Den Tumor "heiß" machen

Immuncheckpointinhibitoren sind derzeit der erfolgreichste Ansatz der Immuntherapie gegen Krebs. Tumoren mit einer geringen T-Zell-Infiltration, so genannte "kalte Tumoren" sprechen aber kaum an. Das könnten onkolytische Viren ändern.

Mit Hilfe eines onkolytischen Vacciniavirus (VV) kann das Tumormikromilieu (TME) so verändert werden, dass "kalte" Tumoren zu "heißen" werden, wie in einer aktuellen Studie gezeigt wurde. Die Forscher nutzten dabei das für den Pockenimpfstoff bekannte VV als Vehikel für Interleukin (IL)-12, welches das TME hin zu einer T-Zell-Inflammation verändern kann. Um eine unkontrollierte Exposition mit IL-12 mit schweren systemischen Nebenwirkungen zu verhindern, soll über das VV-Vehikel eine IL-12-Expression erst im Tumor und eine Membranständigkeit von IL-12 erreicht werden. In verschiedenen Tests untersuchten die Forscher 3 verschiedene onkolytische VV. In vitro ließ sich die Expression, die Membranbindung und die normale Funktion von mit VV übertragenem IL-12 in Tumorzellen nachweisen. Bei 2 der VV kam es bei infizierten Tumorzellen mit membranassoziiertem IL-12 auch zu einer Stimulation der Proliferation von aktivierten T-Zellen.

Im Mausserum führten die Viren zu einem signifikanten Anstieg von IL-12, aber nicht Interferon-γ, in Tumorknoten stiegen dagegen beide Zytokinspiegel an. Mit dem Konstrukt vvDD-IL-12-FG stiegen sie am deutlichsten an. Dieses Viruskonstrukt war im Mausmodell auch mit mehr IL-12-positiven Zellen im Tumor und geringeren systemischen Nebenwirkungen wie Lungen- oder Nierenödem assoziiert.

Im Darmkrebs-Mausmodell führte die intraperitoneale Gabe von vvDD-IL-12-FG zu einer Abheilung des Tumors bei allen Tieren und auch eine erneute Animpfung mit Darmkrebszellen blieb folgenlos, während Lungentumorzellen zu einem Wachstum führten. Die Analyse der antitumoralen Immunaktivität zeigte eine verstärkte Infiltration von aktivierten CD4- und CD8-positiven T-Zellen und eine Reduktion von regulatorischen T-Zellen und granulozytären myeloiden Suppressorzellen.

Die Kombination des VV-Konstrukts mit einer PD-1("programmed cell death protein 1")-Blockade führte im Mausmodell mit Kolonkarzinom im Endstadium zu einer Heilung aller Tiere.

Fazit: Ein onkolytisches VV, das im Tumor zu IL-12-Expression und -Integration in die Membran führt, kann Tumoren immunogener machen. Die Forscher glauben, dass ihre Belege für eine rasche Umsetzung der Kombination des Virus mit PD-1-Hemmern in klinischen Studien sprechen.

Ge Y et al. Oncolytic vaccinia virus delivering tethered IL-12 enhances antitumor effects with improved safety. J Immunother Cancer. 2020;8(1): e000710

Author information

Affiliations

Authors

Corresponding author

Correspondence to Dipl.-Biol. Friederike Klein.

Rights and permissions

Reprints and Permissions

About this article

Verify currency and authenticity via CrossMark

Cite this article

Klein, F. Den Tumor "heiß" machen. Im Fokus Onkologie 23, 49 (2020). https://doi.org/10.1007/s15015-020-2466-3

Download citation