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Genetik des Typ-2-Diabetes

Genetic background of type 2 diabetes

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Der Diabetologe Aims and scope

Zusammenfassung

Typ-2-Diabetes ist eine multifaktorielle Erkrankung mit ausgeprägter polygenetischer Komponente. Mit Hilfe familienbasierter Kopplungsanalysen, kandidatengenbasierter Genotyp-Phänotyp-Assoziationsanalysen sowie, am erfolgreichsten, hypothesenfreier genomweiter Assoziationsanalysen wurden bisher 403 unabhängige, überwiegend häufig vorkommende Genvarianten in 243 Loci identifiziert, die das Typ-2-Diabetes-Risiko signifikant erhöhen. Die Genvariante mit dem diesbezüglich robustesten Effekt befindet sich im TCF7L2-Gen (TCF7L2: „transcription factor 7‑like 2“) und vermindert die Inkretinsensitivität der pankreatischen β‑Zellen und das therapeutische Ansprechen auf Inkretinachsenmedikamente. Derartige pathomechanistische Einblicke gibt es heute nur zu sehr wenigen Typ-2-Diabetes-Genen. Diesbezügliche Untersuchungen werden durch Gen-Gen‑, Gen-Lebensstil- und Gen-Umwelt-Interaktionen erschwert. Auch darum ist die Bedeutung der Risikoallele für die Typ-2-Diabetes-Prädiktion noch sehr begrenzt.

Abstract

Type 2 diabetes mellitus is a multifactorial disease with an obvious polygenetic component. Using family-based linkage analysis, candidate gene-based genotype–phenotype association analysis, and the by far most successful method of hypothesis-free genome-wide association analysis, a total of 403 independent, mostly common gene variants in 243 gene loci significantly associated with type 2 diabetes risk have been hitherto identified. The gene variant with the most robust effect on type 2 diabetes risk is located in the TCF7L2 (transcription factor 7‑like 2) gene locus and reduces incretin sensitivity of pancreatic β‑cells and limits the therapeutic response to drugs that make use of the incretin axis. Such pathomechanistic insights are currently only available for very few of the type 2 diabetes genes. Pathomechanistic investigations are hampered by gene–gene, gene–lifestyle, and gene–environment interactions. This is one of the main reasons why the impact of the risk alleles on type 2 diabetes prediction is still very limited.

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Authors and Affiliations

  1. Institut für Diabetesforschung und Metabolische Erkrankungen des Helmholtz Zentrums München an der Universität Tübingen, Helmholtz Zentrum München, Otfried-Müller-Str. 10, 72076, Tübingen, Deutschland

    Robert Wagner &  Harald Staiger

Authors
  1. Robert Wagner
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  2. Harald Staiger
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Correspondence to Harald Staiger.

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Interessenkonflikt

R. Wagner und H. Staiger geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.

Additional information

Redaktion

R. Landgraf, München

CME-Fragebogen

CME-Fragebogen

Wie werden monogenetische Diabetesformen vererbt?

Maternal

Paternal

Autosomal-rezessiv

Autosomal-dominant

Nicht nach den Mendel-Regeln

Wie wird Typ-2-Diabetes vererbt?

Maternal

Paternal

Autosomal-rezessiv

Autosomal-dominant

Nicht nach den Mendel-Regeln

Welche genetische Analysemethode wurde bei der Identifizierung der Typ-2-Diabetes-Gene am erfolgreichsten eingesetzt?

Die GWA-Analyse

Die DNA-Methylierungsanalyse

Die Chromosomenanalyse (Karyogramm)

Die familienbasierte Kopplungsanalyse

Die PCR-gestützte Genexpressionsanalyse (PCR: Polymerasekettenreaktion)

Welche technologische Errungenschaft ermöglichte die genomweiten Assoziationsstudien?

Die Entwicklung der Elektronenmikroskopie

Die Entwicklung der Magnetresonanzspektroskopie

Die Entwicklung moderner Zellkulturmethoden

Die Entwicklung effizienter Proteinisolierungsverfahren

Die Entwicklung hochdichter DNA-Mikroarrays

Der zu den häufigen Genvarianten zählende SNP mit dem größten und über verschiedene Populationen hinweg reproduzierbarsten Effekt auf Typ-2-Diabetes liegt in welchem Gen?

FTO

PPARG

TCF7L2

IRS1 („insulin receptor substrate 1“)

ADCY5

Welches Typ-2-Diabetes-Gen ist Zielstruktur der antidiabetischen Thiazolidindione?

PPARG

CDKAL1

SLC30A8

HHEX

FTO

Welchen Pathomechanismus löst der Polymorphismus rs7903146 im TCF7L2-Gen in der pankreatischen β‑Zelle aus?

Eine gesteigerte Glukoseproduktion

Eine ektope Glukagonsekretion

Eine Insulinhypersekretion

Eine Insulinresistenz

Eine Inkretinresistenz

Womit sind die GWA-Signale im FTO-Gen assoziiert?

Mit einer β‑Zell-Dysfunktion

Mit einer erhöhten Fettgewebemasse

Mit einem veränderten basalen Energieumsatz

Mit einem erhöhten Bewegungsdrang

Mit einem erhöhten Typ-1-Diabetes-Risiko

Wie viel Prozent der Typ-2-Diabetes-Erblichkeit sind durch die bisher identifizierten Typ-2-Diabetes-SNP erklärbar?

Etwa 90 %

Etwa 80 %

Etwa 70 %

Etwa 60 %

<50 %

Welcher Kategorie des Diabetes steht der Gestationsdiabetes am nächsten?

Typ-1-Diabetes

Typ-2-Diabetes

MODY

Neonataler Diabetes

Mitochondrialer Diabetes

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Wagner, R., Staiger, H. Genetik des Typ-2-Diabetes. Diabetologe 15, 267–277 (2019). https://doi.org/10.1007/s11428-019-0474-8

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