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Die Hemmung der Ketogenese im Lebergewebe durch Tolbutamid und Glykodiazin in vitro

  • A. Hasselblatt
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Zusammenfassung

Die Wirkung von Tolbutamid und dem ebenfalls blutzuckerwirksamen Glykodiazin auf die Ketonkörperbildung im inkubierten Leberbergewebe von Ratten wurde untersucht. Leberschnitte hungernder Ratten bildeten in Gegenwart von Tolbutamid weniger Acetessigsäure und β-Hydroxybuttersäure. Ein blutzuckerunwirksamer Methylsulfonylharnstoff hatte keine entsprechende Wirkung. Glykodiazin hemmte die Ketogenese stärker als Tolbutamid. Der Metabolit I des Glykodiazin, der ebenfalls noch Hypoglykämien auslösen kann, war unwirksam. Auch die Ketonkörperbildung in Leberschnitten alloxandiabetischer Ratten und von Ratten, bei denen durch Anti-Insulin-Serum ein akuter Insulinmangel ausgelöst worden war, wurde durch Glykodiazin gehemmt. Dagegen erniedrigte Glykodiazin in vivo die Konzentration der Ketonkörper im Blut der diabetischen Tiere nicht. Der eindeutige in vitro Effekt wirkt sich auf die Ketose in vivo nicht aus, weil die Leber hier Ketonkörper aus unveresterten Fettsäuren bildet, die sie mit dem Blut erreichen. Auch in vitro hemmte Glykodiazin die Umwandlung von 14C-Acetat und 14C-Palmitinsäure in markierte Ketonkörper nicht. Dagegen hemmte Glykodiazin die Bildung von Ketonkörpern aus Estern der 14C-Palmitinsäure. Das zeigte sich in Versuchen, in denen Leberschnitte in Gegenwart von markierten Chylomikronen inkubiert wurden oder in denen die Fettsäure-Ester der Leber selbst durch eine Vorbehandlung mit 14C-Palmitinsäure markiert worden waren. In beiden Fällen wurden in Gegenwart von Glykodiazin weniger markierte Ketonkörper gebildet. Die Ergebnisse zeigen, daß Glykodiazin die Ketonkörperbildung in inkubierten Leberschnitten hemmt, weil es die lipolytische Spaltung der Fettsäure-Ester in der Leber unterdrückt. Dadurch werden weniger Fettsäuren für den oxydativen Abbau zu Ketonkörpern zur Verfügung gestellt. Die Leber diabetischer Tiere bildet Ketonkörper aus unveresterten Fettsäuren. Daher vermag Glykodiazin nicht die Ketonämie diabetischer Tiere zu unterdrücken.

Schlüsselwörter

Leber Ketonkörper Lipase Antidiabetica Tolbutamid 

Summary

The effect of tolbutamide and the blood sugar lowering agent glymidine on ketogenesis in incubated liver tissue of rats has been investigated. In the presence of tolbutamide liver slices from fasting rats formed less acetoacetic acid and β-hydroxybutyric acid. A methylsulfonylurea which has no hypoglycaemic activity failed to be similarily effective. Glymidine proved to be a more potent inhibitor of ketogenesis in vitro than tolbutamide. The metabolite I of glymidine, which is still capable of inducing hypoglycaemia had no effect on ketone body formation by liver slices. Glymidine also inhibited ketogenesis in liver tissue taken from alloxan diabetic rats and from rats made insulin deficient by injection of anti-insulin-serum. Glymidine when given in vivo failed, however, to reduce ketonaemia in these diabetic rats. The well defined in vitro effect of glymidine has no bearing upon ketogenesis in vivo as the liver forms ketone bodies from unesterified fatty acids supplied by the blood. Even in vitro glymidine failed to inhibit the incorporation of 14C from acetate or palmitic acid into ketone bodies. Glymidine did inhibit, however, the formation of ketone bodies from esterified 14C-palmitic acid. This has been demonstrated in experiments where labelled chylomicrons had been added to liver slices or 14C-palmitic acid had been incorporated into the esterified fatty acid pool of the liver tissue incubated in vitro. In both instances glymidine inhibited the formation of labelled ketone bodies. It is concluded from these results that ketogenesis in vitro is reduced by glymidine because it inhibits the lipolytic cleavage of fatty acid esters in the liver cell. As a result less fatty acids are available for the oxidation to ketone bodies. Because in diabetic animals ketone bodies are formed from unesterified fatty acids, glymidine fails to suppress diabetic ketonaemia in vivo.

Key-Words

Liver Ketone Bodies Lipase Antidiabetics Tolbutamide 

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Copyright information

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1969

Authors and Affiliations

  • A. Hasselblatt
    • 1
  1. 1.Pharmakol. Institut der UniversitätGöttingenDeutschland

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