Die blutzuckersenkende Wirkung von Sulfafurazol und Sulfamethoxazol an der Ratte

Summary

The sulfonamides sulfafurazole and sulfamethoxazole lowered the blood glucose concentration in fasting rats. This effect was related to the dose and was maximal following the intraperitoneal injection of 450 mgs sulfafurazole/kg and 200 mgs sulfamethoxazole/kg respectively. As the molecule of both sulfonamides contains methylated isoxazole rings this effect could correspond to the mild hypoglycaemia observed in rats following 3,5-dimethylisoxazole, which is known to lower free fatty acids in plasma. On the other hand it could be related to the well known hypoglycaemic response to sulfonylurea derivatives such as tolbutamide. Sulfafurazole and tolbutamide, but not sulfamethoxazole, lowered the concentration of the unesterified fatty acids in plasma. The isoxazole moiety of sulfafurazole, 3,4-dimethyl-5-amino-isoxazole, failed to induce any change in plasma fatty acids or blood glucose. 3-amino-5-methyl-isoxazole which is part of the molecule of sulfamethoxazole did, however, very effectively lower the concentration of the unesterified fatty acids in plasma without affecting blood glucose concentration. In severely alloxandiabetic rats, sulfafurazole and sulfamethoxazole, like tolbutamide, failed to reduce the elevated levels of blood glucose and plasma fatty acids. After removal of the pancreatic gland as in eviscerated rats, both sulfonamides, like tolbutamide, were without effect on blood glucose. In hepatectomised rats where the endocrine function of the pancreas is maintained, sulfafurazole and sulfamethoxazole did lower blood glucose concentration as did tolbutamide.

Although the isoxazole moiety of sulfamethoxazole proved to be an effective agent in lowering plasma fatty acids in these experiments, the results clearly demonstrate that neither the sulfonamides tested nor possible metabolites arising from them in the rat do lower blood glucose concentration in a way comparable to 3,5-dimethylisoxazole. The response to these sulfonamides in rats corresponds to the hypoglycaemic reaction following tolbutamide. Rats are more sensitive to the blood sugar lowering effect of sulfafurazole and sulfamethoxazole than other species. As high doses are required, even in rats, to demonstrate an effect it seems unlikely that hypoglycaemia could arise from the treatment with sulfafurazole or sulfamethoxazole in man.

Zusammenfassung

Die beiden Sulfonamide Sulfafurazol und Sulfamethoxazol senken die Blutglucosekonzentration von Ratten im Hunger. Diese Wirkung tritt dosisabhängig auf und erreicht bei 450 mg Sulfafurazol/kg bzw. 200 mg Sulfamethoxazol/kg ein Maximum. Da beide Sulfonamide methylierte Isoxazolringe enthalten, wurde untersucht, ob dieser Effekt mit der blutzuckersenkenden Wirkung des 3,5-Dimethylisoxazol vergleichbar ist, das vor allem bekannt geworden ist, weil es die Konzentration der unveresterten Fettsäuren im Blut erniedrigt. Es zeigte sich jedoch, daß die Wirkung beider Sulfonamide eher der hypoglykämischen Reaktion auf das Sulfonylharnstoffderivat Tolbutamid entspricht. Die Konzentration der unveresterten Fettsäuren im Plasma wurde durch Tolbutamid und Sulfafurazol geringfügig, durch Sulfamethoxazol nicht erniedrigt. Bei schwer alloxandiabetisohen Ratten vermochten Sulfafurazol und Sulfamethoxazol ebensowenig wie Tolbutamid die erhöhte Konzentration der Glucose und der Fettsäuren im Blut zu senken. An eviscerierten Ratten, deren Pankreas bei dem Eingriff entfernt wurde, waren beide Sulfonamide ebenso wie Tolbutamid ohne Wirkung auf die Blutzuckerwerte. Dagegen war der blutzuckersenkende Effekt ebenso wie der des Tolbutamids bei hepatektomierten Ratten mit erhaltener endokriner Pankreas-funktion nachzuweisen. Obwohl in der Isoxazolgruppe des Sulfamethoxazols ein Stoff gefunden wurde, der in niedrigen Dosen die Konzentration der unveresterten Fettsäuren im Plasma senkt, schließen diese Ergebnisse aus, daß die geprüften Sulfonamide entweder selbst oder über aus ihnen gebildete Metabolite die Glucose-konzentration im Blut in gleicher Weise erniedrigen, wie die Lipolysehemmstoffe vom Typ des 3,5-Dimethylisoxazols. Ihre Wirkung an der Ratte entspricht vielmehr derjenigen des Tolbutamids. Da Ratten besonders empfindlich auf Sulfafurazol und Sulfamethoxazol reagieren und selbst hier hohe Dosen erforderlich waren, um einen Effekt auf die Blutglucosekonzentration nachzuweisen, erscheint es wenig wahrscheinlich, daß diese Verbindungen bei der üblichen Dosierung am Menschen hypoglykämische Zwischenfälle auslösen können.

Herrn Professor Dr. L. Lendle in Verehrung zum 70. Geburtstag gewidmet.