The Relevance of Serotonin Antagonism in the Treatment of Hypertension

Summary

The role of serotonin in the pathogenesis of hypertension is not clear. Serotonin is produced by the enterochromaffin cells of the gut; the greater part of this is metabolised in the liver and lungs and nearly all of the remainder is taken up by the platelets. Consequently, circulating levels of serotonin are extremely low.

The arterial wall possesses S₂-serotonergic receptors, stimulation of which by serotonin leads to vasoconstriction. There are also serotonergic neurons in the central nervous system, particularly in the medulla, which are concerned with the neurogenic control of the circulation.

Ketanserin has a high affinity for the S₂-receptors, and thus it will antagonise the stimulating effect of serotonin at these receptors. It also has a weaker affinity for α₁-adrenoceptors and may act in part by antagonising the pressor effects of norepinephrine, either directly, or indirectly through a link between serotonin S₂-receptors and α₁-receptors.

Experimental evidence suggests that atheromatous lesions lead to increased sensitivity to the vasoconstricting effects of serotonin. This may be due in part to platelet adhesion to areas of endothelial damage, with an associated reduced presence of endothelial relaxing factor. In human hypertension, ketanserin appears to lower blood pressure more effectively in older patients, an effect which may be due to associated atheroma of the aorta and large arteries of these patients.

Serotonin antagonism offers a novel approach to the treatment of the hypertensive patient. The increased effectiveness of ketanserin in elderly patients may be of particular importance. Whether the increased efficacy of ketanserin in the elderly is due solely to increased sensitivity to serotonin or to some other mechanism has not yet been clarified.

Résumé

Le rôle de la sérotonine dans la pathogénèse de l’hypertension artérielle n’est pas clair. La sérotonine est synthétisée par les cellules entérochromaffines de l’estomac et elle est métabolisée en majeure partie au niveau du foie et du poumon. Pratiquement toute la fraction non métabolisée est fixée par les plaquettes. En conséquence, les taux de sérotonine circulante sont extrêmement faibles.

La paroi artérielle contient des récepteurs sérotoninergiques S₂, dont la stimulation par la sérotonine entraîne la vasoconstriction du vaisseau. Il y a également des neurones sérotoninergiques dans le système nerveux central, et en particulier dans la moelle; ces neurones sont impliqués dans le contrôle d’origine nerveuse de la circulation sanguine.

La kétansérine a une haute affinité pour les récepteurs S₂ et est donc capable de s’opposer aux effets stimulants de la sérotonine sur ces récepteurs. Elle possède également une affinité plus faible pour les récepteurs α₁-adrénergiques et agit peut-être en partie en inhibant les effets presseurs de la noradrénaline, selon un mode direct ou indirect (par l’intermédiaire d’une liaison entre les récepteurs sérotoninergiques S₂ et les récepteurs α₁-adrénergiques).

Des résultats expérimentaux laissent penser que des lésions athéromateuses augmentent la sensibilité des vaisseaux aux effets vasoconstricteurs de la sérotonine. Ce phénomène est peut-être dû en partie à l’adhésion des plaquettes aux zones de lésions endothéliales et à la diminution consécutive de la concentration du facteur endothélial de relaxation (ERF). Chez l’homme, la kétansérine semble abaisser la pression artérielle de façon plus efficace chez l’hypertendu âgé. Cet effet est peut-être à rapprocher de l’existence d’athéromes associés de l’aorte et des grosses artères chez ces malades.

L’antagonisme de la sérotonine offre une nouvelle approche du traitement de l’hypertendu. L’augmentation de l’efficacité de la kétansérine chez le sujet âgé peut avoir une importance toute particulière. Il n’a pas encore été possible de déterminer avec précision si cette augmentation est due seulement à un accroissement de la sensibilité à la sérotonine chez le patient âgé ou à un autre mécanisme d’action.

Zusammenfassung

Die Rolle von Serotonin in der Pathogenese der Hypertonie ist unklar. Serotonin wird von den enterochromaffinen Zellen des Darms produziert; der Großteil wird in Leber und Lunge metabolisiert, und der Rest wird fast gänzlich von den Blutplättchen aufgenommen. Die Konzentrationen an zirkulierendem Serotonin sind folglich extrem niedrig.

Die Arterienwand weist S₂-serotonerge Rezeptoren auf, deren Stimulation durch Serotonin zur Vasokonstriktion führt. Darüber hinaus finden sich serotonerge Neuronen im Zentralnervensystem, insbesondere in der Medulla, deren Aufgabe die neurogene Steuerung der Zirkulation ist.

Ketanserin besitzt eine hohe Affinität zu den S₂-Rezeptoren und antagonisiert somit den stimulierenden Effekt von Serotonin an diesen Rezeptoren. Es zeigt außerdem eine schwächere Affinität zu den α₁-Adrenozeptoren und wirkt möglicherweise zum Teil dadurch, daß es die Pressoreffekte von Norepinephrin entweder direkt oder indirekt durch eine Bindung zwischen den Serotonin S₂-Rezeptoren und den α₁-Rezeptoren antagonisiert.

Experimentell gewonnene Daten deuten darauf hin, daß atheromatöse Läsionen die Empfindlichkeit gegen die vasokostriktorischen Effekte des Serotonins erhöhen. Dies ist möglicherweise zum Teil auf die Thrombozytenadhäsion an den geschädigten Endothelarealen bei gleichzeitig reduziertem endothelrelaxierendem Faktor zurückzuführen. Bei der Hypertonie des Menschen senkt Ketanserin den Blutdruck bei alten Patienten wirksamer, ein Effekt, der möglicherweise durch ein assoziiertes Atherom der Aorta und großen Arterien dieser Patienten bedingt ist.

Mit dem Serotoninantagonismus bietet sich ein neuer Behandlungsansatz für die Therapie des Hochdruckpatienten an. Die stärkere Wirksamkeit von Ketanserin bei Alterspatienten dürfte dabei von besonderer Bedeutung sein. Ob die erhöhte Wirksamkeit von Ketanserin bei alten Menschen lediglich durch eine stärkere Serotonin-Empfindlichkeit oder durch einen anderen Mechanismus bedingt ist, konnte noch nicht geklärt werden.

Resumen

No está claro el papel que desempeña la serotonina en la patogénesis de la hipertensión. La serotonina es producida por las células de enterocromafina del intestino; la mayor parte de la misma es metabolizada en el hígado y los pulmones y casi todo el resto es absorbido por las plaquetas. Por consecuencia son extraordinariamente bajos los niveles de serotonina que se encuentran en circulación.

Las paredes de las arterias poseen receptores S₂-serotonérgicos, cuya estimulación por la serotonina da lugar a una vasoconstricción. En el sistema nervioso central hay también neuronas sertonérgicas, sobre todo en la médula, que están relacionadas con el control neurógeno de la circulación.

Ketanserin tiene una alta afinidad frente a los S₂-receptores y, por tanto, antagonizar á el efecto estimulante de la serotonina en estos receptores. Posee asimismo una afinidad mest á ns débil frente a los α₁-adrenoceptores y puede que, en parte, actúe antagonizando los efectos presores de la norepinefrina, o bien directamente, o de modo indirecto a través de un enlace entre los S₂-receptores y los α₁-receptores de la serotonina.

Existe una evidencia experimental que sugiere que las lesiones ateromatosas dan lugar a una incrementada sensibilidad frente a los efectos vasoconstrictores de la serotonina. Esto puede ser debido, en parte, a la adhesión de plaquetas a las á reas de deterioro endotelial, que lleva consigo una presencia disminuida de factor relajante endotelial. En la hipertensión humana, se manifiesta ketanserin disminuyendo la presión sanguínea más eficazmente en pacientes de mayor edad, un efecto que puede ser debido a un ateroma asociado de la aorta y de grandes arterias, que pueden tener estos pacientes.

El antagonismo serotonínico ofrece un nuevo enfoque del tratamiento del paciente hipertenso. La incrementada eficacia de ketanserin en pacientes de edad más avanzada puede tener especial importancia. Queda todavía por aclarar si la incrementada eficacia de ketanserin en las personas de más edad es debida solamente a una mayor sensibilidad frente a la serotonina o a algún otro tipo de mecanismo.