Über die Bindungseigenschaften von Plasmaproteinen für Herzglykoside

Summary

The binding of tritium-labelled ouabain, digoxin, digitoxin and digitoxigenin to serum proteins was investigated in vitro by means of the Sephadex Gelfiltration method.

There is no difference in the binding characteristics of human serum and 4% solutions of human or bovine albumin with respect to cardiac glycosides. In a concentration of 2.5 X 10⁻⁷ g/ml, which is within the therapeutic range, less than 5% of the ouabain, about 20% of the digoxin, 85% of the digitoxigenin and 93% of the digitoxin are bound to plasma proteins. In the range between 7 × 10⁻⁸ g/ml and 1 × 10⁻⁶ g/ml, a linear relationship exists between the binding to albumin and the concentration of the compounds. The binding constants K and the binding energies ΔF ⁰ were calculated. When therapeutic concentrations of cardiac glycosides are compared on a molar basis with the concentration of albumin, the latter is found to be in a large excess. Thus, there are relatively few albumin molecules to which the cardiac glycosides are attached. No competition between digitoxin and digitoxigenin for the albumin binding sites was observed.

Hydrophobic groups are of special interest in the binding of these drugs to plasma proteins.

Zusammenfassung

Die Bindung von ³H-markiertem g-Strophanthin, Digoxin, Digitoxin und Digitoxigenin an Serumproteine wurde mit Hilfe der Sephadex-Gelfiltration untersucht. Menschliches Serum, 4% ige Human- und 4% ige Rinderalbuminlösung unterscheiden sich in ihren Bindungseigenschaften nicht voneinander. Bei einer Konzentration von 2, 5 · 10⁻⁷ g/ml der herzwirksamen Substanz, also einer Konzentration im therapeutischen Bereich, liegen < 5% g-Strophanthin, ca. 20% Digoxin, ca. 85% Digitoxigenin und ca. 93% Digitoxin in proteingebundener Form vor. Die Bindung an Humanalbumin ist im Bereich von 7 · 10⁻⁸ bis 1 · 10⁻⁶ g/ml linear proportional der angebotenen Konzentration der Substanzen. Die Bindungskonstanten K und die freien Reaktionsenergien ΔF ⁰ der Bindung der verschiedenen Substanzen an Humanalbumin wurden berechnet.

In therapeutischen Konzentrationen von Cardenoliden ist Albumin auch bei starker Bindung immer noch im großen molaren Überschuß vorhanden, so daß nur ein Bruchteil der Albuminmoleküle mit einem Molekül der Substanz reagiert. Kompetitionsphämonene zwischen Digitoxin und Digitoxigenin an Albumin sind daher nicht zu beobachten.

Hydrophobe Gruppen der herzwirksamen Substanzen spielen offensichtlich eine wichtige Rolle bei der Proteinbindung.