Akne

Systemische Isotretinointherapie - Mythen und Fakten

Es existieren zahlreiche Informationsbroschüren über die Isotretinointherapie, unter anderem auch vom BfArM (Patienten-Informationsbroschüre "Isotretinoin: Was Sie wissen müssen"). Im Folgenden werden diverse Aussagen aus diesen Broschüren zu Kontraindikationen und Nebenwirkungen der Isotretinoin-Therapie vor dem Hintergrund der dazu in Fachzeitschriften publizierten Empfehlungen kritisch diskutiert und bewertet.

Im September 2019 erschien ein Rote-Hand-Brief zu Retinoiden: Teratogenität und neuropsychiatrische Erkrankungen [1]. Laut EMA ist eine Bewertung der verfügbaren Daten zur Teratogenität zu dem Ergebnis gekommen, dass es notwendig ist, die Empfehlungen zur Schwangerschaftsverhütung zu aktualisieren. Daher wurden Schulungsmaterialien (Checkliste und Bestätigungsformular für Ärzte, Checkliste für Apotheker, wirkstoffspezifische Patientenkarten) zur Verfügung gestellt. Der Hintergrund ist, dass es immer noch Meldungen über Schwangerschaften während der Behandlung mit Isotretinoin gibt und die Anzahl dieser Schwangerschaften minimiert werden muss.

All diese Dokumente können über die Seite des BfArM heruntergeladen werden oder finden sich einfach über die gängigen Suchmaschinen. Die Checkliste muss für jeden Patienten ausgefüllt werden. In dieser Checkliste werden die wichtigsten Punkte wie Indikationen, Kontraindikationen, mündliche und schriftliche Informationen über das teratogene Risiko und so weiter aufgeführt. Diese müssen vom Arzt abgehakt werden.

In einem Gespräch muss über das teratogene Risiko von Isotretinoin und das Schwangerschaftsverhütungsprogramm aufgeklärt werden. Darüber hinaus ist die Überweisung an einen Gynäkologen Pflicht. Der Besuch der Patientin muss vom Gynäkologen auf einem Formular der Dokumentationsbroschüre bestätigt werden. Wesentlich ist die Empfängnisverhütung mit einer Methode der ersten Wahl (Kombinationspräparate zur oralen Empfängnisverhütung [Pille], Hormonimplantat, -injektionen, Verhütungspflaster, Vaginalring, Spirale/Intrauterinpessar, Eileiterunterbindung), optimalerweise ergänzt durch eine Methode der zweiten Wahl (Kondom für den Mann, Diaphragma/Portiokappe mit Spermizid).

Der erste Schwangerschaftstest ist innerhalb der ersten drei Tage des Zyklus (bei unregelmäßiger Periode zirka drei Wochen nach dem letzten ungeschützten Geschlechtsverkehr) durchzuführen. Falls dieser negativ ausfällt, sollen die Patientinnen mit der/den gewählten Verhütungsmaßnahme(n) beginnen: Nach mindestens vier Wochen fortgesetzter Verhütung wird am Tag der Verordnung oder innerhalb von drei Tagen davor ein weiterer Schwangerschaftstest durchgeführt. Weitere Schwangerschaftstests werden monatlich und fünf Wochen nach Ende der Behandlung vorgenommen. Isotretinoin darf für Frauen im gebärfähigem Alter nur für einen Monat rezeptiert und abgegeben und das Rezept muss innerhalb von sieben Tagen nach dem Verordnungsdatum eingelöst werden.

Die Vorbedingungen und insbesondere die Dokumentationsanforderungen für die Rezeptur von Isotretinoin bei Frauen im gebärfähigen Alter zu aktualisieren und in Erinnerung zu rufen, erscheint mir sehr sinnvoll, da es immer noch Schwangerschaften unter Isotretinoin gibt und sich immer wieder Patientinnen auch in der Hautklinik vorstellen, die ohne adäquate Kontrazeption Isotretinoin einnehmen.

Die Informationsbroschüre für Patientinnen und Patienten "Isotretinoin: Was Sie wissen müssen" ist zwar wohlgemeint, schießt jedoch über das Ziel deutlich hinaus. So ist der Aufklärungstext ein Worst-Case-Szenario und beinhaltet innerhalb der 16 Seiten wenig vertrauensbildende Aussagen für das Patient-Arzt-Verhältnis wie zweimal "tödlich" und einmal "lebensbedrohlich".

Auch werden Empfehlungen gegeben, die nachweislich nicht richtig sind, wie das Verbot von chemischen Schälkuren, Dermabrasionen oder Laser- und sogar einer Wachsbehandlung zur Haarentfernung während und bis zu sechs (!) Monate nach Behandlung mit Isotretinoin. Genauso irreführend ist die Aussage: "Isotretinoin führt bei Patienten sehr häufig > 10 % zu anormalen Blutfettwerten (Triglyceride, Lipoproteine hoher Dichte und Cholesterin). Deutlich erhöhte Blutfettwerte stehen gelegentlich mit einer akuten Entzündung der Bauchspeicheldrüse in Verbindung, die tödlich sein kann." Sinnvoller wäre es, die getroffen Aussagen in der Broschüre über Nebenwirkungen von Isotretinoin zu relativieren und die Gefahr realistisch darzustellen.

Im Folgenden möchte ich einige Zitate aus der Broschüre "Isotretinoin: Was Sie wissen müssen" den Aussagen neuerer Übersichtsartikel zum gleichen Thema gegenüberstellen und diskutieren.

Verursacht Isotretinoin Pigmentstörungen, Wundheilungsstörungen und Narben?

Aussage 1: "Aggressive Hautbehandlungen wie chemische Schälkuren, Dermabrasionen oder eine Laserbehandlung der Haut (zur Entfernung der Hornhaut oder von Narben) und eine Haarentfernung mit Wachs müssen während der Behandlung und während mindestens 6 Monaten nach Behandlungsende vermieden werden, da sie zu Narbenbildung, Pigmentstörungen und Hautreizungen führen können."

Die Annahme, dass Isotretinoin eine Wundheilungsstörung und Keloide nach chirurgischen Interventionen hervorrufen würde, beruht auf drei Fallvorstellungen der 1980er-Jahre. Damals wurden elf Patienten mit obigen Komplikationen nach Dermabrasio oder Argon-Laser-Behandlung beschrieben [2, 3, 4]. Ein Expertenkomitee hat sich jetzt mit der Frage auseinandergesetzt, wieviel Evidenz hinter dieser Behauptung steht. Im Folgenden werden die Konsensusempfehlungen nach Auswertung von 32 Publikationen mit 1.485 Interventionen unter Retinoidtherapie kurz dargestellt [5]:

Dermabrasio: Eine Isotretinoin-Therapie ist keine Kontraindikation für eine Mikrodermabrasio beziehungsweise manuelle Abtragung von Gewebe im Rahmen einer Rhinophym-Therapie mit dem Skalpell.

Chemical Peeling: Eine verstärkte Narbenbildung oder schlechte Wundheilung ist bei Patienten unter einer niedrig dosierten Isotretinoin-Therapie und einem oberflächlichen Chemical Peeling nicht zu erwarten.

Chirurgische Eingriffe an der Haut: Ein hautchirurgischer Eingriff wie zum Beispiel Blepharoplastik, Hautbiopsien, Exzisionen oder Facelifts können auch unter einer Isotretinoin-Therapie durchgeführt werden. Gleiches gilt für die Haarentfernung mittels Blitzlampe und eine fraktionierte ablative Lasertherapie.

Eine sehr sinnvolle Arbeit, die endlich mit dem Märchen aufräumt, dass Isotretinoin und chirurgische Eingriffe oder Lasertherapien nicht kompatibel sind. Ich denke, damit ist auch die Haarentfernung mittels Wachs rehabilitiert.

Verursacht Isotretinoin Diabetes mellitus?

Aussage 2: "Patienten können während der Isotretinoin-Therapie starken Durst, häufigen Harndrang und erhöhte Blutzuckerwerte bekommen, was bedeuten kann, dass Sie einen Diabetes (Zuckerkrankheit) entwickelt haben. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie diese Anzeichen bei sich beobachten oder eine Zuckerstoffwechselstörung (Diabetes mellitus) bei Ihnen bekannt ist. Dann wird Ihr Arzt Ihre Blutzuckerwerte während der Behandlung mit Isotretinoin möglicherweise häufiger kontrollieren."

Dazu existieren drei Einzelfallbeschreibungen in PubMed, aber überhaupt kein Anhalt für einen kausalen Zusammenhang [6, 7, 8]. Diese Assoziation ist so weit hergeholt, dass sie in den Übersichtsarbeiten zur Nebenwirkung und Sicherheit gar nicht vorkommt [9, 10, 11].

Verursacht Isotretinoin Pankreatitis sowie entzündliche Darmerkrankungen?

Aussage 3: "Wenn Sie starke Bauchschmerzen mit oder ohne schweren blutigen Durchfall, Übelkeit und Erbrechen haben, setzen Sie Isotretinoin sofort ab und nehmen Sie Kontakt mit Ihrem Arzt auf. Es kann sich dabei um erste Symptome schwerwiegender Erkrankungen des Magen-/Darmtraktes (wie Entzündung der Bauchspeicheldrüse, Magen-Darm-Blutung oder entzündliche Darmerkrankungen) handeln, die zum Teil lebensbedrohlich sind."

Eine Assoziation zwischen entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) oder einer Pankreatitis und der Isotretinoin-Einnahme in der Behandlung der Akne sind unbewiesen. Während einzelne Studien eine mögliche Assoziation zeigen, konnte diese in den neueren größeren Studien nicht belegt werden [10, 11, 12].

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© alfa27 / Adobe Stock

Haarentfernung mit Wachs ist wohl mit einer Isotretinoin-Therapie kompatibel.

Verursacht Isotretinoin Hyperlipidämie und andere Laborabweichungen?

Aussage 4: "Isotretinoin führt bei Patienten sehr häufig zu abnormalen Blutfettwerten (Triglyceride, Lipoproteine hoher Dichte und Cholesterin). Deutlich erhöhte Blutfettwerte stehen gelegentlich mit einer akuten Entzündung der Bauchspeicheldrüse in Verbindung, die tödlich sein kann. Wenn Ihr Arzt bei Ihnen während der Behandlung mit diesem Arzneimittel hohe Triglyceridwerte feststellt, müssen Sie möglicherweise die Dosierung von Isotretinoin vermindern, auf eine fettarme Ernährung umstellen und Alkoholgenuss vermeiden. Eventuell kann auch eine Beendigung der Therapie notwendig sein. Stark erhöhte Blutfettwerte stehen gelegentlich mit einer Entzündung der Bauchspeicheldrüse in Verbindung, die tödlich enden kann."

Beim letzten Derma Update über Akne und Rosazea 2017 wurde eine Metaanalyse von Lee et al. dazu präsentiert [12]. Eingeschlossen wurden Studien, in denen eine systemische Isotretinoin-Therapie einer Acne vulgaris erfolgte in einer Dosierung von 40 mg/die oder mehr (≥ 0,5 mg/kg KG). Die Behandlungsdauer umfasste mindestens vier Wochen. Ausschlusskriterien waren Studien, in denen neben der Isotretinoin-Therapie eine weitere systemische Akne-Therapie gleichzeitig erfolgte. Insgesamt wurden 47 randomisiert-kontrollierte und 14 retrospektive Studien mit einer Patientenzahl von über 19.000 eingeschlossen. Die beobachteten Laborveränderungen umfassten Leberwerte, Triglyceride und Cholesterin sowie das Differenzialblutbild. Obwohl eine mittlere bis hohe Isotretinoin-Dosierung (≥ 0,5 mg/kg KG) verabreicht wurde, zeigten alle diese Werte nur einen mäßigen Anstieg unter Isotretinoin. Nur eine Minderheit der Patienten zeigte einen Anstieg der Serumlipide, typischerweise in der Frühphase der Behandlung, welcher dann in den folgenden Wochen eine Plateauphase erreichte oder sogar abnahm. Ein signifikanter Anstieg der Leberwerte wurde nur in wenigen Studien beobachtet. Dieser war typischerweise schwach ausgeprägt und nur vorübergehend. Gleiches gilt für das Differenzialblutbild. Die Autoren halten daher monatliche Blutuntersuchungen für nicht notwendig und empfehlen zu Beginn der Therapie die Untersuchung der Lipide und Leberwerte sowie eine Kontrolle alle zwei Monate.

Aktuell gibt es dazu Neues [13]. Barbieri et al. haben in einer Kohortenstudie über zehn Jahre die Häufigkeit von Laborabweichungen bei Patienten analysiert, die Isotretinoin gegen Akne erhalten haben. Eine Grad-3-Abweichung wurde in Übereinstimmung mit früheren Studien als klinisch bedeutsam definiert. Von 1.863 Patienten, die mindestens drei Monate mit Isotretinoin behandelt wurden, zeigten innerhalb der ersten sechs Monate weniger als 1 % (zwölf Patienten) eine mindestens Grad-3-Hypertriglyceridämie (500-1.000 mg/dl). Bei sieben dieser zwölf Patienten war die Grad-3-Hypertriglyceridämie schon vor Therapiebeginn nachweisbar. Bei wiederholter Testung unter Therapie verbesserten sich die Werte bei vier Patienten. Klinisch relevante Hypercholesterinämien (> Grad 2) konnten nicht nachgewiesen werden. Generell traten Lipidveränderungen in der Frühphase der Therapie auf, normalisierten sich doch meist im Verlauf. Grad-3-Leberwertfunktionsstörungen (5- bis 20-fache Erhöhung) fanden sich bei 0,5 % der Patienten, waren aber gleichermaßen häufig vor sowie unter Therapie nachweisbar. Signifikante Blutbildveränderungen fanden sich nicht.

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Bei Aknepatienten, die extensiv Sport treiben, kann die Kreatininkinase erhöht sein.

Die Autoren weisen darauf hin, dass Isotretinoin-Laborkontrollen (Triglyceride, AST, ASL) nur einmal vor Therapiebeginn und zwei Monate nach Erreichen der höchsten Tagesdosis die Laborkosten um 17,4 Millionen US-$ jährlich reduzieren würde [13]. Blutbild- und Cholesterinbestimmungen sind unnötig. Bei gesunden Patienten ist eine Kontrolle der Lipide sowie Leberwerte vor und zwei Monate nach Therapiebeginn sinnvoll. Eine weitere Testung ist nur notwendig, wenn sich hier Laborabweichungen zeigen. Die häufigste Laborabweichung ist die zeitweilige Erhöhung der Triglyceride. Bei erhöhten Triglyceriden wird erst eine Wiederholung des Testes empfohlen, insbesondere wenn der Patient bei den Vortestungen nicht nüchtern war. Bei Erhöhungen bis 500 mg/dl besteht die Empfehlung der Gewichtsreduktion, einer erhöhten körperlichen Aktivität oder einer entsprechenden Diät. Bei Werten über 500 mg/dl kann zusätzlich die Isotretinoin-Dosis erniedrigt werden. Bei fehlender Absenkung ist die Gabe von Lipidsenkern zu diskutieren. Bei Werten an die 1.000 mg/die besteht die Gefahr einer Pankreatitis und die Gabe von Isotretinoin muss sofort gestoppt werden. Lipiderhöhungen unter Isotretinoin-Gabe sind nach Absetzen reversibel. Im Verlauf zeigt sich bei diesen Patienten häufig eine Lipidstoffwechselstörung [13].

Eine sehr sinnvolle Arbeit, die die Angst vor Isotretinoin-bedingten Laborveränderungen nehmen sollte. Die beobachteten Laborveränderungen waren auch unter einer höheren Isotretinoin-Dosis (≥ 0,5 mg/kg KG) nicht ausgeprägt. Dies gilt umso mehr, wenn mit einer niedrigen oder sehr niedrigen Isotretinoin-Dosis behandelt wird. Unter der Behandlung mit 10 mg/die, in Ausnahmefällen mit 20 mg/die Isotretinoin kann die Akne in den meisten Fällen zur Abheilung gebracht werden. Sollten noch niedrigere Tagesdosen notwendig sein, empfehle ich die 10 mg jeden zweiten oder dritten Tag einzunehmen. Die früher verfügbaren 5 mg-Isotretinoin-Kapseln wurden mangels Nachfrage aus dem Handel genommen. In der Literatur nicht ganz einheitlich werden Dosierungen < 0,5 mg/kg KG als "ultra low dose", 0,5 bis < 1 mg als "low dose", und 1 mg/kg KG Isotretinoin als Normaldosierung definiert. Im klinischen Alltag verwende ich meistens nur die sehr niedrige Isotretinoin-Dosierung als Monotherapie und empfehle eine Untersuchung vor Beginn der Therapie sowie nach zwei Monaten. Weitere Folgeuntersuchungen werden bei normalen Werten nicht durchgeführt, da sich auch keine Konsequenz ergibt.

Verursacht Isotretinoin einen Anstieg der Kreatininkinase und Muskelbeschwerden?

Aussage 5: "Rückenschmerzen werden bei Isotretinoin-Patienten sehr häufig berichtet. Diese gehen nach Beendigung der Behandlung zurück. Da bei Isotretinoin-Patienten auch sehr häufig Muskel- und Gelenkschmerzen beobachtet wurden, sollte eine starke körperliche Anstrengung während der Isotretinoin-Behandlung reduziert werden."

Wie schon bei früheren Derma Updates berichtet, ist die Erhöhung der Kreatininkinase (CK) eine häufige Nebenwirkung gerade bei jungen Patienten, die extensiv Sport treiben. Sind die Patienten sonst symptomlos, ist eine Kontrolle der CK-Werte nach Sportreduktion indiziert. Gefährlich wird es bei persistierenden muskulären Beschwerden über mehrere Wochen, Leistungsverlust und dunklem Urin auch unter Sportkarenz und mindestens vierstelliger CK-Erhöhung. Die Isotretinoin-Einnahme sollte dann beendet werden, da auch letale Rhabdomyolysen beschrieben wurden. Bei der sehr niedrigen Dosis von 10 mg/die, die zur Behandlung einer Rosazea und auch einer Akne ausreichend ist, scheint nach Kenntnis der Literatur diese gefährliche Nebenwirkung bisher nicht aufzutreten. Ratsam erscheint auch die Anweisung, extensive körperliche Belastung unter Isotretinoin zu vermeiden.

Rivillas et al. berichten über einen weiteren Patienten mit einer Isotretinoin-induzierten schweren Myositis mit starken Muskelbeschwerden und einer Erhöhung der CK auf 85.000 mg/dl, einer LDH von über 2.000 U/l und einer Aldolase von knapp 16 U/l. Zusätzlich berichtete der Patient über Dunkelfärbung des Urins [14]. Die Isotretinoin-Dosis war 1 mg/kg KG wegen einer Rosazea. Die Beschwerden traten drei Monate nach Beginn der Therapie auf, im Anschluss an eine intensive körperliche Anstrengung. In ihrer Literaturübersicht berichten die Autoren über acht weitere Patienten, die unter einer Isotretinoin-Therapie eine Myopathie entwickelten und bei denen meist eine erhöhte CK nachgewiesen werden konnte. Die meisten dieser Patienten hatten eine Isotretinoin-Dosis von mindestens 0,5 mg/kg KG. Nur ein Patient hatte 20 mg Isotretinoin eingenommen. Unterhalb dieser Dosis fand sich kein Bericht über diese Nebenwirkung. Nach Absetzen von Isotretinoin kam es zu einem vollständigen Rückgang der Beschwerden.

Asymptomatische CK-Erhöhungen unter Isotretinoin-Therapie sind meist ein benignes Phänomen. Nach eigener Erfahrung werden auch vierstellige CK-Werte unter einer sehr niedrigen Isotretinoin-Therapie mit 10 mg/die beobachtet. Da diese Patientengruppe oft intensiv Sport treibt, ist eine Kontrolle nach Sportreduktion indiziert. Ein Zusammenhang mit der Höhe der Isotretinoin-Dosis erscheint wahrscheinlich. Ein generelles Sportverbot vor Einleitung der Isotretinoin-Therapie spreche ich nicht aus.

Ist Isotretinoin bei Erdnussallergie kontraindiziert?

Laut Beipackzettel ist die Gabe von Isotretinoin bei Patienten mit Soja- oder Erdnussallergie kontraindiziert. Dies beruht darauf, dass die Isotretinoin-Kapseln Sojaöl enthalten und ungefähr einer von 20 Patienten mit Erdnussallergie auch eine Kreuzreaktivität gegenüber Soja aufweist.

Alden et al. berichten über 16 Patienten mit einer Erdnuss- oder Sojaallergie, die mit der Fragestellung Unverträglichkeit gegenüber Isotretinoin vorgestellt wurden [15]. Fünf der 16 Patienten mit einer Erdnussallergie zeigten eine Kreuzreaktivität gegenüber Soja, wobei das höchste Risiko bei Patienten mit einer Cashewnussallergie und nicht mit einer Erdnussallergie bestand.

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© Olena Mykhaylova / Adobe Stock

Eine Soja-Allergie ist keine Kontraindikation für eine Isotretinoin-Therapie.

Die Autoren schlagen ein Testprotokoll vor, bei der die Patienten erst auf das Vorhandensein spezifischer Antikörper gegenüber den als Allergen wirkenden Sojaproteinen Gly m 4, Gly m 5 und Gly m 6 getestet werden. Nur wenn keine Antikörper gegen alle drei Allergene nachweisbar sind, empfehlen die Autoren noch einen Pricktest gegenüber Soja durchzuführen. Ist dieser Pricktest ebenfalls negativ, so bestehen keine Bedenken gegen die Gabe von Isotretinoin oder Alitretinoin. Jeglicher positive Nachweis von Antikörpern gegen Gly ist eine Kontraindikation gegenüber Isotretinoin oder Alitretinoin, wobei ein besonders hohes Risiko besteht, wenn Gly-m-5- oder Gly-m-6-Antikörper nachgewiesen werden können. Aber auch bei einem negativen Ergebnis wird bei positivem Pricktest gegenüber Soja eine Gabe nicht empfohlen.

Es ist richtig, dass "echte" systemische Sojaallergien meist mit Sensibilisierungen auf die Speicherproteine Gly m 5 und Gly m 6 einhergehen. Diese Profile sind aber sehr selten, weil sie meist durch inhalative Exposition (Tierfutter) erworben werden müssten. Unabhängig davon dürfen diese Proteine in einem Sojaöl, welches den Reinheitsgrad "Arzneimittelqualität" erfüllt, überhaupt nicht enthalten sein. Daher muss eine ernsthafte allergologische Relevanz von Sojaöl bei Medikamenten wie Isotretinoin bezweifelt werden. Zusammengefasst gilt auch nach Rücksprache mit unseren Allergologen: Soja- oder Erdnussallergien sind keine Kontraindikation für Isotretinoin!

Weitere Empfehlungen für die Therapie mit Isotretinoin

Im Folgenden sollen einige, teils immer wiederkehrende und kontrovers diskutierte potenzielle Nebenwirkungen oder Managementempfehlungen besprochen werden.

Kopfschmerzen

Diese werden häufiger von Patienten berichtet, die Isotretinoin oder andere Retinoide einnehmen. Die Häufigkeit der Kopfschmerzen unterscheidet sich aber nicht wesentlich von der der normalen Bevölkerung und ist nicht ungewöhnlicher in Intensität und Dauer. Bei persistierenden schweren Kopfschmerzen und/oder Visusbeschwerden oder Erbrechen sollte jedoch ein Pseudotumor cerebri abgeklärt werden. Eine gleichzeitige Einnahme von Tetrazyklinen und Isotretinoin ist aufgrund des erhöhten Risikos eines Pseudotumors cerebri obsolet.

Depression

Die Bedenken und Kontroversen über eine mögliche Assoziation mit Depressionen und Suiziden basieren auf seltenen Fallberichten. Darüber hinaus verursacht eine schwere Akne selbst Depressionen, Ängstlichkeit und andere psychiatrische Erkrankungen. Zahlreiche große Studien, insbesondere Metaanalysen, zeigten keine Evidenz für eine erhöhte Depressions- oder Suizidrate während einer Isotretinoin-Behandlung. In der Mehrzahl der Studien verbesserte sich der Depressions-Score mit der Aknebehandlung durch Isotretinoin. Da im Einzelfall eine Beeinflussung der Psyche durch Isotretinoin nicht ausgeschlossen werden kann und auch aufgrund des generell höheren Risikos für Depressionen und Suizide bei Heranwachsenden und jungen Erwachsenen, sollten Patienten bezüglich Depressionen und Stimmungsschwankungen vor und während der Isotretinoin-Therapie befragt und kontrolliert werden.

Fazit: Die offene Kommunikation zwischen dem Isotretinoin verschreibenden Arzt und dem Patienten und seiner Familie ist absolut wesentlich, um eventuelle Gefahren rechtzeitig erkennen zu können. Gibt es aufgrund der Schwere der Akne keine Alternative zur Isotretinoin-Therapie und bestehen offensichtlich psychiatrische Beschwerden, so strebe ich eine Behandlung zusammen mit den Kollegen der Psychiatrie oder Psychosomatik an.

Unerwünschte Ereignisse

Über die Sicherheit der Isotretinoin-Therapie gibt es immer wieder Diskussionen. Valerand et al. haben in einem ausführlichen Review 1.237 Studien bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit ausgewertet [11]. Davon genügten aber nur elf den Einschlusskriterien und konnten qualitativ analysiert werden.

Generell waren unerwünschte Ereignisse in der Isotretinoin-Gruppe doppelt so häufig wie in der Kontrollgruppe. Die Drop-Out-Rate aufgrund unerwünschter Ereignisse war 3,2 % in der Isotretinoin-Gruppe im Vergleich zu 1,8 % in der Kontrollpopulation. Die Rate unerwünschter Ereignisse war stark abhängig von der Höhe der Isotretinoin-Therapie. So zeigte sich eine Cheilitis am häufigsten in den Studien, die auch die höchsten Dosen verwendeten (1,0 mg/kg KG/die).

Laborabweichungen waren bei 2 % der mit Isotretinoin behandelten Patienten nachweisbar, am häufigsten Lipiderhöhungen und Erhöhungen der Leberenzyme. Die Häufigkeit kutaner unerwünschter Ereignisse war zweifach höher in der Isotretinoin- im Vergleich zur Kontrollgruppe und umfasste insbesondere Cheilitis und Xerosis. Beide Nebenwirkungen führten aber sehr selten, jeweils bei 0,5 % der Patienten, zum Studienabbruch. Weitere Gründe eines Studienabbruchs waren Verschlechterung der Akne (0,3 %) und UV-Empfindlichkeit (0,3 %).

Der Anteil Isotretinoin-bedingter unerwünschter Ereignisse im HNO-Bereich betrug 11,6 %, größtenteils aufgrund der Trockenheit der Schleimhaut. Es gab jedoch keinen Patienten, der deshalb eine Studie beendete. Gastrointestinale Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder abdominelle Schmerzen) wurden in der Kontrollgruppe häufiger gesehen, insbesondere wenn diese eine Antibiotika-Einnahme beinhaltete. Augentrockenheit kam doppelt so häufig unter Isotretinoin vor, ohne jedoch zu einem Studienabbruch zu führen.

Fazit: Diese Übersichtsarbeit zeigt eindeutig die Überlegenheit von Isotretinoin in der Therapie der Akne bezüglich Placebos und auch oralen Antibiotika. Obwohl die Rate von unerwünschten Ereignissen unter Isotretinoin deutlich höher war, zeigten sich schwere unerwünschte Ereignisse, die zu einer Behandlungspause oder zu einem Behandlungsabbruch führten, nur bei 3,2 % der Patienten. Der Umstand, dass dies häufiger bei höheren Isotretinoin-Dosierungen auftrat, beweist, dass die Mehrzahl der unerwünschten Ereignisse dosisabhängig ist. Eine sehr niedrig dosierte Isotretinoin-Therapie mit 10-20 mg täglich reduziert die Nebenwirkungen bei vergleichbarer Wirksamkeit. Die immer wieder diskutierte Assoziation von Isotretinoin mit einer Pankreatitis, entzündlichen Darmerkrankungen oder einer intrakraniellen Druckerhöhung zeigte sich in keiner der randomisiert kontrollierten Studien. Die Tatsache, dass die harmlose Cheilitis, die bei der Isotretinoin-Behandlung mehr oder weniger obligat ist, die häufigste Nebenwirkung darstellt, zeigt die Unbedenklichkeit dieser Behandlung, insbesondere wenn sie niedrig oder sehr niedrig dosiert wird.

Kombination von Isotretinoin und Antihistaminikum versus Isotretinoin mono bei der Therapie der Akne

In einer kürzlich erschienenen Studie wurde die Wirkung von Isotretinoin als Monotherapie in der Behandlung der moderat bis schwer ausgeprägten Acne vulgaris verglichen mit der einer Kombinationstherapie aus Isotretinoin und Levocetirizin 5 mg/die [16]. Die Isotretinoin-Therapie erfolgte in der Dosierung 0,5-0,6 mg/kg KG/die. Von den 100 eingeschlossenen Patienten (jeweils 50 in jedem Therapiearm) beendeten 80 Patienten die Studie nach zwölf Wochen. Patienten mit einer Kombinationstherapie aus Isotretinoin und Levocetirizin zeigten einen signifikant besseren Abfall des Akne-Scores (Global Acne Grading System) um 51 % in der Kombination versus 38,5 % unter Isotretinoin mono, aber auch eine signifikant stärkere Reduktion aller Akneläsionen (nicht entzündliche Läsionen 63,2 % versus 44,5 %; entzündliche Läsionen 75,9 % versus 62,7 %; Gesamtläsionen 66,1 % versus 48,7 %, p < 0,05). Dies spiegelte sich auch in der Patientenzufriedenheit wider mit 42,1 % sehr zufriedenen Patienten in der Kombinationsgruppe versus 23,8 % in der Isotretinoin-Mono-Gruppe. 14 % der Patienten berichteten über ein Aufflammen und eine Zunahme der Akneläsionen bei Therapiebeginn, aber nur einer dieser 14 Patienten zeigte diesen Flare-up unter Kombinationsbehandlung, während alle anderen 13 Patienten Isotretinoin als Monotherapie bekamen.

Diese Studie bestätigt die Daten von Lee et al., die Aknepatienten mit Isotretinoin 20 mg plus Desloratadin 5 mg/die versus Isotretinoin als Monotherapie behandelten und auch eine statistisch signifikante Abnahme der Akneläsionen unter der Kombinationstherapie nachweisen konnten [17]. Die Autoren erklären dies mit dem antientzündlichen Effekt von Antihistaminika und der Abnahme der Squalen-Synthese und der Lipogenese in den Sebozyten.

Fazit: Ich halte die Zugabe eines Antihistaminikums für einen sehr vernünftigen und zielführenden Weg. Insbesondere wenn wegen Therapieresistenz eine sehr niedrig dosierte Isotretinoin-Therapie nicht möglich ist, implizieren die Studiendaten neben einer besseren Wirksamkeit auch ein geringeres Flare-up-Risiko. Über diese Anfangsverschlechterung wird häufiger bei Patienten mit Isotretinoin-Dosierungen ≥ 0,5 mg/kg KG berichtet. Bei genauerer Betrachtung der Patientenfotos bin ich mir aber nicht sicher, ob hier nicht auch Patienten mit Rosacea fulminans behandelt wurden.

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Schaller, M. Systemische Isotretinointherapie - Mythen und Fakten. hautnah dermatologie 37, 24–29 (2021). https://doi.org/10.1007/s15012-020-6596-2

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