Expression von Plakoglobin bei Bronchialkarzinomen: Häufigkeit und Bedeutung für den Krankheitsverlauf

Summary

Loss of homotypic cell adhesion is an important prerequisite for invasion and metastasis of epithelial tumor cells. The function of E-cadherin, which mediates epithelial cell-cell adhesion, is regulated by a complex of proteins bound to its cytoplasmic tail, including a-, b-, g-catenins and plakoglobin (PG). The present study was designed to assess whether downregulation of plakoglobin expression occurs in human non-small cell lung carcinomas (NSCLC) and whether this change is associated with an unfavorable prognosis. Using immunohistochemistry with monoclonal antibody (mAb) PG 5.1 to PG, absence or severely reduced expression of PG (i.e., less than 30% of positive tumor cells) was observed in 39 of 97 patients (40.2%) with completely resected primary NSCLC (stages T1–3, N1–2, M0). There was no significant correlation to any of the analyzed clinicopathologic factors such as histologic type, grade or size of the primary tumor, and lymph node involvement. After a median observation period of 39 months (12–56 mo.), univariate Kaplan-Meier analysis showed that patients with PG-deficient primaries tended to have a shortened disease-free survival (p = 0.06). This correlation was statistically significant in patients with adenocarcinomas (p = 0.010), locally restricted primary tumors (pT1/2, p = 0.017), and negative lymph nodes (pN0,p = 0.036). Analysis of the overall survival in these subgroups also revealed significant associations between deficient PG expression and poor outcome (p<0.036). Multivariate analysis was performed for the largest subgroup of patients with pT1/2 tumors (n=66), demonstrating that PG expression was a strong, independent predictor of tumor relapse (p = 0.002). Thus, deficient expression of PG is a frequent, early event in the progression of NSCLC, which appears to predict an unfavorable prognosis in patients at earlier stages of their disease.

Zusammenfassung

Der Verlust der Zelladhäsion ist eine wichtige Voraussetzung für die Invasion und Metastasierung von epithelialen Tumorzellen. Die Funktion von E-Cathe-rin, welches die epitheliale Zeil-Zeil-Adhäsion vermittelt, ist durch einen Komplex von Proteinen reguliert, die an den zytoplasmatischen Teil des Moleküls gebunden sind, darunter sind Katenine und das Plakoglobin (PG). In dieser Studie wurde untersucht, ob bei nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen eine Minderexpression von Plakoglobin vorliegt und ob diese von klinischer Bedeutung ist.

Eine fehlende oder Minderexpression (< 30% der analysierten Tumorzellen) von PG war bei 39 (40,2%) der Tumoren nachzuweisen. Es bestand keine Korrelation zwischen der Expression von PG und den analysierten histopathologischen Parametern, wie der Tumorhistologie, dem Differenzierungsgrad oder der T- und N-Klassifizierung. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 39 (12–56) Monaten konnte in der univariaten Kaplan-Meier-Analyse gezeigt werden, daß eine reduzierte oder fehlende Plakoglobin-Expression mit einem kürzeren rezidiv-freien Überleben einhergeht (17,0 Monate, 95% Konfidenzintervall: 5,4–28,5 vs. 35,0 Monate, 95% Konfidenzintervall: 18,4–51,5; p = 0,06). Diese Korrelation war statistisch signifikant bei Patienten mit einem Adenokarzinom (p = 0,010), mit lokal begrenzten Primärtumoren (pT1–2, p = 0,017) und mit negativen Lymphknoten (pNO, p = 0,036). Die Analyse des Gesamtüberlebens zeigte in diesen Sub-gruppen ebenfalls eine signifikante Assoziation zwischen verminderter PG-Expression und einem ungünstigen Krankheitsverlauf (p≤0,036). Eine multivariate Analyse in der größten Subgruppe (pT1–2; n = 66) zeigte, daß der PG-Verlust ein unabhängiger prognostischer Faktor ist (p = 0,002).