen Verlauf mit dem Ergebnis des Hirntodes, eine organprotektive Therapie für eine potenzielle Organspende gewährleistet sein muss. In der Postreanimationsphase besteht häufig eine hämodynamische Instabilität und macht so eine medikamentöse oder invasive Optimierung der hämodynamischen Situation, der Ventilation und Oxygenierung sowie ggf. die Durchführung von Organersatzverfahren notwendig. Zusätzlich ist neben einer gehäuften Infektanfälligkeit eine relative Nebenniereninsuffizienz zu beobachten. Jeder systemische Blutdruckabfall beeinträchtigt die zerebrale Perfusion und verschlechtert so das neurologische Outcome. Zudem besteht ein enger Zusammenhang zwischen Auftreten einer Hyperglykämie durch erniedrigte Insulinsensitivität und einem ungünstigen neurologischen Outcome nach Reanimation, so dass auf eine strenge Normoglykämie der Patienten geachtet werden sollte.

Therapeutische Hypothermie

Die Durchführung einer therapeutischen Hypothermie (TH) wird in 3 Phasen unterteilt: Induktion, Aufrechterhaltung und Wiedererwärmung. Die Induktion der therapeutischen Hypothermie kann durch intravenöse, 4°C kalte Flüssigkeiten (Kochsalz 0,9% oder Ringerlaktat) und/oder externe Kühlpackungen erreicht und so bereits prähospital begonnen werden. Durch die parallele Analgosedierung und Relaxierung kann das Kältezittern verhindert und die Phase der Induktion verkürzt werden. Während der gesamten TH, aber vor allem in der Erhaltungsphase muss ein effektives Monitoring der Körpertemperatur durchgeführt werden. Dies ist am besten mit invasiven oder nicht-invasiven/externen Kühlgeräten und -systemen möglich. Die invasive bzw. intravaskuläre Kühlung erfolgt nach Anlage eines Kühlkatheter in die A. femoralis nach dem umgekehrten Tauchsiederprinzip. Die nicht-invasive Kühlung ist z. B. durch am Rumpf und/oder der Oberschenkel platzierte Kühlmatten zu erreichen, die über ein externes Kühlgerät eine genaue Steuerung der Körpertemperatur ermöglichen. Nach derzeitigen Empfehlungen sollte die Dauer der TH mindestens 24 h bei einer Körperkerntemperatur von 34–32°C betragen. Die optimale Rate der Wiedererwärmung ist unklar und wird üblicherweise mit ca. 0,25–0,5°C pro Stunde durchgeführt. Sollte die Hypothermie aus technischen Gründen nicht möglich oder aufgrund von Begleiterkrankungen kontraindiziert sein, sollte zumindest Fieber vermieden und streng auf eine Normothermie geachtet werden. Dies tritt häufig in den ersten 48 h nach Reanimation auf. Das Risiko für eine schlechte neurologische Prognose, erhöht sich mit jedem Grad erhöhter Körpertemperatur.

Vertiefende Informationen zur therapeutischen Hypothermie nach Reanimation Facharztbox.

Komplikationen

Die häufigsten Komplikationen einer TH sind Kältezittern, ein erhöhter peripherer vaskulärer Widerstand durch zunehmende Zentralisierung und damit einhergehend eine reduzierte systolische Ejektionsfraktion. Möglich ist auch das Auftreten von Arrhythmien, insbesondere von Bradykardien. Zusätzlich forciert eine Hypothermie die Diurese und kann somit nicht nur das Risiko einer hämodynamischen Instabilität, sondern auch von Elektrolytentgleisungen verstärken. Zudem reduziert die TH die Insulinsensitivität und kann sogar zu einer verminderten Blutgerinnung führen, so dass neben regelmäßigen Blutzuckerkontrollen auch engmaschige Kontrollen der Elektrolyte und der Blutgerinnung notwendig sind. Insgesamt wird das Immunsystem geschwächt und Infektionen können häufiger auftreten.

Sonstige Therapiemöglichkeiten

Bis heute gibt es keine spezifische medikamentöse Therapie zur Behandlung der HE nach kardiopulmonaler Reanimation. In aktuellen Studien liegt das Augenmerk für einen möglichen medikamentös-therapeutischen Einfluss vor allem auf
  • der selektiven neuronalen Vulnerabilität und dem verzögerten Zelluntergang sowie auf

  • der zerebralen mikrozirkulatorischen Reperfusion.

Bisher ergaben z. B. die Gabe von Barbituraten zur Neuroprotektion oder die Anwendung von Kalziumkanalblockern gegen Reperfusionsschädigungen keine positiven Effekte auf das neurologische Outcome. Glutamatantagonisten oder Radikalfänger konnten nur in Tierversuchen einen fortschreitenden Zellschaden nach Hypoxie reduzieren. Beim Menschen erwiesen sich diese Substanzen meist als wirkungslos bzw. als unverträglich. Eine kombinierte Gabe von Heparin und rt-PA wurde ebenfalls als Therapiemöglichkeit der bestehenden Mikrozirkulationsstörung diskutiert, entsprechende Studien waren aber negativ. Aktuell wird die Kombination aus Zieltemperaturmanagement und inhalativen Anästhetika untersucht, die Ergebnisse an ausreichend großen Patientenzahlen sind jedoch abzuwarten.

Die Behandlung von postanoxischen Anfällen oder Myoklonien gestaltet sich oft schwierig und macht nicht selten eine Gabe mehrerer Antikonvulsiva notwendig. Typischerweise wird mit einer Aufsättigung von Valproat begonnen, da es sich vor allem als Antikonvulsivum bewährt hat. Gegen Myoklonien ist alternativ eine Ergänzung oder Umstellung auf Piracetam oder Levetiracetam möglich. Neuere Antikonvulsiva, wie z. B. Lacosamid, können als Add-on-Therapie ebenfalls eingesetzt werden. Leider kann durch diese therapeutischen Maßnahmen nur bei ca. 50% der Patienten ein völliges Sistieren und bei einem weiteren Drittel eine Reduktion der Myoklonien erreicht werden.

Dopaminerg wirksame Substanzen wie z. B. Amantadin sollen zum Wiedererlangen des Bewusstseins beitragen. Auch wenn die Datenlage hierzu bei erwachsenen Patienten nicht eindeutig ist, ist dies das einzige in Deutschland hierfür zugelassene Medikament. Wegen prokonvulsiver und proarrhythmischer Nebenwirkungen ist ein vorsichtiges Einschleichen unter Kontrollen des EEG und EKG notwendig. Bei der intravenösen Gabe ist auf eine langsame Infusionsdauer über mindestens 3 h zu beachten.

Facharztbox

Therapeutische Hypothermie nach Reanimation

Eine Hypothermie oder Unterkühlung besteht per Definition, wenn die Körperkerntemperatur unter 36°C fällt. Im Rahmen einer therapeutischen Hypothermie (TH) wird eine kontrollierte Senkung der Körpertemperatur in Form einer milden Hypothermie mit einer Zieltemperatur zwischen 34 und 32°C praktiziert. Die Rationale dieser Behandlung ist das Missverhältnis zwischen Sauerstoffangebot und -bedarf in der Phase der postischämischen Hypoperfusion zu vermindern und die damit verbundenen pathophysiologischen Vorgänge zu reduzieren. Frühere klinische Studien zeigten ein verbessertes Outcome bei Erwachsenen mit persistierender Bewusstseinsstörung bei denen zeitnah nach Wiedererlangen und Stabilisierung der Herzkreislaufsituation eine TH eingeleitet (34–32°C) und über 12–34 h aufrechterhalten wurde. Vor diesem Hintergrund gilt die TH mittlerweile als fester Bestandteil eines standardisierten Behandlungsprotokolls für komatöse Überlebende einer Reanimation.

Nach den aktuellen Leitlinien des »International Liason Committee on Resuscitation« wird bei spontanatmenden, komatösen Patienten nach prähospitalem Kammerflimmern eine schnellstmögliche Einleitung einer Hypothermie auf 34–32°C empfohlen. Diese soll für 12–24 h aufrechterhalten werden. Wahrscheinlich ist eine TH auch nach nicht defibrillationswürdigem prähospitalem Kreislaufstillstand oder intrahospitaler kardiopulmonaler Reanimation sinnvoll. Da bereits eine 4°C kalte Kochsalzlösung von ca. 30 ml/kg KG die Körpertemperatur um ca. 1,5°C senken kann, ist bereits ein Beginn durch den behandelnden Notarzt zu erwägen.

Es ist nicht völlig klar, welche Patienten besonders von der TH profitieren und was die ideale Technik für die Induktion der Hypothermie, die optimale Therapiedauer, Zieltemperatur und Wiederaufwärmungsphase sein soll. Nach einer neuen multizentrischen Studie (TTM, die bisher größte randomisierte Studie an 939 Patienten nach kardiopulmonaler Reanimation mit TH von 33°C vs. 36°C über 24 h) muss der Stellenwert der milden TH bei Patienten, die außerhalb eines Krankenhauses reanimiert wurden, jedoch hinterfragt werden. In dieser Studie wurde die Körpertemperatur von nach einem Herz-Kreislauf-Stillstand außerhalb des Krankenhauses auf 33°C abgekühlt oder bei 36°C gehalten. Nach 180 Tagen ergab sich in Bezug auf Mortalität oder schlechtes neurologisches Outcome kein signifikanter Unterschied.

Da in dieser Studie der Anteil der Laienreanimation jedoch bei mehr als 70% lag und 90% der Patienten in einem defibrillationsfähigen Herzstillstand vorgefunden wurden, was nicht sehr repräsentativ ist, empfiehlt die Deutsche Gesellschaft für Internistische Intensivmedizin und Notfallmedizin bis zum Vorliegen weiterer Studienergebnisse, bewusstlose Erwachsene mit spontaner Zirkulation nach präklinischem Kammerflimmern nach wie vor für 12–24 h auf 32–34°C Celsius zu kühlen. Bei allen anderen Patienten sollten eine Zieltemperatur von 36°C aktiv angestrebt und erhöhte Temperaturen in jedem Fall vermieden werden. Eine solche konsequente Normothermie wurde in frühere Studien zur TH nach Herzstillstand in den Kontrollgruppen meist nicht durchgeführt.

29.9.9 Rehabilitation

Die Rehabilitation von Patienten mit HE erfolgt symptomorientiert und analog zur Rehabilitation von Schlaganfall- oder Schädel-Hirn-Trauma-Patienten. Eine für diese Indikation spezifische, evidenzbasierte neurologische Rehabilitationsbehandlung existiert nicht.

Manche Patienten mit der Diagnose eines VS befinden sich tatsächlich im Zustand des MCS und zeigen reproduzierbar bewusste Reaktionen auf äußere Reize. Die Coma Recovery Scale – Revised (CRS-R) ist eine inzwischen international etablierte Skala zur Diagnosestellung und Verlaufsbeurteilung. Nach aktueller Datenlage ist nach HE ein Wiedererlangen des Bewusstseins in selten Fällen auch noch nach mehr als 12 Monaten möglich und stellt damit eine feste Zeitgrenze in Frage, ab wann ein VS als dauerhaft und irreversibel anzusehen ist. Andererseits sollte bei Patienten mit VS oder MCS versucht werden, auf Seiten der Angehörigen und Betreuer eine realistische Erwartungshaltung herbeizuführen. Das Rehabilitationsziel einer Wiedereingliederung in den bisherigen Beruf wird in dieser Konstellation eine seltene Ausnahme bleiben, wohingegen das Ziel einer Kontaktaufnahme und einer Kommunikationsmöglichkeit sowie häuslichen Pflegefähigkeit möglicherweise realistisch sein kann. Gerade aufgrund der oftmals langwierigen Rehabilitationsverläufe der schwer betroffenen Patienten kann eine erneute, zeitlich begrenzte stationäre Rehabilitation nach ca. 6–12 Monaten (»Intervall-Rehabilitation«) sinnvoll sein, um das Langzeit-Rehabilitationspotenzial neu zu evaluieren und neue Therapieziele (z. B. Dekanülierung) umzusetzen.

Anders stellt sich die Situation bei Patienten dar, die schon bald nach dem Reanimationsereignis das Bewusstsein wiedererlangen. Bei ca. 50% dieser Patienten muss mit schwersten kognitiven Defiziten gerechnet werden, auch nach Durchführung einer Rehabilitation. Diese Defizite finden sich in einer neuropsychologischen Testung vor allem in den Bereichen Gedächtnis, Exekutivfunktionen und Aufmerksamkeit, letztlich können jedoch nahezu alle kognitiven Bereiche betroffen sein. Ein sicherer Zusammenhang zwischen Alter und kognitivem Outcome wurde bisher nicht beschrieben. Im Langzeitverlauf können dennoch einige Patienten nach kardiopulmonaler Reanimation trotz der kognitiven Defizite eine normale oder nur leicht reduzierte Lebensqualität im Vergleich zur Normalbevölkerung erreichen.

In Kürze

Funikuläre Spinalerkrankung

Degenerativer Entmarkungsprozess in Strangsystemen des Rückenmarks durch Vitamin-B12-Mangel, meist kombiniert mit perniziöser Anämie. Symptome setzen subakut innerhalb von Wochen oder langsam progredient ein: Brennende Missempfindungen in Füßen, Händen, Unterschenkel und -arme, abnorme Ermüdbarkeit beim Gehen, Paraparese der Beine mit sensibler Ataxie. Unbehandelt: partielle Querschnittslähmung. Diagnostik: meist makrozytäre und hyperchrome Anämie und hypersegmentierte Granulozyten, bei grenzwertigen Vitamin-B12-Spiegeln, Bestimmung von Methylmalonsäure und Homocystein. Therapie: Stillstand des degenerativen Prozesses und Rückbildung durch B12-Präparate. Differenzialdiagnose: Chronische Polyneuropathie, Friedreich-Heredoataxie.

Hepatolentikuläre Degeneration (M. Wilson)

Störung im Kupferstoffwechsel durch pathologische Ablagerung resorbierten Kupfers in Leber, Basalganglien, Hirnstamm-, Kleinhirnstrukturen, Cornea. Tritt zwischen 15. und 20. Lebensjahr auf. Symptome: Aggressivität, stumpfe oder euphorische Demenz, choreatische, athetotische und dystone Hyperkinesen, verwaschen-dysarthrische Sprech- und Schluckstörung, zerebelläre Bewegungsstörung mit Nystagmus. In schweren Fällen Tod durch Massennekrose der Leber, bei chronischem Verlauf durch Dekompensation der Leberzirrhose. Diagnostik: Pathognomonischer Kayser-Fleischer-Hornhautring; EEG bleibt uncharakteristisch; Serum: Niedriger Cu-Spiegel; Urin: vermehrtes Ausscheiden von Kupfer. Lebenslange medikamentöse Therapie zur Normalisierung der Kupferbilanz, kupferarme Diät.

Hepatoportale Enzephalopathie

Neurologische und psychiatrische Störungen bei chronischen Leberkrankheiten durch mangelnde Entgiftungsfunktion der Leber bei portokavalem Shunt. Symptome: Psychische Veränderung, Asterixis und abnormes Hirnstrombild; langsam zunehmende Müdigkeit, emotionale Labilität, depressive Verstimmung, Störung im Schlafrhythmus, Rigor der Muskulatur, extrapyramidale Hyperkinesen, Sprechstörung. Diagnostik: EEG stets leicht, mäßig oder schwer pathologisch verändert; Serum: Erhöhung von Bilirubin und Transaminasen, Verminderung der hepatischen Syntheseleistung, hohes Ammoniak. Therapie: Reduktion der Eiweißzufuhr, medikamentöse Regulierung der Darmentleerung.

Neurologische Symptome bei akuter und chronischer Niereninsuffizienz

Urämische Enzephalopathien. Akutes Nierenversagen verursacht Bewusstseinstrübung bis Koma oder Psychose mit gesteigerten oder abgeschwächten Eigenreflexen, Asterixis. Chronisches Nierenversagen wird begleitet von Kopfschmerzen, Stimmungsschwankungen bis zur Depression, Merkfähigkeits- und Schlafstörungen, epileptischen Anfällen, sensomotorischer Polyneuropathie. Dysäquilibriumsyndrom bei Dialysebehandlung mit psychotischen Episoden, Kopfschmerzen, Reflexdifferenzen, zentralen Lähmungen, epileptischen Anfällen. Nephrogene Polyneuropathie bei chronischer Niereninsuffizienz: Restless-legs-Syndrom, Muskelkrämpfe der Beine, distal betonte Schwäche, Verminderung des Achilles-, später Patellarsehnenreflexes.

Akute, intermittierende Porphyrie

Mangel an Porphobilinogen-Desaminase bewirkt neurologische Komplikationen oft mit jahrelang vorausgehenden psychischen Auffälligkeiten. Attacken werden häufig durch Medikamente, Drogen oder Hormone ausgelöst. Neurologische Symptome: periphere Lähmungen und Dysästhesien, akut und schubweise, oft nach vorangehenden diffusen Muskelschmerzen. Vegetative Symptome: Singultus, Obstipation, kolikartige abdominelle Schmerzen, Übelkeit, Tachykardie, Schweißausbruch, Oligurie. Zerebrale Symptome: Fokale oder generalisierte Anfälle, Halbseitenlähmung, neuropsychologische Störungen, Psychosen. Diagnostik: BSG ist beschleunigt; Liquor ist uncharakteristisch; Urin in der Krise dunkel gefärbt. Medikamentöse Therapie zur Schmerzlinderung.

Leukodystrophien

Fortschreitende, diffuse, symmetrische Markscheidendestruktion mit reaktiver Gliawucherung, vor allem in Marklager des Großhirns und Kleinhirnhemisphären.

Metachromatische Leukodystrophie. Symptome: Bei infantilen Formen spastische Lähmungen, doppelseitige Optikusatrophie mit Blindheit und kognitive Störungen. Endstadium: Enthirnungsstarre, in der kein Kontakt mehr möglich ist. Bei adulten Formen oft zunächst psychiatrische Symptome. Diagnostik: Arylsulfatase-A-Aktivität in Leukozyten oder Fibroblasten vermindert, Liquor: Gesamteiweißvermehrung; CT/MTRT: Symmetrische Dichteminderung weißer Substanz im Marklager der Hemisphären. Symptomatische, antiepileptische Therapie.

Mitochondriale Krankheiten

Prävalenz: Ca. 10/100.000 Einwohner. Beginn im Jugend- oder frühen Erwachsenenalter, langsame Progredienz, milde Verläufen mit gewebsspezifischer Beteiligung im Erwachsenenalter bis zu schweren Multiorganaffektionen im frühesten Kindesalter. Symptome: Myopathien bei Erwachsenen, generalisierte Muskelhypotonie, psychomotorische Entwicklungsverzögerung, Laktatazidose, kardiopulmonales Versagen bei Kindern. Diagnostik: Labor; Muskelbiopsie mit histologischer, enzym- und immunhistochemischer Untersuchung; DNA-Analyse; MRT: Basalganglienverkalkung, fokale ischämische Läsionen oder ausgedehnte, zusammenhängende Signalveränderungen in Hirnstamm, Thalamus, Stammganglien und Marklager. Keine kausale Therapie: Prävention und symptomatische Behandlung typischer Komplikationen, kalorienreiche Kost, körperliches Training.

Chronisch progressive externe Ophthalmoplegie. Symptome: Chronisch verlaufende Lähmung äußerer Augenmuskeln mit neurologischen und nichtneurologischen Symptome wie leichte Spastik und Ataxie, beidseitige Innenohrschwerhörigkeit, proximale Myopathie.

MELAS-Syndrom. Symptome: Rezidivierende schlaganfallähnliche Episoden, v. a. zentrale Sehstörungen, migräneähnliche Kopfschmerzen, belastungsabhängige, schmerzhafte Muskelschwäche, tonisch-klonische epileptische Krampfanfälle, fortschreitende Demenz.

MERRF-Syndrom. Symptome: Myoklonien, generalisierte, epileptische Krampfanfälle, zerebelläre Ataxie, progrediente Demenz, Spastizität bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen.

Leber’sche hereditäre Optikusneuropathie. Symptome: Unilaterale, später bilaterale, progressive schmerzlose Visusminderung bei jungen Männern.

M. Fabry: Symptome: Lysosomale Speicherkrankheit mit schmerzhafter Neuropathie und erhöhtem Schlaganfallrisiko. Therapeutisch steht eine Enzymersatztherapie zur Verfügung.

Hypoxische Enzephalopathie

Pathophysiologie und Prognose. Unterbrechung der Substratzufuhr führt im Sinne einer globalen zerebralen Ischämie zur hypoxischen Enzephalopathie (HE). Persistierende schwere neurologische Defizite wie Bewusstseins- und Hirnstammfunktionsstörungen zeigen den meist ungünstigen Krankheitsverlauf an (in 70–80% der Fälle Tod oder »vegetative state«/»minimally conscious state«). Ätiologie/Pathophysiologie. Ursächlich ist meist ein durch Reanimation abgewendeter plötzlicher Herztod, üblicherweise infolge einer Arrhythmie. Pathophysiologisch kommt es durch Sauerstoffmangel zu einem zytotoxischen Hirn- und durch Störung der Hämöostase zu einem vasogenen Hirnödem. Neben der globalen Ischämie ist vor allem die Reperfusion verantwortlich für Zellnekrosen. Diagnostik: Prognostische Aussagen lassen sich auf Basis klinischer Verlaufsuntersuchungen, radiologischen (CT, MRT, PET), elektrophysiologischen (SSEP, EEG) und biochemischen Befunden (NSE, S-100) treffen. Üblicherweise werden diese in den ersten 3 Tagen nach Reanimation ohne therapeutische Hypothermie (TH) erhoben. Bei Patienten mit TH auch bis zu 7 Tage nach Krankheitsbeginn. Zum prognostischen Wert bildgebender Verfahren liegen aktuell nur unzureichende Daten vor. Symptome: Alle neurologischen Funktionssysteme können betroffen sein: v. a. die Hippokampusregion, die Basalganglien, das Kleinhirn, der parieto-okzipitale wie frontoparietale Kortex und der Thalamus. Das klinische Erscheinungsbild ist u. a. von Störungen der Motorik, des Sprachverständnisses, der Kognition und des Bewusstseins geprägt. Therapie: Therapeutische Hypothermie auf 34–32°C nach Kammerflimmern für 12–24 h für komatöse Überlebende einer Reanimation.

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Copyright information

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2016

Authors and Affiliations

  • Armin Grau
    • 1
  • Simon Nagel
    • 2
  • Julian Bösel
    • 2
  • Silvia Schönenberger
    • 2
  1. 1.Klinikum der Stadt Ludwigshafen am Rhein gGmbHLudwigshafenDeutschland
  2. 2.Neurologische Univ.-KlinikHeidelbergDeutschland

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