Kaliumkanäle und Kardiotoxizität von Arzneimitteln

Zusammenfassung

Die für die Repolarisation erforderliche Zeit der Ventrikel kann als QT-Intervall im EKG gemessen werden. Dieses Intervall wird vor allem durch Aktivierung des delayed rectifier K-Stroms (I_k) bestimmt, der aus einer schnellen (I_kr) und einer langsamen (I_ks) Komponente besteht. Arzneimittel, die I_kr blockieren, verlängern das Aktionspotential (AP) des Herzens. Eine verlängerte Repolarisation ist als verlängertes QT-Intervall im EKG zu erkennen. Bei verlängerten APs kommt es über eine Stimulation von Einwärtsströmen zu frühen Nachdepolarisationen, die wiederum das Risiko von Torsades de Pointes (TdP)-Herzrhythmusstörungen erhöhen. Eine TdP-Rhythmusstörung ist durch ein Tanzen der Kammerkomplexe um die isoelektrische Linie charakterisiert. TdP-Rhyth-musstörungen haben eine Frequenz von 150 bis 250 min“¹ und können gelegentlich in Kammerflimmern mit letalem Ausgang übergehen. Die Inzidenz von durch Arzneimitteln ausgelösten TdP-Rhythmusstörungen ist bei Antiarrhythmika der Klassen IA und III am höchsten. Unter bestimmten klinischen Bedingungen können jedoch auch einige nicht Herzkreislauf-wirksame Arzneimittel QT-Intervallverlänge-rungen im EKG oderTdP-Rhythmusstörungen hervorrufen. Da alle Arzneimittel, die TdP-Rhythmusstörungen hervorrufenden I_kr blockieren, scheint bei der Entwicklung neuer Arzneimittel eine Untersuchung hinsichtlich der Wirkungen auf APs von I_kr-exprimierenden Herzzellen erforderlich zu sein. Wenn diese invitro elektrophysiologischen Untersuchungen ergeben, daß die neue Substanz AP-Verlängerungen oder K-Kanal-Blockaden bei geeigneten Modellen und in relevanten Konzentrationen hervorruft, dann ist entweder die weitere klinische Entwicklung der neuen Substanz nicht gerechtfertigt, oder die Risikofaktoren, die das Auftreten von TdP-Rhythmusstörungen begünstigen, müssen bei weiteren klinischen Studien berücksichtigt werden.

Bei einer Herzischämie führt die Öffnung von ATP-empfindlichen K-(K_ATP)Kanälen zu einer Verkürzung des APs im ischämischen Myokard. Dieses hemmt die Kontraktilität des Herzens und schützt über eine Hemmung des ATP-Ver-brauchs die Zelle vor einer irreversiblen Schädigung der Zellfunktionen. Auf der anderen Seite kann eine Öffnung von K_ATP-Kanälen reentry-Kammerrhythmusstörungen während einer Herzischämie hervorrufen; diese Rhythmusstörungen sind die häufigste Todesursache bei Auftreten eines Herzinfarkts. Eine klinische Studie, die von dem University Group Diabetes Program (UGDP) im Jahr 1970 durchgeführt wurde, ergab, daß die Einnahme von Tolbutamid (einem Sulfonylharnstoffderivat) zu einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität bei Patienten mit Diabetes mellitus und gleichzeitig bestehender koronarer Herzerkrankung führte. Dagegen sprechen die Ergebnisse der vor kurzem durchgeführten UK Prospective Diabetes Study (1998) gegen die Vorstellung von unerwünschten kardiovaskulären Wirkungen von Sulfonylharnstoffen. Dieses wird durch neuere elektrophysiologische und molekularbiologische Untersuchungen gestützt. K_ATP-Kanäle werden aus einem inward rectifier K-Kanal (Kir6.2) und einem Sulfonylharnstoffrezeptor (SUR) gebildet. Der K_ATP-Kanal der B-Zelle des Pankreas setzt sich aus Kir6.2 und SUR1 zusammen, und der Kanal im Herzen aus Kir6.2 und SUR2A.SUR1 bindet Sulfonylharnstoffe mit höherer Affinität als SUR2A. Die hypoglykämischen Wirkungen von Sulfonylharnstoffen resultieren aus einer Stimulation der B-Zelle des Pankreas über eine Blockade der pankreatischen K_ATP-Kanäle, wohingegen die K_ATP-Kanäle des Herzens eine geringere Empfindlichkeit gegenüber der Blockade durch Sulfonylharnstoffe haben.

Summary

K Channels and Cardiotoxidty of Drugs: Implications for Drug Toxicity Assessment — The time required for repolarization of the ventricles can be measured as the QT interval of the ECG and is determined primarily by activation of the delayed rectifier K current (I_k), which consists of a rapid component (I_kr) and a slow component (I_ks). Drugs that block cardiac I_kr prolong the cardiac action potential (AP). Prolonged repolarization is detected as a longer QT interval on the ECG. During prolonged APs, increased inward currents induce early afterdepolarizations, which increase the risk of Torsades de pointes (TdP) cardiac arrhythmias. TdP arrhythmia is characterized by an apparent twisting of the electrical axis around the isoelectric line. It has a rate of 150 to 250 beats/min and it can occasionally degenerate into ventricular fibrillation that may be fatal. The incidence of drug-induced TdP arrhythmias is highest among class IA and class III antiarrhythmic agents. However, under certain clinical conditions, also several non-cardiovascular medicinal products induce QT interval prolongations in the ECG or TdP arrhythmias. Since all drugs known to cause TdP block I_kr, an early evaluation of possible effects on APs of cardiac myocytes expressing I_kr channels during the developmental phases of novel drugs seems to be recommended. If in-vitro electrophysiological studies show the new active substance to induce AP prolongation and/or K channel blockade in appropriate models and at relevant concentrations, either further development of the new active substance may not be justified or the risk factors predisposing to TdP arrhythmias should be taken into account in further clinical studies.

During cardiac ischaemia, activation of ATP-sensitive K (K_ATP) channels becomes important and contributes to AP shortening in is-chaemic myocardium. This has a depressant effect on cardiac contractility and, by decreasing ATP consumption, may protect the cell from irreversible impairment of its cellular functions. On the other hand, openings of KATP channels might induce reentrant ventricular arrhythmias during early myocardial ischaemia; these arrhythmias are the major cause of death from myocardial infarction. The study carried out by the University Group Diabetes Program (UGDP) in the early 1970s suggested that the use of the sulfonylurea tolbutamide was associated with an increased risk of cardiovascular mortality in patients with diabetes mellitus and coexisting coronary heart disease. However, recently the UK Prospective Diabetes Study (1998) did not support the suggestion of adverse cardiovascular effects from sulfonylureas. The latter observation is supported by recent electrophysiological and molecular biology studies. KATP channels are formed by an interaction between an inward-rectifier K channel (Kir6.2) and a sulfonylurea receptor (SUR). The pancreatic B-cell K_ATP channel is composed of Kir6.2 and SUR1, and the cardiac type from Kir6.2 and SUR2A.SUR1 binds sulfonylureas with higher affinity compared with SUR2A. The hypoglycémic effects of sulfonylureas can be explained by a direct stimulation of the pancreatic B-cell via blockade of the pancreatic KATP channel, whereas cardiac K_ATP channels have a lower sensitivity towards sulfonylurea-induced block.