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Neurologie pp 625-643 | Cite as

Ataxien

  • Katrin Bürk
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Part of the Springer-Lehrbuch book series (SLB)

Zusammenfassung

Störungen der Bewegungskoordination werden als »Ataxie« bezeichnet. Ursächlich sind Funktionsstörungen des Kleinhirns, seiner afferenten und efferenten Bahnsysteme und des Spinalmarkes. Ihre Funktion kann durch fokale vaskuläre Prozesse und raumfordernde Prozesse gestört sein. Davon müssen zahlreiche Erkrankungen abgegrenzt werden, die nicht lokal begrenzt sind und meist im Verlauf zu atrophischen Veränderungen führen und degenerativer oder auch entzündlicher Natur sind.

Einleitung

Störungen der Bewegungskoordination werden als »Ataxie« (griech.: άταξία) bezeichnet. Ursächlich sind Funktionsstörungen des Kleinhirns, seiner afferenten und efferenten Bahnsysteme und des Spinalmarkes. Ihre Funktion kann durch fokale vaskuläre Prozesse und raumfordernde Prozesse gestört sein. Davon müssen zahlreiche, zum Teil genetisch bedingter Erkrankungen abgegrenzt werden, die nicht lokal begrenzt sind und meist im Verlauf zu atrophischen Veränderungen führen und degenerativer oder auch entzündlicher Natur sind.

25.1 Vorbemerkungen

Die Leitsymptome der Ataxien sind in Kap.  1 ausführlich beschrieben. Im Folgenden wird daher lediglich auf besondere Symptomkonstellationen hingewiesen.

Bis vor wenigen Jahren wurden die degenerativen Ataxien nach neuropathologischen Gesichtspunkten klassifiziert und beschrieben. Drei Krankheiten wurden dabei besonders herausgestellt: die spinozerebelläre Friedreich-Ataxie, die nach Nonne und Pierre Marie benannte zerebelläre Heredoataxie und die olivopontozerebelläre Atrophie. Neue molekulargenetische Erkenntnisse führten in den vergangenen Jahren zu einer völlig neuen Klassifikation der Ataxieerkrankungen.

Ataxien werden in sporadische und hereditäre Ataxien eingeteilt. Die sporadischen Ataxien können symptomatisch oder idiopathisch begründet sein. Zu den symptomatischen Ataxien gehören Ataxien infolge physikalischer und chemischer Noxen einschl. medikamentös induzierten Ataxien, Alkohol oder Vitaminmangel (B1, B12 und E), die paraneoplastische Kleinhirndegeneration, und (para-)infektiöse Zerebellitiden. Idiopathische, spät beginnende zerebelläre Ataxien schließen auch die Multisystematrophie vom zerebellären Typ ein.

Die große Gruppe der hereditären Ataxien umfasst autosomal-rezessiv, -dominant, und X-chromosomal vererbte Ataxien, darunter die häufigsten erblichen Ataxien (Friedreich-Ataxie [FA], spinozerebelläre Ataxien [SCA] Typ 1, 2, 3, 6 und 17 sowie das Fragiles-X-Tremor-Ataxie-Syndrom [FXTAS]).

25.2 Allgemeine Diagnostik

Neben Anamnese und körperlicher Untersuchung ist immer eine bildgebende Darstellung der hinteren Schädelgrube erforderlich. Sie dient dem Ausschluss vaskulärer und raumfordernder Prozesse. Methode der Wahl ist die Magnetresonanztomographie (MRT). Bei der Erhebung der Familienanamnese ist das Sterbealter der Elterngeneration von Bedeutung. Liegt es vor dem 60. Lebensjahr oder ist es überhaupt nicht bekannt, ist die Familienanamnese als nicht-informativ zu werten. Hintergrund ist das teilweise sehr späte Manifestationsalter (»age of onset«) erblicher Ataxien. Desweiteren muss gezielt nach spezifischen Zusatzsymptomen und möglichen Ursachen (z. B. autonome Dysfunktion, Schadstoffexposition, Tumorerkrankung, Medikamentenanamnese, Progressionsrate) gefragt werden. Viele genetische Ursachen einer Ataxie sind mittlerweile bekannt und lassen sich zuverlässig mittels molekulargenetischer Techniken nachweisen bzw. ausschließen. Die Vorgaben des Gendiagnostikgesetz müssen dabei unbedingt beachtet werden (Gendiagnostikgesetz vom 31. Juli 2009 (BGBl. I S. 2529) und 7. August 2013). Man geht davon aus, dass bei etwa einem Fünftel der Patienten mit scheinbar sporadischer Ataxie eine genetische Ursache vorliegt. Ferner müssen die bereits erwähnten symptomatische Ursachen ausgeschlossen werden. Dies erfordert u. a. auch eine Liquorpunktion. Dies erfordert u. a. auch eine Liquorpunktion. Der Stufenplan zur Abklärung einer progredienten Ataxie ist in Abb. 25.1 wiedergegeben.

Abb. 25.1

Diagnostisches Vorgehen.AD autosomal-dominant, AR autosomal-rezessiv, XR X-chromosomal-rezessiv, auto-abs Autoantikörper, CSF Liquoruntersuchung, AOA Ataxie mit okulärer Apraxie, ARSACS autosomal-rezessive spastische Ataxie Charlevoix-Saguenay, EA episodische Ataxie, FA Friedreich-Ataxie, FXTAS Fragiles-X-Tremor-Ataxie-Syndrom, SCA spinozerebelläre Ataxie, ILOCA idiopathische spät beginnende zerebelläre Ataxie, MSA Multisystematrophie

25.3 Sporadische Ataxien

25.3.1 Symptomatische Ataxien

Neben medikamentösen, chemischen und physikalischen Noxen kann eine Vielzahl metabolischer und immunologischer Störungen zu einer Ataxie führen:
  • Ataxien physikalischer Genese (Hitzschlag, Sepsis),

  • toxisch induzierte Ataxie (Alkohol, Medikamente, andere chemische Noxen),

  • Ataxien bei Vitaminmangel (Vitamin B1 und B12, Vitamin E),

  • immunologisch vermittelte Ataxien ([para-]infektiös, paraneoplastisch).

Toxisch ausgelöste Ataxie

Alkoholinduzierte zerebelläre Degeneration

Dies ist die häufigste Form einer toxisch induzierten Ataxie.

Epidemiologie und Pathophysiologie

Etwa ein Drittel der chronisch Alkoholkranken entwickelt im Verlauf eine zerebelläre Ataxie. Die alkoholtoxische Kleinhirndegeneration entwickelt sich i. d. R. subakut über Wochen bis Monate. Ursächlich werden Störungen der intrazellulären Kalziumhomöostase in Kombination mit einem Vitamin-B1(Thiamin)-Mangel angenommen. Neuropathologisch sind v. a. Vermis und anteriore Kleinhirnhemisphären betroffen.

Symptome

Im Vordergrund steht eine Stand- und Gangataxie in Verbindung mit einer vor allem die untere Extremität betreffenden Extremitätenataxie. Störungen der Okulomotorik, Dysarthrie oder Ataxie der oberen Extremität sind meist nur mäßig ausgeprägt. Begleitend findet sich häufig eine Polyneuropathie.

Therapie und Prophylaxe

Unter strikter Alkoholkarenz und konsequenter langfristiger Vitamin-B1-Substitution kann sich die Ataxie (teilweise) zurückbilden.

Bei jedem Patienten mit Verdacht auf eine Alkoholkrankheit ist die parenterale Gabe hochkonzentrierter Glukoselösung ohne ergänzende Vitamin-B-Gabe zu vermeiden.

Irreversible medikamentös induzierte Ataxien können durch Diphenylhydantoin, Lithiumsalze, Amiodaron und einige Zytostatika wie z. B. 5-Fluorouracil und Cytosin-Arabinosid ausgelöst werden. Auch nach Einnahme moderner Antikonvulsiva wurde gelegentlich über Koordinationsstörungen berichtet; diese sind aber in aller Regel reversibel. Des Weiteren können Schwermetalle und Lösungsmittel eine Ataxie hervorrufen.

Vitaminmangelzustände

Diese können zu einer Ataxie führen. So wird die akut oder subakut auftretende Wernicke-Enzephalopathie durch einen Thiamin-Mangel hervorgerufen. Meist sind chronisch alkoholkranke Patienten betroffen. Begünstigend wirken längeres Fasten, rezidivierendes Erbrechen (z. B. auch im Rahmen einer Schwangerschaft) oder eine längere parenterale Ernährung ohne entsprechende Substitution. Histologisch finden sich symmetrische, manchmal hämorrhagische Läsionen in Thalamus, Hypothalamus, Corpora mamillaria, periaquäduktalen Mittelhirn, am Boden des 4. Ventrikels und im Kleinhirnwurm, die auf T2-gewichteten MRT-Aufnahmen hyperintens imponieren.

Klinisch typisch ist die Kombination aus Verwirrtheit, Augenbewegungsstörung und Ataxie. Bei unzureichender Behandlung kann sich ein chronisch amnestischer Zustand (sog. Korsakow-Psychose) mit antero- und retrograden Gedächtnisstörungen und Frontallappensyndrom mit Konfabulationsneigung entwickeln. 20% der unbehandelten Fälle enden tödlich, so dass die Indikation zur Vitamin-B1-Substitution großzügig zu stellen ist.

Ein Vitamin-B12-Mangel (z. B. im Rahmen einer chronisch-atrophen Gastritis, bei streng veganer Diät oder mehrere Wochen nach einer Lachgasexposition mit Depletion der Vitamin-B12-Speicher) führt typischerweise zu einer vorwiegend afferenten Ataxie bei sensomotorischer Polyneuropathie in Kombination mit einer subakuten Hinterstrangdegeneration (»funikuläre Myelose«). Unter einer langfristigen Substitutionstherapie kann sich das klinische Syndrom langsam bessern.

Im Rahmen eines Malabsorptionssyndroms kann es auch zu einer Vitamin-E-Hypovitaminose kommen. Klinisch finden sich neben einer Stand- und Gangataxie eine sensible Neuropathie mit Verlust der Muskeleigenreflexe und eine Dysarthrie. Das klinische Syndrom entwickelt sich im Gegensatz zur funikulären Myelose meist erst nach vielen Jahren. Entsprechend bilden sich die Symptome unter einer Substitutionstherapie nur sehr langsam zurück. In T2-gewichteten MRT-Aufnahmen können flächige, diffuse Marklagerveränderungen imponieren.

Paraneoplastische zerebelläre Degeneration (PCD)

Die paraneoplastische zerebelläre Degeneration (ausführlich besprochen in Kap.  13) ist eine immunologisch vermittelte Degeneration des zerebellären Kortex, die im Rahmen einer extrazerebellären Tumorerkrankung auftritt. Meist liegt ein kleinzelliges Bronchial-, Ovarial- oder Mammakarzinom oder auch ein Lymphom vor. Histologisch findet sich ein Purkinje-Zellverlust mit sekundärer Degeneration der unteren Olive. Verwandte Krankheitsbilder, wie die paraneoplastische Enzephalomyelitis (PEM), paraneoplastische sensorische Neuronopathie (SN) und das Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom, können mit der PCD vergesellschaftet sein. Mehr als die Hälfte der PCD-Patienten zeigt Auto-Antikörper gegen neuronales Gewebe in Serum und/oder Liquor, die mit Antigenen des zugrunde liegenden Tumors kreuzreagieren. Während Anti-Hu-Antikörper (syn. »anti-neuronal nuclear antibody type 1«) auf ein kleinzelliges Bronchialkarzinom hindeuten, spricht der Nachweis von Anti-Yo-Antikörpern (»syn. Purkinje cell antibody type 1«) für ein Ovarial- oder Mammakarzinom.

Diagnostisch richtungsweisend sind eine Liquorschrankenstörung und/oder intrathekale IgG-Synthese. Klinisch findet sich ein unspezifisches panzerebelläres Syndrom, das sich akut bis subakut (ein Tag bis etwa 16 Wochen) entwickelt, im Verlauf oft Phasen der spontanen Stabilisierung zeigt, langfristig aber häufig progredient verläuft und zu schweren Behinderungen führt. Die Behandlung der PCD umfasst neben der Therapie der Grunderkrankung auch immunsuppressive Maßnahmen.

Eine Besonderheit stellt das Myoklonus-Opsoklonus-Syndrom dar, das durch Anti-Ri-Antikörper, Myoklonien und eine Fixationsinstabilität in alle Richtungen (»Opsoklonus«) charakterisiert ist. Auch nicht-tumorassoziierte Autoimmunprozesse können eine Ataxie auslösen, so z. B. beim polyglandulären endokrinen autoimmunen Versagen mit Glutaminsäure-Decarboxylase-(GAD)-Antikörpern. Klinisch besteht ein langsam progredientes zerebelläres Syndrom, das oft von einem Diabetes mellitus begleitet wird und Frauen häufiger als Männer betrifft. Immunglobuline und Steroide kommen therapeutisch zum Einsatz.

Akute (para-)infektiöse zerebelläre Enzephalitiden

Dies sind eine nicht ganz seltene Komplikation einer Infektion mit neurotropen Viren wie Varicella-Zoster-, Epstein-Barr-, Röteln-, Mumps-, FSME-, Influenza-, Parainfluenza-, Polio-, Herpes-simplex-, Zytomegalie-, Echo- und Coxsackie-Viren. Die Entzündung kann auf das Kleinhirn beschränkt bleiben oder weitere Anteile des ZNS betreffen. Die CSF zeigt im Akutstadium eine lymphomonozytäre Pleozytose, während der serologische Erregernachweis nur in etwa der Hälfte der Fälle gelingt. Die Behandlung richtet sich nach der zugrundeliegenden Viruserkrankung.

Auch andere ZNS-Infektionen wie Prionerkrankungen, Tabes dorsalis, Neuroborreliose, M. Whipple und Neuro-AIDS können eine Ataxie hervorrufen.

Ataxien physikalischer Genese

Reversible und irreversible Ataxien wurden nach Hitzschlag, Sepsis, schwerem Hirmtrauma und malignem Neuroleptika-Syndrom beschrieben.

25.3.2 Idiopathische zerebelläre Ataxien

Nach Ausschluss symptomatischer und hereditärer Ataxien liegt per definitionem eine idiopathische degenerative Ataxie (»idiopathic late onset cerebellar ataxia«, ILOCA) vor.

Einteilung, Epidemiologie und Ätiologie

Die idiopathischen Ataxien sind eine heterogene Gruppe seltener Erkrankungen (Prävalenz 1–2 pro 100.000), die hinsichtlich klinischer Ausprägung, Verlauf und Prognose sehr variabel sind. Interessanterweise lässt sich mittels molekulargenetischer Verfahren in 20–30% der scheinbar sporadischen Erkrankungen eine genetische Ursache (häufig Friedreich-Ataxie [FA] und spinozerebelläre Ataxie Typ 6 [SCA6]) sichern. Steht klinisch ein Tremorsyndrom im Vordergrund, muss an das X-chromosomal-rezessive Fragiles-X-Tremor-Ataxie-Syndrom (FXTAS) gedacht werden, das gelegentlich auch bei weiblichen Anlageträgerinnen klinisch manifest wird (s. u.). Sehr wahrscheinlich liegen einem Teil der idiopathischen Ataxien bislang noch unbekannte genetische Ursachen zugrunde. Risikofaktoren für die Entwicklung einer idiopathischen Ataxie sind nicht bekannt.

Grundsätzlich können alle extrazerebellären Strukturen betroffen sein und zu entsprechenden klinischen Ausfallserscheinungen führen.

Symptome

Klinisch zeigen Patienten mit idiopathischer Ataxie eine Stand-, Gang- und Extremitätenataxie und Dysarthrie, die meist von einer zerebellären Okulomotorikstörung (sakkadierte Blickfolge, Nystagmus und Sakkadendysmetrie) begleitet werden. Der vestibulo-okuläre Reflex (VOR) ist i. d. R. enthemmt, die Fixationssuppression des VOR gestört. Daneben werden Blickparesen und Augenmuskelparesen beobachtet. Weiter können Pyramidenbahnzeichen, Sensibilitätsstörungen, kognitive Defizite und abgeschwächte Muskeleigenreflexe auftreten. In fortgeschrittenen Stadien klagen viele Patienten über Schluckstörungen. Sind autonome Störungen (Orthostase, Harninkontinenz, Blasenentleerungsstörung, Schweißsekretionsstörung) sehr ausgeprägt oder finden sich sich REM-Schlafverhaltensstörungen, Akinese und/oder Rigidität, macht dies die Diagnose einer MSA wahrscheinlich.

Diagnostik

Atrophien und Signalveränderungen im Bereich des Hirnstammes und der mittleren Kleinhirnstiele sind im MRT unspezifisch, da sie sich bei einer Vielzahl zerebellärer Degenerationen finden. Ganz ähnlich verhält es sich mit den gängigen elektrophysiologischen Untersuchungsmethoden (zentral-motorische Überleitungszeit, visuell und somatosensibel evozierte Potenziale, Neurographie, Herzfrequenzvariabilität), die i. d. R. unspezifische Befunde liefern. Nur durch die Berücksichtigung mehrerer Parameter, wie Progressionsrate, klinisches Syndrom, morphologische und funktionelle Bildgebung, kann der Verdacht auf das Vorliegen einer MSA untermauert werden. Erfahrungsgemäß ist bei der ersten Vorstellung noch keine eindeutige diagnostische Aussage möglich. Zuverlässige differenzialdiagnostische Hinweise ergeben sich meist erst aus der Beobachtung des längerfristigen Verlaufs, so dass es einer kontinuierlichen und engmaschigen Betreuung bedarf.

Therapie

Bislang steht keine ursächliche Therapie der idiopathischen Ataxie und der MSA-C zur Verfügung. Extrazerebelläre Symptome wie eine Spastik, Basalgangliensymptome oder Blasenstörungen werden nach den üblichen Therapierichtlinien behandelt. Einen großen Stellenwert in der langfristigen Behandlung haben physiotherapeutische und logopädische Maßnahmen. Blasenstörungen können in fortgeschrittenen Krankheitsstadien mit einer suprapubischen Harnableitung versorgt werden. Auch Schluckstörungen können so ausgeprägt sein, dass eine perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG) notwendig wird.

Vertiefende Informationen zur zerebellären Verlaufsform der MSA Exkurs: Idiopathische zerebelläre Ataxien und zerebelläre Verlaufsform der Multisystematrophie.

Der Fall

Anamnese. Der 58-jährige Patient hatte erstmals vor ca. 2 Jahren eine leichte Gangunsicherheit ohne begleitende Schwindelsensationen bemerkt. Eine körperliche Untersuchung war ohne objektivierbares fokal-neurologisches Defizit. Die Ehefrau fühlte sich durch eine zunehmende nächtliche Unruhe des Patienten mit groben Bewegungen und lautem Sprechen im Schlaf sehr gestört. Der Patient selbst war davon in keiner Weise beeinträchtigt. Nach dem sonntäglichen Mittagsschlaf kam es nun nach dem Aufrichten immer wieder zu zunehmenden Benommenheitsgefühlen und Schwankschwindelsensationen. Darüber hinaus nahm die Gangunsicherheit weiter zu und der Patient entwickelte eine Dysarthrie. Schließlich stürzte der Patient schwer und zog sich dabei eine Schädelprellung und eine Fraktur des Unterarmes zu.

Neurologischer Befund. Panzerebelläres Bild mit zerebellärer Okulomotorikstörung (horizontaler Blickrichtungsnystagmus, dysmetrische Sakkaden, gestörte Fixationssuppression des VOR), milder Dysarthrophonie und Stand-, Gang- und Extremitätenataxie, anamnestisch Hinweise für eine Schluckstörung, MER rechtsbetont gesteigert, Zahnradphänomen rechts, beim Umdrehen zwei bis drei Zwischenschritten, Armschwung rechts eingeschränkt, im Bereich der Akren reduzierte Hauttemperatur, livide Verfärbung der Unterschenkel, Urgeinkontinenz und Impotentia coeundi. Im Schellongtest Abfall der systolischen Blutdruckwerte um 20 mmHg nach 3 min im Stehen.

Diagnostik. Es handelt sich um eine mögliche Multisystematrophie, da folgende Kriterien erfüllt sind: (1) sporadische, progrediente, nach dem 30. Lebensjahr beginnende Erkrankung mit (2) einem cerebellären Syndrom (Gangataxie mit Dysarthrie, Extremitätenataxie oder zerebellärer Okulomotorikstörung) und (3) mäßiger autonomer Dysfunktion (Urgeinkontinenz, Impotentia coeundi) und (4) milder Parkinson-Symptomatik (Zusatzkriterium).

Für die Diagnose einer wahrscheinlichen MSA-C werden nach den überarbeiteten Consensuskriterien ausgeprägtere autonomen Störungen mit einem Blutdruckabfall um 30 mmHg nach 3 min im Stehen oder eine schwere, dauerhafte Urininkontinenz gefordert.

Exkurs

Idiopathische zerebelläre Ataxien und zerebelläre Verlaufsform der Multisystematrophie

Zur Gruppe der idiopathischen degenerativen Ataxie (ILOCA) gehört auch die zerebelläre Verlaufsform der Multisystematrophie (MSA, Kap.  24). Diese Erkrankung kann ausschließlich autoptisch durch den Nachweis glialer intrazytoplasmatischer Einschlüsskörperchen in bestimmten Regionen des ZNS gesichert werden. Mindestens ein Viertel der ILOCA-Fälle soll im Verlauf die Kriterien einer Multisystematrophie (MSA) erfüllen. Ein Erkrankungsalter jenseits des 50. Lebensjahres macht die Entwicklung zur MSA wahrscheinlicher.

Die bei MSA häufige Beteiligung postsynaptischer striataler D2-Rezeptoren lässt sich durch funktionell-bildgebende Verfahren wie die IBZM-Single-Photonen-Emissions-Tomographie (SPECT) oder die Raclopride-Positronen-Emissions-Tomographie (PET) nachweisen. Die funktionelle Untersuchung postganglionärer autonomer Fasern soll bei MSA im Gegensatz zur idiopathischen Parkinsonkrankheit unauffällig sein. Eine Abgrenzung der MSA-C von anderen Formen einer idiopathischen Ataxie ist damit aber nicht möglich.

Letztlich ist die diagnostische Situation der MSA unbefriedigend: Die meisten Daten zu Verlauf, klinischer Präsentation und apparativen Zusatzbefunden der MSA wurden an Patientenkollektiven ohne Post-mortem-Überprüfung der klinischen Verdachtsdiagnose erhoben. Es kann daher nicht ausgeschlossen werden, dass die klinische Präsentation der MSA sehr viel variabler ist als angenommen. Die Lebenserwartung der MSA nach Beginn der Bewegungsstörung soll zwischen 5 (MSA-P) und 10 Jahren (MSA-C) betragen. Es ist daher von großer Bedeutung, betroffene Patienten auf die Unsicherheit der klinisch gestellten In-vivo-Diagnose hinzuweisen.

25.4 Hereditäre Ataxien

Klassifikation

Die Klassifikation der hereditären Ataxien hat sich in den letzten Jahrzehnten grundlegend geändert (Tab. 25.1). Nachdem die Erkrankungen zunächst nach den Erstbeschreibern benannt wurden, kamen bis zur Mitte des 20. Jahrhunderts v. a. pathoanatomische Beschreibungen zum Tragen. Da diese sich im klinischen Alltag als unpraktisch erwiesen, schlug Harding 1983 eine auf Grundlage der Symptome und des zugrundeliegenden Vererbungsmodus basierende neue Klassifikation vor. Eine Neuordnung dieser Gliederung konnte in den letzten 20 Jahren durch die Fortschritte der Molekulargenetik erreicht werden, die neben einer Vielzahl chromosomaler Loci auch zahlreiche kausale Gene und deren pathophysiologische Bedeutung aufdeckte.

Die häufigsten Formen einer erblichen Ataxie werden autosomal-dominant oder -rezessiv vererbt. Eine Sonderstellung nimmt das Fragiles-X-Tremor-Ataxie-Syndrom (FXTAS) ein.

Genetische Diagnostik

Jede genetische Diagnostik erfordert eine ausführliche und individuelle Aufklärung, der Hinweis auf die Notwendigkeit einer genetischen Beratung und das schriftliche Einverständnis des Patienten. Aufklärung und Befundmitteilung erfolgen durch den die Diagnostik veranlassenden Arzt. Wird eine Mutation nachgewiesen, muss dem Patienten eine genetische Beratung durch einen entsprechend qualifizierten Arzt (Facharzt für Humangenetik, Arzt mit Zusatzqualifikation »Medizinische Genetik«, Fachärzte mit Qualifikation zur »fachgebundenen genetischen Beratung« gemäß Richtlinie der Gendiagnostik-Kommission (GEKO)) angeboten werden.

25.4.1 Autosomal-rezessive Ataxien

Die große Gruppe der rezessiven Ataxien zeichnet sich durch eine große klinische Variabilität. Ihre genetischen Ursachen sind ebenso vielfältig und reichen von metabolischen Störungen bis zu defizitären DNA-Reparaturmechanismen. Meist beginnt die Erkrankung vor dem 20. Lebensjahr, ein späterer Beginn schließt eine rezessive Ataxie aber nicht grundsätzlich aus (»Late-onset«-Form). Nachfolgend wird die häufigste autosomal-rezessive Ataxie, die Friedreich-Ataxie (FA), ausführlicher vorgestellt. Eine Übersicht über weitere, relativ häufige rezessive Ataxien findet sich in Tab. 25.1.

Tab. 25.1

Hereditäre Ataxien

Name und Genotyp

Erkrankungsalter

Gen

Locus

Vererbungsmodus/Mutationen

Neurologische Symptomatik

MRT

Abetalipoproteinämie,

ABL

(<1) bis 2. Dekade

MTP

4q23

AR

Homozygot/compound heterozygot

Afferente und zerebelläre Ataxie, Retinitis pigmentosa, Pyramidenbahnzeichen, demyelinisierende Neuropathie mit Areflexie und Amyotrophie, Tiefensensibilitätsstörungen, zentrale und periphere Demyelinisierung

Koagulopathie, Steatosis hepatis, Leberzirrhose (selten), Steatorrhö, Malabsorption mit nachfolgendem Mangel an fettlöslichen Vitaminen

Blutausstrich: Akantozytose

Serum: Fehlen der β-Lipoproteine (VLDL, LDL), Gesamtcholesterin ↓↓↓, fettlösliche Vitamine ↓↓↓

cMRT häufig unauffällig

Spinal T2-Hyperintensitäten v. a. im Bereich der Hinterstränge

Besonderheit: Heterozygote gesunde Anlageträger haben unauffällige Apolipoproteinspiegel

Therapie:

– Diät (Reduktion der Nahrungsfettaufnahme auf 25% der täglichen Kalorienzufuhr, 1/3 der Fette mit der Nahrung, 2/3 als mittellangkettige Triglyzeride) (Level IV)

– Substitution essenzieller Fettsäuren und fettlöslicher Vitamine (Vitamin E (50–100 mg/kg/Tag p.o.), Vitamin A (200–400 IU/kg/Tag p.o) und Vitamin K (5 mg alle 2 Wochen p.o.) (Level III) unter engmaschiger Kontrolle der Vitamin-E- und -A-Serumspiegel!

Ataxie mit okulärer Apraxie AOA2 (SCAR1, SCAN2) und ALS4

2–30

SETX

9q34.13

AOA2: AR

Homozygot/compound heterozygot

ALS4: AD

Heterozygot

AOA2: Zerebelläre Ataxie, BRN, sakkadierte Blickfolge, Fixationsinstabilität, okulomotorische Apraxie (56%), Sakkadendysmetrie, Strabismus, Dysarthrie, Dysphagie, Basalgangliensymptome: Dystonie, Chorea (Hände, Kopf, Rumpf), Tremor (Kopf, Halte), Pyramidenbahnzeichen, axonale sensomotorische Neuropathie, ausgeprägte (distale) Amyotrophie, Areflexie, Tiefensensibilitätsstörungen, milde kognitive Defizite (v. a. fronto-exekutiv)

Skoliose, Pes cavus, frühe Menopause

Serum: AFP ↑, CK ↑, IgG ↑

CA, OPCA

Besonderheiten: Bislang keine Hinweise für eine vermehrte Sensibilität gegenüber ionisierender Strahlung, eine erhöhte Infektneigung oder Tumorinzidenz

ALS4: Seltene, autosomal-dominant, früher Beginn, distale atrophe Paresen, intakte Sensibilität, Pyramidenbahnzeichen, sehr selten

autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-SaguenayARSACS

(SPAX6)

Frühe Kindheit bis 40

SACS

ARSACS

13q12.12

AR

Homozygot/compound heterozygot

Zerebelläre Ataxie, Nystagmus, sakkadierte Blickfolge, Dysarthrie

Retinale Streifung infolge verdickter myelinisierter Nervenfasern in der Retina (v. a. kanadische Patienten), Pyramidenbahnzeichen (Hyperreflexie, Paraspastik), demyelinisierende sensibel betonte Neuropathie mit distaler Muskelatrophie und ausgefallenen ASR, Urgeinkontinenz, evtl. Minderbegabung, motorische Entwicklungsverzögerung

Pes cavus, Schwanenhalsdeformität der Finger, Mitralklappenprolaps

CA

Besonderheiten: atypische Verläufe mit spätem Beginn oder isolierter peripherer Neuropathie als Erstsymptom möglich

Ataxia telangiectasia, syn. Louis-Bar-Syndrom, AT

1. bis 7. Dekade

ATM

11q22-3

AR

Homozygot/compound heterozygot

>500 Mutationen

Zerebelläre und afferente Ataxie, Dysarthrie, okuläre Apraxie, Hypersalivation, Choreoathetose, Dystonie, sensomotorische Neuropathie mit Hyporeflexie, psychomotorische Entwicklungsverzögerung

Teleangiektasien v. a. an lichtexponierten Stellen (Gesicht, Konjunktiven, Ohrmuscheln, Hals, Schultern), Hypogonadismus

Serum: AFP ↑, IgA ↓, IgG-2 ↓, IgG-4 ↓, Lymphopenie (T-Helferzellen ↓), CK ↑

Lymphozyten-Bestrahlungstest: Chromosomenstabilität ↓

(Wurmbetonte) CA

Besonderheiten: T-Zell-Defekte mit reduzierter Immunkompetenz → Infektionen↑, Risiko für maligne Erkrankungen (Leukämien, Lymphome) ca. 100-fach erhöht

Cave: keine Lebendimpfstoffe, keine alkylierenden Substanzen, Radiosensitivität↑: Die Anwendung von Röntgen/ionisierender Strahlung ist kontraindiziert!

Lebenserwartung in Abhängigkeit von der zugrundeliegenden Mutation oft deutlich reduziert (im Mittel 20 Jahre)

Therapie: keine ursächliche Therapie, Wichtig: Prävention und frühzeitige Behandlung von Infektionen, bei Tumorerkrankung besondere Sensitivität gegenüber ionisierender Strahlung und alkylierenden Substanzen beachten (cave: iatrogene Tumorinduktion)

zerebrotendinöseXanthomatose, CTX

Kindheit bis

Erwachsenesnalter

CYP27A1

2q35

AR

Homozygot/compound heterozygot

Deletion

Frame-Shift

Punkt

Splice Site

Transversion

Zerebelläre Ataxie, Opticusatrophie, juvenile Katarakt, Basalgangliensymptome (Dystonie), Palatoklonus, Tremor, Pyramidenbahnzeichen (spastische Paraparese), demyelinisierende sensomotorische Neuropathie, kognitive Defizite (mild bis zur Demenz vom frontotemporalen Typ), neuropsychiatrische Symptome, Epilepsie, chronische Diarrhöen, Neugeborenenikterus (cave: Leberversagen)

Supratentorielle, kortikale Atrophie

CA

Diffuse oder fokale Hyperintensitäten im gesamten ZNS einschl. Cerebellum, Basalganglien und Thalamus

Besonderheiten: Lipidspeicherkrankheit (!) mit Ablagerung von Cholesterin und Cholestanol in zahlreichen Geweben (Lunge, Gehirn) → Sehnenxanthome (Achillessehnen), Haut: tuberöse Xanthome, Xanthelasmen, Gefäße: prämature Atherosklerose, KHK, Lunge: Lungenversagen, Knochen: Osteoporose, Frakturen. Zu Beginn häufig nur Katarakt und Xanthome, neurologische Symptome entwickeln sich meist erst später im Verlauf, im Spätstadium Pseudobulbärparalyse mit letalem Ausgang

Serum: Cholestanol ↑, Cholesterin (niedrig) normal (!)

Therapie: Kombination aus Chenodeoxycholsäure (750 mg/Tag p.o.) und einem HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statin, z. B. Simvastatin, Lovastatin) kann das Fortschreiten der neurologischen Symptomatik verhindern (Level III). Katarakt und Sehnenschwellungen sprechen auf diese Therapie jedoch nicht an. Monitoring der Therapie anhand der Cholestanol-Serumspiegel (Abfall bei suffizienter Dosierung)

episodischeAtaxie, EA1 (EAM, AEM, AEMK)

1. bis 2. Dekade

KCNA1

AEMK

EA1

12p13.32

AD

Missense

In der Attacke: Schwindel, evtl. mit Übelkeit oder Kopfschmerzen, Sehstörungen, Dysarthrie, Entremitätenataxie, Stand- und Gangataxie, Spastik, Muskelsteife, unkontrollierte, ruckartige Bewegungen von Kopf, Armen und Beinen, posturaler Tremor (Kopf, Hände), Attackendauer: Sekunden bis 15 min, Auslöser: Lagewechsel, emotionaler Stress, vestibuläre Stimulation, Fieber, Ermüdung, Anästhetika

Frequenz: mehrfach täglich bis selten

Interiktal: häufig Myokymien (Gesicht, Hände, Arme, Beine), in einzelnen Familien auch interiktal zerebelläres Syndrom mit Dysarthrie, Epilepsie oder spastischer Paraparese mit motorischer frühkindlicher Entwicklungsverzögerung und evtl. Schielfehlstellung, episodische Zunahme der Spastik mit Myokymien, aber ohne Ataxie, EMG: in Ruhe permanente Spontanaktivität

Blut: evtl. Hypomagnesiämie und CK↑ in der Attacke

CA

Besonderheiten: Attackenfrequenz nimmt im Laufe der Zeit ab

In brasilianischen Familien: Attacken mit Muskelkrämpfen, Tetanie, Tremor und distal betonter Schwäche, Gangstörung und Hypomagnesiämie

Therapie: Diphenylhydantoin, Acetazolamid (weniger effektiv als bei EA2), Carbamazepin

spinozerebelläre Ataxie, SCA1

5–85

ATXN1

ATX1

SCA1

6p22.3

AD

CAG-Repeat (exonisch)

Gesunde: 6–39

SCA1: 39–83

Zerebelläre Ataxie, BRN, Dysarthrie, Sakkadenverlangsamung und -dysmetrie, Beeinträchtigung des vestibulo-okulären Reflexes (VOR), gestörte langsame Blickfolge, Optikusatrophie, Bulbarparalyse, Dysphagie, Pyramidenbahnzeichen, Spastik, choreatiforme Bewegungsstörung, Hyporeflexie, distale Amyotrophie, Faszikulationen, Tiefensensibilitätsstörungen, sensomotorische axonale/demyelinisierende Neuropathie, kognitive Defizite (v. a. fronto-exekutive Dysfunktion)

OPCA

SCA2 (ALS13)

0-65

ATXN2

ATX2

SCA2

ALS13

12q24.12

AD

CAG-Repeat (exonisch)

Gesunde: 13–31

SCA2: 32–500

Erhöhtes ALS-Risiko: ≥29

Zerebelläre Ataxie, BRN, sakkadierte Blickfolge, Dysarthrie, Sakkadenverlangsamung und -dysmetrie, supranukleäre Blickparese, Retinitis pigmentosa (selten), Pyramidenbahnzeichen, Myoklonien, Aktions- und posturaler Tremor, Parkinsonsymptome (v. a. Träger kürzere Allele und in einzelnen Familien mit Hypomimie, Rigidität, Bradykinese, Tremor, teilweise Ansprechen auf L-Dopa), Dystonien, sensomotorische axonale Neuropathie mit abgeschwächten Armeigenreflexen, Faszikulationen, gelegentlich ausgeprägte Amyotrophie, Tiefensensibilitätsstörungen, kognitive Defizite bis zur Demenz (häufig), ausgeprägte Schlafstörungen in fortgeschrittenen Stadien

OPCA

Atrophie von Striatum und zerebralem Kortex

Besonderheiten: Kongenitale Fälle aufgrund sehr großer Expansionen: Hypotonie, Entwicklungsverzögerung, schwere Bewegungsstörungen. Myoklonien, Optikusatrophie, Retinitis pigmentosa, evt. Tod durch Multiorganversagen, selten: SCA2 aufgrund homozygoter Expansionen

»Amyotrophic lateral sclerosis, susceptibility to 13« (ALS13): Träger von mehr als ≥ 29 CAG-Repeats im SCA2-Gen haben ein erhöhtes ALS-Risiko

SCA3/MJD (Machado Joseph Disease)

5–70

ATXN3

MJD

SCA3

14q32.12

AD

CAG-Repeat (exonisch)

Gesunde: 10–44

Inkomplette Penetranz: 45–51

SCA3: 52–86

Zerebelläre Ataxie, BRN, sakkadierte Blickfolge, dysmetrische Sakkaden, Dysarthrie, Abduktionsdefizit (VI) mit ungekreuzten Doppelbildwahrnehmungen, supranukleäre Blickparese, Sakkadengeschwindigkeit normal bis mäßig reduziert, Optikusatrophie, Beeinträchtigung des vestibulo-okulären Reflexes (VOR ↓), Ptose, Pseudoexophthalmus (»bulging eyes«), Dysphagie

Basalgangliensymptome (Dystonie, Rigor, Akinese, Bradykinese, asymmetrischer Beginn, L-Dopa-responsiv), Pyramidenbahnzeichen mit Spastik, sensomotorische axonale Neuropathie mit generalisierten Faszikulationen, Crampi, Amyotrophie, Hypo-/Areflexie, Tiefensensibilitätsstörungen, autonome Funktionsstörungen, kognitive Störungen (Gedächtnisstörungen für verbales und visuelles Material, Wortflüssigkeit, visuokonstruktive Fähigkeiten, Demenz), Restless-legs-Syndrom (RLS)

CA, milde OPCA

SCA6

und

EA2

und

FHM1

SCA6: 19–77

CACNA1A

CACNL1A4

SCA6

19p13.2

SCA6: AD

CAG-Repeat (exonisch)

Gesunde: 4–20

SCA6: 19–33

SCA6:

Langsam progrediente Ataxie mit häufig spätem Beginn, DBN, BRN, sakkadierte Blickfolge, Dysarthrie, Fixationsgegenrucke, Sakkadenverlangsamung- und -hypermetrie, VI Parese, Blickparesen, zentraler Lageschwindel und Lagenystagmus, ausgeprägte Schluckstörungen (v. a. ältere Patienten), Pyramidenbahnzeichen, milde sensomotorische Neuropathie mit Tiefensensibilitätsstörungen

Wurmbetonte CA

Besonderheiten: Überlappungen mit EA2 und FHM mit attackenartigen Verschlechterungen und migräneartigen Kopfschmerzen; Familienanamnese in bis zu 30% unauffällig; homozygote Anlageträger sind nicht schwerer betroffen

EA2: 1. bis 7. Dekade

EA2: AD

Deletionen

Punkt

EA2:

Attacke: Ataxie, DBN, Doppelbildwahrnehmungen, Kopfschmerzen, Schwäche, Schwindel, Übelkeit und Erbrechen, Myotonie, Parästhesien, evtl. juvenile komplex-fokale Anfälle, Depressionen, Attackendauer: Minuten bis Tage

Auslöser: körperliche Anstrengung, Stress, emotionale Anspannung, Kaffee, Alkohol, Zigaretten, kohlenhydratreiche Mahlzeit, Fieber, Hitze, Frequenz: mehrfach/Woche bis mehrfach/Jahr

Interiktal: zerebelläres Syndrom mit Störung der Okulomotorik, insbesondere DBN, isolierter DBN, Dystonie

Besonderheiten: Phänoytpische Überlappung mit SCA6 und FHM

Attackenhäufigkeit nimmt im Laufe des Lebens ab, im Verlauf aber auch Übergang in chronisch-progrediente Ataxie möglich, inkomplette Penetranz

Therapie: Acetazolamid, (3-)4-Aminopyridin

SCA7

0–76

ATXN7

SCA7

OPCA3

3p14.1

AD

CAG-Repat (exonisch)

Gesunde: 4–35

Intermediär: 28–35

SCA7: 37–460

Zerebelläre Ataxie, Nystagmus, Dysarthrie, Sakkadenverlangsamung, supranukleäre Blickparese, Retinadegeneration mit früh auftretender Farbsinnstörung (gelb-blau), Zentralskotom, voranschreitendem Visusverlust bis zu Erblindung, Basalgangliensymptome, Kopftremor, Pyramidenbahnzeichen, axonale Neuropathie, Hyporeflexie, Tiefensensibilitätsstörungen, Demenz

Kongenitale Fälle: kardiale Fehlbildungen

OPCA, SA

Besonderheiten: Variablität des Erkrankungsalters, des Schweregrades und der Progressionsrate (selbst innerhalb eines Stammbaumes) in Abhängigkeit von der Repeatlänge

SCA13

0–60

KCNC3

SCA13

19q13.33

AD

Langsam progrediente zerebelläre Ataxie, Nystagmus, Dysarthrie, Basalgangliensymptome, Pyramidenbahnzeichen, mentale Retardierung, psychomotorische Entwicklungsverzögerung, Epilepsie

CA, milde OPCA

SCA17

3–70

TBP

SCA17

HDL4

6q27

AD, AR (selten)

Homozygot/compound heterozygot

CAG-CAA-Repeat (exonisch)

Gesunde: 25–44

Reduzierte Penetranz: 45–46

SCA17: 47–66

Zerebelläre Ataxie, BRN, Dysarthrie, Sakkadengeschwindigkeit normal bis reduziert, abnorme Anti- und Memory-guided-Sakkaden, Dysphagie, Basalgangliensymptome (Chorea, meist fokale Dystonie, Rigor, Parkinsonsyndrom, Tremor, Myoklonien, Pyramidenbahnzeichen,Tiefensensibilitätsstörungen, Inkontinenz, kognitive Defizite bis zur Demenz (fronto-exekutiv betont), neuropsychiatrische Symptome (Persönlichkeitsveränderungen, aggressives Verhalten, Wahn, Halluzinationen, Mutismus), Epilepsie

CA

OPCA

Atrophie von Putamen und Kortex

Besonderheiten: Rasch progrediente Verläufe möglich! Klinisch sehr ähnlich wie M. Huntington, Prionerkrankungen, Betroffene mit Expansionen auf beiden Allelen (entweder homo- oder compound heterozygot) wurden in einzelnen Familien; sie unterscheiden sich phänotypisch nicht von heterozygoten Anlageträgern mit dominantem Erbgang

SCA28 und SPAX5

SCA28: 6–60

AFG3L2

SCA28

SPAX5

18p11.21

SCA28: AD

Mutationshotspot in Exon 15/16

SCA28 (autosomal-dominant)

Langsam progrediente, häufig früh beginnende zerebelläre Ataxie, BRN, sakkadierte Blickfolge, Sakkadendysmetrie, Dysarthrie, Sakkadenverlangsamung, Blickparesen, Ptose, Basalgangliensymptome (Dystonie), Pyramidenbahnzeichen

CA

SPAX5: 0–2

SPAX5: AR

Homozygot

SPAX5:

Sehr früh beginnende spastisch-ataktische Gangstörung, Dysarthrie, okulomotorische Apraxie, Ptose, Dysphagie, Dystonie, Spastik, axonale sensomotorische Neuropathie mit distal betonter Amyotrophie, Myoklonusepilepsie, schwere funktionelle Beeinträchtigung

CA

spastische Spinalparalyse Typ 7 SPG7

10–42

PGN

16q24.3

AD, AR

Homozygot/compound heterozygot

Spastische Para- und Tetraparese, Pyramidenbahnzeichen (Hyperreflexie, Babinski Zeichen), zerebelläre Ataxie, Nystagmus, Dysarthrie, Optikusatrophie, supranukleäre Blickparese, Dysphagie, Tiefensensibilitätsstörungen, Blasenstörungen, kognitive Defizite (fronto-exekutiv, Aufmerksamkeit, Gedächtnis)

Skoliose, Pes cavus

CA

Supratentorielle Atrophie

hepatolentikuläre De-generation (Wilson)WD

Kindheit bis Erwachsenenalter

ATP7B

13q14.3

AR

Homozygot/compound heterozygot

Tremor, Dysarthrie, Dysphagie, Dystonie, gemischte demyelinisierende und axonale Neuropathie (selten), kognitive Defizite bis zur Demenz, Persönlichkeitsveränderungen, Kayser-Fleischer-Ring, Hepatitis, Leberzirrhose, hepatisches Koma, Hepatomegalie, Leberversagen, Ösophagusvarizen, Osteoporose, Osteomalazie, Chondrokalzinose, Osteoarthritis, Gelenkhypermobilität, Hypoparathyroidismus, renale tubuläre Dysfunktion, Nephrolithiasis, hämolytische Anämie

Serum: Coeruloplasmin ↓, Urin: Kupferausscheidung ↑, Proteinurie, Aminoacidurie, Glukosurie, Hyperphosphaturie, Hyperkalziurie

CA, supratentorielle Atrophie, symmetrische T2-Hyperintensitäten Putamen (oft mit hyperintensem Randsaum), Globus pallidus, Caudatum, Thalamus und Pons

ABL Abetalipoproteinämie; (»abetalipoproteinemia (ABL)«), syn. Akanthozytose (»acanthocytosis«), syn. Morbus Bassen-Kornzweig (»Bassen Kornzweig syndrome«), mikrosomales-Triglyzerid-Transfer-Protein-Mangel (»microsomal triglyceride transfer protein deficiency«), MTP-Mangel (»MTP deficiency«); AFP Alpha-Fetoprotein; ALS13 amyotrophe Lateralsklerose Typ 13 (ALS13) (»amyotrophic lateral sclerosis, susceptibility to 13«); AOA Ataxie mit okulärer Apraxie Typ 1 (»ataxia with ocular apraxia type 1 (AOA1)«); AOA2 Ataxie mit okulärer Apraxie Typ 2 (»ataxia with ocular apraxia type 2 (AOA2)«), syn. autosomal rezessive spinozerebelläre Ataxie Typ 1 (SCAR1) (»spinocerebellar ataxia, autosomal recessive type 1«), spinozerebelläre Ataxie mit axonaler Neuropathie 2 (SCAN2) (»spinocerebellar ataxia with axonal neuropathy type 2«); AT Ataxia telangiectasia, syn. Louis-Bar-Syndrom; BRN Blickrichtungsnystagmus; C10orf2 T7 gene 4-like protein with intramitochondrial nucleoid localization Gen; CA zerebelläre Atrophie; CK Kreatinkinase; cMRT kranielle Magnetresonanztomographie; CoQ10 Coenzym Q10; CTX zerebrotendinöse Xanthomatose; d Tag; DBN Donwbeat-Nystagmus; DN Nucleus dentatus (»dentate nucleus«); EA episodische Ataxie (»episodic ataxia (EA)«); EA1 episodische Ataxie Typ 1 (»episodic ataxia type 1«), syn. episodische Ataxie mit Myokymie (EAM) (»episodic ataxia with myokymia«), syn. Ataxie, episodisch mit Myokymie (AEM) (»ataxia, episodic with myokymia«), syn. paroxysmale Ataxie mit Neuromyotonie (»paroxysmal ataxia, with neuromyotonia), syn. erbliche Myokymie mit periodischer Ataxie (»hereditary myokymia with periodic ataxia«); EOCA-HA früh beginnende zerebelläre Ataxie mit Hypalbuminämie (»early onset cerebellar ataxia with hypoalbuminemia (EOCA-HA)«), syn. AOA1; FHM familiäre hemiplegische Migräne (»familial hemiplegic migraine«); h Stunde; INO internukleäre Ophthalmoplegie; k.A. keine Angaben; KHK koronare Herzerkrankung; OPCA olivopontozerebelläre Atrophie; p.o. per os; Q10 Coenzym Q 10; RD Refsum-Erkrankung (»Refsum disease«); syn. Phytansäuremangel (»phytanic acid oxidase deficiency«), syn. Heredopathia atactica polyneuritiformis, syn. hereditäre motorische und sensible Neuropathie Typ IV (HMSN IV) (»hereditary motor and sensory neuropathy type IV«); SA spinale Atrophie; SCA spinozerebelläre Ataxie (»spinocerebellar ataxia«); SCAN2 spinozerebelläre Ataxie mit axonaler Neuropathie 2 (»spinocerebellar ataxia with axonal neuropathy type 2«), syn. Ataxie mit okulärer Apraxie Typ 2 (»ataxia with ocular apraxia type 2«; AOA2«), autosomal-rezessive spinozerebelläre Ataxie Typ 1 (SCAR1) (»spinocerebellar ataxia, autosomal recessive type 1«); SCAR autosomal-rezessive spinozerebelläre Ataxie (»spinocerebellar ataxia, autosomal recessive«); SCAR1 autosomal-rezessive spinozerebelläre Ataxie Typ 1 (SCAR1) (»spinocerebellar ataxia, autosomal recessive type 1«), syn. Ataxie mit okulärer Apraxie Typ 2 (»ataxia with ocular apraxia type 2”; AOA2«), spinozerebelläre Ataxie mit axonaler Neuropathie 2 (SCAN2) (»spinocerebellar ataxia with axonal neuropathy type 2«);SPAX spastische Ataxie; SPG7 spastische Spinalparalyse Typ 7 (HSP7) (»spastic paraplegia 7”; SPG7«); WD Wilson-Krankheit (»Wilson disease«), syn. hepatolentikuläre Degeneration

Friedreich-Ataxie (FA)

Epidemiologie

Die FA ist mit einer Prävalenz von 1:20.000 bis 1:125.000 die häufigste weltweit vorkommende hereditäre Ataxie überhaupt. Die Häufigkeit heterozygoter Anlageträger liegt in Deutschland bei ca. 1 zu 80.

Neuropathologie

Der Erkrankung beginnt in den Hinterwurzelganglien, greift dann auf Hinterstränge, spinozerebellären Trakt und Pyramidenbahn über und umfasst schließlich meist auch zerebellären Kortex, Nucl. dentatus und Pedunculi cerebellares superiores.

Genetik und Pathophysiologie

In ca. 95% liegt eine homozygote GAA-Repeat Expansion im ersten Intron des Frataxin-Gens (FXN) vor, während die restlichen 5% auf sog. »compound« Heterozygote entfallen, die neben einer Expansion auf dem einen Allel eine Punktmutation auf dem anderen Allel tragen. Frataxin spielt eine wichtige Rolle im mitochondrialen Eisenstoffwechsel, seine genaue Funktion ist aber bislang nicht vollständig geklärt. Es kommt zur Eisenablagerung in den Mitochondrien mit nachfolgender Beeinträchtigung verschiedener Atmungskettenkomplexe, vermehrtem oxidativen Stress und reduzierter ATP-Produktion.

Symptome

Leitsymptom ist eine progrediente Stand- und Gangataxie, die im Verlauf auch auf die Arme übergreift. Darüber hinaus zeigt die Mehrzahl der Patienten abgeschwächte bzw. ausgefallene Muskeleigenreflexe, Tiefensensibilitätsstörungen, Pyramidenbahnzeichen und eine Dysarthrie. Bei der »Late-onset«-FA kann die Pyramidenbahnbeteiligung ganz im Vordergrund stehen. Häufig kommt es zu einer Fixationsinstabilität (Fixationsgegenrucke), Sakkadendysmetrie oder einem Blickrichtungsnystagmus. Insbesondere nach langjährigem Verlauf werden Visusstörungen bis zur Erblindung, ein Hörverlust, Schluck- und Blasenstörungen beobachtet. Je früher die Erkrankung beginnt, desto häufiger ist mit einem Diabetes mellitus und einer kardialen Beteiligung (bis zu 60%) zu rechnen. Deformitäten des Bewegungsapparates (Skoliose, Hyperkyphosen oder Fußdeformitäten (»Friedreich-Fuß«, Abb. 25.2) kommen bei mehr als der Hälfte der Patienten vor. Die Skelettdeformitäten können fokal-neurologischen Defiziten vorausgehen.
Abb. 25.2

Friedreich-Fuß. Originalphotographie eines sog. »Friedreich-Fußes«, beschriftet von Erb (Heidelberg 1903)

Diagnostik

Das EKG zeigt meist neben einer T-Negativierung Zeichen der ventrikulären Hypertrophie, während Herzrhythmusstörungen in Form von Leitungsstörungen, supraventrikulären Extrasystolen und Vorhofflimmern selten sind. Echokardiographisch findet sich eine konzentrische oder sehr viel seltener auch asymmetrische Linksherzhypertrophie. Regelmäßige jährliche Kontrolluntersuchungen der kardialen Funktion und des Glukosestoffwechsels sind daher angezeigt.

Das MRT zeigt häufig eine Atrophie des zervikalen Spinalmarkes, die im weiteren Verlauf meist auch das Zerebellum erfasst. Neurographisch imponiert eine sensibel betonte sensomotorische axonale Neuropathie mit Ausfall des Nervenaktionspotenzials v. a. des N. suralis.

Die somatosensibel evozierten Potenziale (SSEP) sind i. d. R. verzögert oder ausgefallen. Die motorisch evozierten Potenziale (MEP) zeigen eine verzögerte zentralmotorische Leitungszeit.

Die Diagnose einer FA wird molekulargenetisch gestellt. Eine FA ist gesichert, wenn >66 GAA-Expansionen im homozygoten Zustand im ersten Intron des FXN-Gens vorliegen. Bei Patienten mit klinischen Symptomen einer FA, bei denen lediglich ein expandiertes Allel gefunden wird, sollte zusätzlich nach Punktmutationen bzw. Deletionen im FXN-Gen gesucht werden.

Therapie

Derzeitige Behandlungsstrategien sollen mitochondriale Funktionen unterstützen und oxidativen Stress minimieren. Während sich ein ursprünglich für das Coenzym-Q10-Analogon Idebenon angenommener positiver Effekt auf die neurologischen Symptome der FA nicht bestätigte (Level III), soll die Kombination aus Vitamin E und Coenzym Q10 günstig wirken (Level I). Bei dringendem Therapiewunsch des Patienten sollte der Patient vor der Gabe von Vitamin E auf die möglichen negativen gesundheitlichen Auswirkungen, wie die insgesamt erhöhte Mortalität unter der Einnahme, kardiale Nebenwirkungen oder auch negative Einflüsse auf die Blutgerinnung, hingewiesen werden. Aufgrund der Vielfalt der neurologischen Symptome ist auf eine multimodale, intensive Behandlung mit Physio-, Ergo-, und Logopädie und die adäquate Hilfsmittelversorgung zu achten. Assoziierte Begleiterkrankungen, wie eine kardiale hypertrophe Kardiomyopathie, Diabetes mellitus oder Skelettdeformitäten, sind nach den jeweils üblichen Behandlungsrichtlinien der einzelnen Fachdisziplinen zu therapieren.

Verlauf

Die FA verläuft langsam progredient. Sie beginnt häufig zwischen dem 5. und 25. Lebensjahr (Mittel 15 Jahre); es wurden aber auch Patienten mit einem Erkrankungsbeginn jenseits des 60. Lebensjahres beschrieben. Rollstuhlpflicht tritt im Mittel nach einer Erkrankungsdauer von 15 Jahren ein. Die Lebenserwartung hat sich aufgrund der verbesserten medizinischen Versorgung in den zurückliegenden Jahren deutlich verbessert und liegt mittlerweile jenseits des 40. Lebensjahres

25.4.2 X-chromosomale Ataxien

Fragiles-X-Tremor-Ataxie-Syndrom

Epidemiologie

Das kumulative Lebenszeitrisiko für das Fragiles-X-Tremor-Ataxie-Syndrom (FXTAS) liegt für Männer bei 1/3.000–1/8.000. Typisch sind ein später Erkrankungsbeginn nach dem 50. Lebensjahr und ein langsam progredienter Verlauf.

Neuropathologie

Es finden sich ubiquitinpositive intranukleäre Einschlusskörperchen in Neuronen und Astrozyten mit der höchsten Dichte im Hippokampus.

Genetik und Pathophysiologie

Das FXTAS wird durch sog. Prämutationen im fragilen-X-Gen auf dem X-Chromosom (Xq27.3) ausgelöst. Vollmutationen führen hingegen zum Fragilen-X-Syndrom (FXS), einer der häufigsten hereditären Ursachen einer mentalen Retardierung mit einer Frequenz von 1:4.000 männlichen und 1:6.000 weiblichen Betroffenen. FXS ist durch CGG-Expansionen von mehr als 200 Basentriplets im FMR1-Gen charakterisiert. Die Folge ist eine Methylierung mit Verlust der Transkription und vollständigem Fehlen des Genproduktes FMRP (»Fragile X mutated protein«). Das FXTAS wird hingegen durch sog. Prämutationen zwischen 55 und 200 CGGs Länge im FMR1-Gen verursacht, die mit normalen oder leicht reduzierten FMRP-Spiegeln einhergehen, während die FMR1-mRNA mit expandiertem CGG-Repeat gegenüber Gesunden erhöht sind. Diesen pathologischen mRNA werden toxische Effekte zugeschrieben. Aufgrund der X-chromosomalen Lokalisation ist ein geschlechtsspezifischer Unterschied der Penetranz zu beobachten: Männliche Träger der Prämutation weisen eine mit dem Alter und der Länge der CGG-Expansion korrelierte Penetranz von ca. 40% auf, während nur bei 16% der weiblichen Anlageträgerinnen über 50 Jahren phänotypische Auffälligkeiten festzustellen sind.

Symptome

Typische Symptome umfassen neben einer zerebellären Ataxie einen Aktionstremor, eine Neuropathie und ein meist mildes hypokinetisch-rigides Syndrom mit Rigor, Bradykinese, evt. auch Hypomimie und Ruhetremor. Zudem finden sich häufig eine reduzierte nonverbale und verbale Intelligenz und Störungen exekutiver Funktionen mit Beeinträchtigung des Arbeitsgedächtnisses. Mehr als die Hälfte der Patienten leidet zudem an einer autonomen Dysfunktion mit Harn- und Stuhlinkontinenz, orthostatischer Hypotension und Impotenz. Prämutationsträgerinnen entwickeln häufig eine prämature Menopause (»premature ovarian failure«; POF) vor dem 40. Lebensjahr. Insgesamt sollen 10% aller POF auf Prämutationen im FMR1-Gen zurückzuführen sein.

Diagnostik

Das MRT zeigt häufig T2-Hyperintensitäten in den mittleren Kleinhirnstielen, periventrikulär, im zerebellären Marklager und seltener auch in Corpus callosum, Pons und Tegmentum in Verbindung mit einer Atrophie von Großhirn, Hirnstamm, Kleinhirn, Hippokampus und Thalamus.

Therapie

Eine ursächliche Therapie steht bislang nicht zur Verfügung. Ein sehr ausgeprägtes Tremorsyndrom kann eine Tiefenhirnstimulation erfordern. Memantine hat sich als unwirksam erwiesen.

25.4.3 Autosomal-dominante Ataxien

Zu dieser Gruppe gehören die dominant vererbten spinozerebellären Ataxien (SCA) und die episodischen Ataxien (EA) (Tab. 25.1). Darüber hinaus können erbliche Prionerkrankungen (z. B. Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Erkrankung, GSS) über viele Jahre hinweg mit einer im Vordergrund stehenden Bewegungsstörung einhergehen.

Spinozerebelläre Ataxien

Epidemiologie

Die meisten der dominant erblichen Ataxien werden als spinozerebelläre Ataxien (SCA) bezeichnet. Die Gesamtheit aller SCA hat eine Prävalenz von 1–10.000 zu 100.000. Die häufigsten Vertreter in Mitteleuropa sind SCA1, 2, 3 und 6 (Tab. 25.2).

Die Familienanamnese liefert meist bereits Hinweise auf den autosomal dominanten Erbgang. Stirbt ein Elternteil vor dem 65. Lebensjahr, sollte die Familienanamnese als nicht informativ gewertet werden. Hintergrund ist das gelegentlich sehr späte Erkrankungsalter; die Gangstörung wird dann häufig als unspezifisches Symptom fehlgedeutet oder die Erkrankung wird vor dem Tode des Anlageträgers überhaupt nicht manifest.
Tab. 25.2

Typische Symptome der häufigsten SCA-Genotypen

Genotyp

Symptomatik

SCA1

Spastik, Schluckstörungen, fronto-exekutive Dysfunktion

SCA2

Sakkadenverlangsamung, Demenz

SCA3

Doppelbilder, VOR-Minderung, Basalgangliensymptome

Jüngeres Lebensalter: Spastik, Dystonie

Mittleres Lebensalter: zerebelläre Ataxie

Höheres Lebensalter: Amyotrophie

SCA6

Später Beginn, Schluckstörungen, Doppelbilder

Neuropathologie

Es findet sich i. d. R. eine Degeneration des Kleinhirns selbst sowie seiner afferenten und efferenten Verbindungen. Zusätzlich können aber Veränderungen an Retina, peripherem Nervensystem, Basalganglien und Kortex auftreten.

Genetik und Pathophysiologie

Mittlerweile wurden mehr als 30 verschiedene SCA-Genotypen beschrieben (Tab. 25.1), deren Genprodukte sehr unterschiedliche physiologische Funktionen haben; u. a. sind sie an der glutamatergen Signalübertragung, an verschiedenen Ionenkanälen, der Tauregulation, mitochondrialen Funktionen und der RNA-Alteration beteiligt.

Ein Teil der Erkrankungen ist auf konventionelle Mutationen oder große Rearrangements zurückzuführen. Bei der größten Gruppe liegen jedoch expandierte instabile Repeatexpansionen innerhalb (Exone) oder außerhalb (Introne) kodierender Genabschnitte (Exons) vor. Bei den häufigsten Formen, der SCA1–3, 7 und 17, liegen die Expansionen in einem Exon und setzen sich aus den Basen Cytosin-Adenin-Guanin (CAG) zusammen. Dieses Triplet kodiert die Aminosäure Glutamin; die Expansion führt deshalb zum Einbau eines pathologisch verlängerten Polyglutaminstrangs in das jeweilige Genprodukt. Die pathophysiologische Bedeutung der Polyglutamine wird ferner dadurch unterstrichen, dass Erkrankungsalter und Verlauf invers mit der Repeatlänge korreliert sind: Je länger das Repeat, desto früher beginnt und schwerwiegender verläuft die Erkrankung. Sehr wahrscheinlich erlangt das mutierte Genprodukt infolge des expandierten Polyglutaminstranges neue pathogene Eigenschaften (»toxic gain of function«). In betroffenen Neuronen findet man nukleäre Einschlusskörperchen, die u. a. aus Abbauprodukten des jeweiligen Genproduktes und Ubiquitin bestehen. Die Anzahl der physiologisch vorhandenen und expandierten Repeats ist nicht bei allen Polyglutaminerkrankungen (syn. PolyQ-Erkrankungen) identisch (Tab. 25.1). In einigen Fällen gibt es überlappende Bereiche (»intermediäre Allele«) mit variabler Penetranz. Das Erkrankungsalter nimmt häufig von Generation zu Generation ab. Dieses als Antizipation bezeichnete Phänomen beruht auf einer Längenzunahme der instabilen Repeats bei der Vererbung. Betroffen sind v. a. Kinder betroffener Männer. Hintergrund sind die häufigeren Zellteilungen während der männlichen Gametogenese.

Neben den sehr kurzen Expansionen (Tab. 25.1), die zudem in den meisten Fällen stabil weitergegeben werden, unterscheidet sich die SCA6 durch ihr Genprodukt von den übrigen SCA-Mutationen. Das SCA6-Gen kodiert Untereinheiten des Kalziumkanals CACNA1A, der insbesondere für die Funktion zerebellärer Zellen von Bedeutung ist. Andere Mutationen in diesem Gen sind mit einer familiären hemiplegischen Migräne und episodischen Ataxie 2 (EA2) vergesellschaftet. Entgegen früherer Meinungen geht die Neurodegeneration auch bei der SCA6 über das Zerebellum hinaus.

Im Falle der SCA8, SCA10 und SCA12 liegen die expandierten Expansionen außerhalb kodierender Regionen (Introns) und werden deshalb bei der Proteinsynthese nicht translatiert. Als pathophysiologisches Konzept wird ein »toxic gain of function« auf RNA-Ebene angenommen, der zu einer reduzierten Proteinbiosynthese führt.

Symptome

Klinisch führend ist eine Stand- und Gangunsicherheit, die in der Regel durch eine zerebelläre Funktionsstörung bedingt ist. Das klinische Erscheinungsbild lässt häufig keine eindeutigen Rückschlüsse auf die zugrundeliegende Mutation zu.

Neben dem zerebellären Syndrom mit der typischen zerebellären Okulomotorikstörung (sakkadierte Blickfolge, Blickrichtungsnystagmus, Sakkadendysmetrie und gestörte Fixationssuppression des vestibulo-okulären Reflexes [VOR]) werden auch eine Sakkadenverlangsamung, supranukleäre Blickparesen, Augenmuskelparesen mit Doppelbildwahrnehmungen und Beeinträchtigungen des VOR (Details Tab. 25.1) beobachtet. In späten Stadien kann eine Schluckstörung Probleme bereiten. Eher selten dominieren Bradykinese und Rigidität das klinische Syndrom, während Dystonien (z. B. als oromandibuläre Dystonie, segmentale Dystonie) oder eine Beteiligung der Pyramidenbahn häufiger auftreten. Die häufig auftretende Neuropathie betrifft meist v. a. sensible Fasern. Faszikulationen deuten auf die Beteiligung motorischer Fasern hin. Gelegentlich kommt es – meist nach langjährigem Verlauf – zu einer generalisierten Amyotrophie. In sehr seltenen Fällen kann sie sich aber auch sehr rasch ähnlich einer Motoneuronerkrankung mit entsprechend ungünstiger Prognose entwickeln.

Viele Patienten haben zumindest leichtere kognitive Störungen. Dabei handelt es sich v. a. um Beeinträchtigungen fronto-exekutiver Funktionen. Nach mehrjährigem Verlauf leiden viele Patienten unter teilweise sehr ausgeprägten Schlafstörungen, die mit REM-Schlafverhaltensstörungen, periodischen Beinbewegungen im Schlaf (PLMS, »periodic limb movements during sleep«) oder/oder Restless-legs-Beschwerden einhergehen. Zurückgeführt werden die Schlafstörungen auf die Degeneration in Pons, nigrostriatalen Projektionen, Locus coeruleus und Thalamus. Sie verstärken depressive Verstimmungen, führen zu verstärkter Tagesmüdigkeit und reduzierter Lebensqualität. Bei einigen SCA-Genotypen (z. B. SCA13 und SCA17) kann es zu epileptischen Anfällen (primär und sekundär generalisiert, einfach- und komplex-fokal) kommen.

Diagnostik

Das MRT zeigt in aller Regel eine Kleinhirnatrophie (Abb. 25.3), während Hirnstamm, Rückenmark, Basalganglien und Großhirn in unterschiedlichem Maße betroffen sein können. Neurographisch findet sich meist eine sensible oder sensomotorische axonale Neuropathie, die zentralmotorische Überleitungszeit kann verlängert sein. Die Ableitung visuell evozierter Potenziale (VEP), akustisch evozierter Hirnstammpotenziale (AEHP) und somatosensibel evozierter Potenziale (SEP) ergibt in der Mehrzahl der Fälle pathologische Befunde hinsichtlich Latenz und Amplitude.
Abb. 25.3

Spinozerebelläre Ataxie. a Rein zerebelläre Atrophie (CA). b Olivopontozerebelläre Atrophie (OPCA) mit massiver Verschmächtigung des Hirnstammes (MSA-C Abschn.  24.2)

Für die einzelnen identifizierten Genotypen stehen in der klinischen Routine geeignete molekulargenetische Verfahren zur Verfügung. Moderne Verfahren wie das »next generation sequencing« (NGS) erlauben eine Untersuchung zahlreicher Gene in sehr kurzer Zeit. Das Gendiagnostikgesetz verlangt eine sehr ausführliche und individuelle Aufklärung und schriftliche Einverständnis des Patienten vor Einleitung jedweder genetischer Diagnostik.

Therapie

Da eine ursächliche Therapie für keine der spinozerebellären Ataxien zur Verfügung steht, muss sich die Therapie meist auf physiotherapeutische und logopädische Maßnahmen beschränken. Bestimmte Symptome wie eine Epilepsie, Dystonie, Parkinsonsymptomatik, Spastik oder ein RLS werden nach den üblichen Leitlinien behandelt. Eine Sonderstellung nehmen die episodischen Ataxien (EA) ein, die z. T. auf Kaliumkanalblocker, wie (3-)4-Aminopyridin ansprechen. Diese Substanz ist allerdings zur Behandlung einer Ataxie nicht zugelassen. Sie kann Nebenwirkungen (Herzrhythmusstörungen, v. a. Vorhofflimmern, epileptische Anfälle) auslösen. Eine therapeutische Alternative ist Acetazolamid, das aber bei längerfristiger Einnahme zu Nierensteinen führen kann. Viele Patienten berichten über eine Zunahme ihrer Gangunsicherheit (bei Einnahme sedierender Medikamente (z. B. Benzodiazepine). Trizyklika sollten angesichts ihrer kardialen Nebenwirkungen und der Gefahr der Verstärkung kognitiver und autonomer Defizite nur sehr vorsichtig einzusetzen. Dies gilt natürlich auch für die Behandlung länger anhaltender depressiver Episoden. In der Regel wird man daher modernen Präparaten wie den Serontonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) den Vorzug geben. Eine suprapubische Harnableitung oder perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG) sind sehr viel seltener indiziert als z. B. bei der Multisystematrophie.

In Kürze

Allgemeine Empfehlungen: regelmäßige Physio-, Ergo- und Logopädie, Hilfsmittelversorgung, bei ausgeprägten Schluckstörungen mit Aspirationsgefahr ggf. PEG-Anlage, evtl. suprapubische Harnableitung (v. a. bei MSA).

Klassifikation. Unterscheidung von hereditären (autosomal-rezessiven, autosomal-dominanten, X-chromosomalen) und sporadischen (symptomatische und idiopathische) Ataxien.

Symptomatische Ataxien. Toxisch (u. a. Alkohol, Medikamenten), Vitaminmangel (B1, B12, E), immunologisch ([para-]infektiös, paraneoplastisch), physikalisch (Hitzschlag oder Sepsis).

Idiopathische Ataxien. Alle Bewegungsstörungen mit klinisch führender zerebellärer Ataxie ohne bekannte Ursache, heterogene Gruppe seltener Erkrankungen mit variabler klinischer Ausprägung und Progressionsrate (Prävalenz 1–2:100.000), unspezifische Befunde in MRT und Elektrophysiologie. Mindestens 25% der Patienten gehen im Verlauf in eine Multisystematrophie vom zerebellären Typ (MSA-C) über: sichere Diagnose einer MSA-C ausschließlich autoptisch, klinisch v. a. zu Beginn nicht von anderen Formen einer idiopathischen Ataxie sicher abzugrenzen.

Autosomal-rezessive Ataxien. Große Gruppe von Erkrankungen mit sehr variablem klinischen Bild, vielfältige genetische Ursachen (u. a. metabolische Störungen, defizitären DNA-Reparaturmechanismen), Beginn häufig vor dem 20. Lebensjahr, ein höheres Erkrankungsalter schließt eine rezessive Ataxie aber nicht aus. Seltene, aber behandelbare Unterformen: M. Refsum, Abetalipoproteinämie (M. Bassen-Kornzweig), Vitamin-E-Mangel-Ataxie, M. Wilson, zerebrotendinöse Xanthomatose.

Friedreich Ataxie (FA). Insgesamt häufigste erbliche Ataxie, Prävalenz 1:50.000, in ca. 95% homozygote GAA-Repeat-Expansion im Frataxin-Gens, Verlauf langsam progredient, Beginn meist 5–25 Jahre (bis >60 Jahre). Symptome: Leitsymptom progrediente Stand- und Gangataxie in Kombination mit abgeschwächten/ausgefallenen Muskeleigenreflexe, Tiefensensibilitätsstörungen, Pyramidenbahnzeichen und Dysarthrie, Beteiligung innerer Organe (Kardiomyopathie, Diabetes mellitus) v. a. bei frühem Beginn, Skelettdeformitäten in >50%. »Late-onset« Formen klinisch häufig atypisch mit z. B. im Vordergrund stehender Spastik. Diagnostik: Nachweis von >66 GAA-Expansionen im homozygoten Zustand. Regelmäßige internistische Mitbetreuung einschl. EKG, Echokardiographie, Blutzuckertagesprofil, HbA1c erforderlich. Keine ursächliche Therapie.

X-chromosomale Ataxien. Fragiles-X-Tremor-Ataxie-Syndrom: Erkrankungsbeginn meist nach dem 50. Lebensjahr, instabile Expansion mit 55–200 CGG im FMR1-Gen (sog. Prämutationen) mit erhöhten, toxisch wirkenden FMR1-mRNA-Spiegeln, geschlechtsspezifische Penetranz. Symptome: Aktionstremor, Ataxie, Neuropathie, hypokinetisch-rigides Syndrom, Störungen frontoexekutiver Funktionen, autonome Dysfunktion, bei Frauen prämature Menopause (<40 Jahre). Diagnostik: MRT: unspezifische T2-Hyperintensitäten (v. a. mittlere Kleinhirnstiele, periventrikulär, zerebelläres Marklager) und supra- und infratentorieller Atrophie. Bislang keine ursächliche Therapie, ggf. Tiefenhirnstimulation.

Autosomal-dominante Ataxien. Spinozerebelläre Ataxien, episodische Ataxien.

Spinozerebelläre Ataxien: Prävalenz der gesamten Gruppe 1:10.000–100. 000. Häufigste Formen in Mitteleuropa: SCA1, 2, 3 und 6, bislang >30 verschiedene SCA-Genotypen. Extrazerebelläre Symptomen in variabler Ausprägung und Kombination, häufig Beteiligung des peripheren Nervensystems. Diagnostik: MRT unspezifisch mit infratentorieller Atrophie, Mutationsnachweis mittels geeigneter Verfahren (PCR, »next generation sequencing«). Keine ursächliche Therapie, bei episodischer Ataxie und/oder Donwbeat-Nystagmus ggf. Versuch mit 3,4-Aminopyridin. Spinozerebelläre Ataxie Typ 1 (SCA1): Häufig Schluckstörungen, Pyramidenbahnzeichen, blasse Papille, Sakkadenverlangsamung, fronto-exekutive Dysfunktion. Spinozerebelläre Ataxie Typ 2 (SCA2): Sakkadenverlangsamung, ausgeprägte kognitive Störungen, Myoklonien, Amyotrophie, evtl. Basalgangliensymptome. Spinozerebelläre Ataxie Typ 3 (SCA3): Abduktionsdefizit, Blickparesen, Verlust des vestibulookulären Reflexes, bei frühem Beginn Dystonie, Pyramidenbahnzeichen, in späteren Stadien häufig Neuropathie mit Amyotrophie. Spinozerebelläre Ataxie Typ 6 (SCA6): Später Beginn, Downbeat-Nystagmus, Abduktionsdefizit, Pyramidenbahnzeichen, klinische Überschneidungen mit episodischer Ataxie Typ 2 und familiärer hemiplegischer Migräne.

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Copyright information

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2016

Authors and Affiliations

  • Katrin Bürk
    • 1
  1. 1.Neurologische KlinikUniversitätsklinikum MarburgMarburgDeutschland

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