Nichtzirrhotische portale Hypertension – Ursachen und praktisches Management

Noncirrhotic portal hypertension—pathogenesis and practical management

Zusammenfassung

Unter dem Krankheitsbild der nichtzirrhotischen portalen Hypertension (NCPH) wird eine heterogene Gruppe nichtzirrhotischer Pathogenesen portaler Hypertension zusammengefasst. Es wird anhand der korrespondierenden anatomischen Veränderungen zwischen einer prä-, intra- und posthepatischen Genese unterschieden. Gefäßveränderung proximal der Leber (z. B. Pfortaderthrombose) führen zu einer prähepatischen, distal der Leber gelegene (z. B. Budd-Chiari-Syndrom) zu einer posthepatischen NCPH. Intrahepatisch kann die NCPH durch angeborene Defekte (z. B. kongenitale hepatische Fibrose), granulomatöse Erkrankungen (Schistosomiasis, Sarkoidose), Malignome, Medikamente, das sinusoidale Obstruktionssyndrom, Speichererkrankungen (Amylodiose), idiopathisch und durch die portosinusoidale vaskuläre Erkrankung ausgelöst werden. Klinisch manifestiert sich die Erkrankung durch Komplikationen portaler Hypertension, jedoch häufig auch als Zufallsbefund (Varizen; leichtgradige Blutbildveränderungen; Transaminasen/γ-Glutamyltransferase-Erhöhung). Die Basisdiagnostik umfasst den laborchemischen und histologischen Ausschluss einer Lebergrunderkrankung und Zirrhose, die abdominelle Sonographie und die Gastroskopie. Aufgrund einer Assoziation zu hämato- und immunologischen Erkrankungen ist eine interdisziplinäre Abklärung indiziert. Neben der Therapie der Grunderkrankung ist beim Vorliegen einer Thrombose oder einer prothrombotischen Veranlagung eine Antikoagulation empfohlen. Komplikationen der portalen Hypertension werden ähnlich wie bei der zirrhotischen portalen Hypertension behandelt, jedoch findet die Shunttherapie als endgültige Therapie bei erhaltener Leberfunktion mehr Verwendung.

Abstract

Noncirrhotic portal hypertension (NCPH) describes a disease pattern which leads to portal hypertension in the absence of liver cirrhosis. Distinguished by the corresponding anatomic changes of disease origin, NCPH is categorized as pre-, intra- or posthepatic. Vascular changes proximal to the liver (e.g., portal vein thrombosis) lead to prehepatic and distal changes to posthepatic NCPH (e.g., Budd–Chiari syndrome). Intrahepatic NCPH can be caused by congenital defects like liver fibrosis. Moreover, granulomatous diseases (schistosomiasis, sarcoidosis), intrahepatic tumors, drugs, sinusoidal obstruction syndrome, amyloid disease, idiopathic NCPH and portosinusoidal vascular disease induce NCPH. Clinical signs are due to complications of portal hypertension, but often this disease is an incidental finding. The diagnostic approach targets exclusion of primary liver diseases and cirrhosis, including liver biopsy. Moreover, abdominal ultrasound and endoscopy are recommended. Because NCPH is associated with several hematological and immunological diseases, evaluation needs to be interdisciplinary. In addition to treatment of the underlying disease, anticoagulation therapy is recommended in patients with thrombosis or prothrombotic conditions. Complications of portal hypertension are treated similar to the management of cirrhotic portal hypertension. However, shunt therapy may be more commonly used as curative therapy in patients with preserved liver function.

Hintergrund

Die portale Hypertension (PHT) beschreibt eine pathologische Erhöhung des Pfortaderdrucks, die in Europa am Häufigsten durch eine Erhöhung des sinusoidalen Widerstands im Rahmen des Fortschreitens einer chronischen Lebererkrankung entsteht [1]. Die PHT ist als eine Erhöhung des Druckgradienten zwischen der Vena (V.) cava inferior und der Portalvene über 5 mm Hg definiert. Die am besten validierte Methode der Annäherung dieses Druckgradienten ist der Lebervenendruckgradient („hepatic venous pressure gradient“, HVPG), der in der Lebervene mittels einer Wedge-Position (Ballon- oder Transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt [TIPS]) gemessen wird. Als schwerwiegende Komplikationen der klinisch signifikanten portalen Hypertension (HVPG ≥ 10 mm Hg) entstehen Ösophagusvarizen mit dem Risiko einer gastrointestinalen Blutung, eine Splenomegalie mit konsekutiver Thrombozytopenie, Aszites mit dem Risiko einer spontan bakteriellen Peritonitis, die hepatische Enzephalopathie und eine portopulmonale Hypertonie [2].

“Vaskuläre Erkrankungen der Leber sind selten”

Im Krankheitsbild der nichtzirrhotischen portalen Hypertension (NCPH) wird eine PHT jedoch durch eine heterogene Gruppe von Erkrankungen ausgelöst, die nicht zu einem zirrhotischen Umbau der Leber führen. Diese werden den vaskulären Erkrankungen der Leber zugeordnet. Insgesamt sind vaskuläre Erkrankungen der Leber seltene Krankheitsbilder (jeweils < 5/10.000 Patienten). Aufgrund der Seltenheit von vielen der einzelnen Grunderkrankungen oder aber der seltenen Entstehung der NCPH bei diesen Grunderkrankungen richten sich die Empfehlungen an Patientenserien und Kohortenstudien [4].

NCPH-Klassifikation nach anatomischer Lage der Portaldruckerhöhung

In der Klassifikation der NCPH wird zwischen prä-, intra- und posthepatischer Genese unterschieden, wobei die intrahepatische NCPH wiederum in präsinusoidal, sinusoidal und postsinusoidal aufgeteilt wird [3]. Die NCPH prähepatischen Ursprungs entsteht durch proximal der Leber gelegene Gefäßveränderung, wie z. B. eine Pfortaderthrombose [5] oder eine extrahepatische Obstruktion der Pfortader (EHPVO; [6]). Das Krankheitsbild der Pfortaderthrombose wird im selben Heft gesondert bearbeitet (siehe Beitrag von Dr. Steib, Prof. Dr. Seidensticker, Prof. Dr. Guba).

Die posthepatische NCPH entsteht durch Veränderungen im venösem Abstromgebiet der Leber, wie eine Obstruktion der hepatischen Venen oder der V. cava inferior z. B. durch das Budd-Chiari-Syndrom [7]. Auch kardiale Erkrankungen, die zu einem Rückstau des venösen Bluts in die Leber führen, können eine nichtzirrhotische Ursache portaler Hypertension darstellen. Wichtige Vertreter sind hierbei die konstriktive Perikarditis, eine restriktive Kardiomyopathie oder eine hochgradige Trikuspidalklappeninsuffizienz [8].

Intrahepatische NCPH

Es sind diverse Erkrankungen bekannt, die durch Veränderungen der Portalvenolen und/oder auch der Lebersinusoide zu einer nichtzirrhotischen portalen Hypertension führen können, sog. präsinusoidale und sinusoidale NCPH. Neben angeborenen Defekten, wie der polyzystischen Lebererkrankung [11] oder der kongenitalen hepatischen Fibrose [12], können intrahepatische Infiltrationen der Pfortader durch Lymphome oder chronische lymphatische Leukämie [13] sowie granulomatöse Erkrankungen, wie die Sarkoidose [14] und die Schistosomiasis, zur NCPH führen [15]. Zusätzlich können auch Speichererkrankungen, wie Amyloidose oder Morbus Gaucher, eine sinusoidale NCPH auslösen [16, 17]. Trotzdem sind die Schistosomiasis und die idiopathische Form der NCPH (NCIPH) die häufigsten Ursachen, letztere meist durch inflammatorische oder medikamentös-toxische Geschehen getriggert [16, 17].

“Ein Abflusshindernis der Lebersinusoide bedingt eine NCPH postsinusoidaler Genese”

Dagegen führt ein Abflusshindernis der Lebersinusoide zur Entwicklung einer NCPH postsinusoidaler Genese. Hierbei sind das sinusoidale Obstruktionssyndrom, die Phlebosklerose hepatischer Venen (ausgelöst z. B. durch Alkohol oder Bestrahlung), die venookklusive Erkrankung und granulomatöse Phlebitiden (Sarkoidose) zu nennen [9, 10]. Die Krankheitsbilder des sinusoidalen Obstruktionssyndroms und der venookklusiven Erkrankung werden hierbei im selben Heft gesondert abgehandelt (siehe Beitrag von Dr. Schulz, Prof. Dr. Wree).

Schistosomiasis

Im Fall der Schistosomiasis, die die häufigste Ursache portaler Hypertension weltweit ist, kann die Entstehung sowohl durch prä- als auch sinusoidale Widerstanderhöhung aufgrund einer krankheitsassoziierten Fibrosierung entstehen [15]. Die Schistosomiasis ist eine parasitäre Erkrankung, die durch verschiedene Protozoenspezies (Schistosoma [S.] mansoni/S. haematobium/S. intercalatum/S. mekongi/S. japonicum) ausgelöst werden kann [26]. Hierbei ist eine Infektion mit S. mansoni (Vorkommen: Afrika und Südamerika) die häufigste Ursache der Schistosomiasis weltweit [27]. Der Lebenszyklus beginnt durch die Ausscheidung von Zerkarien (Larven des Saugwurms) aus Süßwasserschnecken in betroffenen Gewässern. Diese infiltrieren die menschliche Haut bei Kontakt. Die Larven reifen nun im menschlichen Blutsystem zu Würmern und siedeln sich in den Mesenterialvenen an. Hier leben sie paarweise und produzieren Eier, die über den Darm ausgeschieden, aber auch anteilig über die Pfortader in die Leber gelangen können. Über den Darm freigesetzte Eier lassen Mirazidien entstehen, die von Süßwasserschnecken aufgenommen werden.

“In die Leber gelangte Eier lösen eine chronische inflammatorische Reaktion aus”

In die Leber gelangte Eier lösen eine chronische inflammatorische Reaktion aus, die zu intrahepatischer periportaler Fibrose mit konsekutiver portaler Hypertension führt [28, 29]. Klinisch präsentiert sich eine Infektion initial durch eine Dermatitis im Bereich der betroffenen Hautstellen, gefolgt von der akuten Schistosomiasis (Katayama-Syndrom: Fieber, Diarrhö, abdominelle Schmerzen und trockener Husten) nach etwa 2–10 Wochen [30]. In der chronischen Phase präsentieren die Patienten Beschwerden abhängig der betroffenen Organsysteme, z. B. blutige Diarrhö bei intestinaler Manifestation aufgrund einer granulomatösen Entzündung des Kolons, mukosaler Infiltration von Lymphozyten und eosinophilen Granulozyten sowie submukosaler Fibrose [31]. Häufig fallen die Patienten mit Symptomen portalvenöser Komplikationen auf [27].

Nichtzirrhotische idiopathische portale Hypertension (NCIPH)

Unter NCIPH wird ein Krankheitsbild beschrieben, das durch Komplikationen portaler Hypertension manifest wird, ohne dass thrombotische Veränderungen der Lebergefäße oder eine Lebergrunderkrankung, wie z. B. die primär biliäre Cholangitis, vorliegen [18]. Das Krankheitsbild kann ein weites Spektrum histopathologischer hepatischer Befunde aufweisen [19]. Aufgrund dieser unterschiedlichen Ausprägung ist man ursprünglich von verschiedenen Krankheitsbildern ausgegangen, die seit dem Jahr 2011 unter dem Begriff der NCIPH zusammengefasst werden [20]. Die Erkrankung tritt weltweit mit allerdings höherer Inzidenz in Entwicklungsländern auf [21], weshalb ein Zusammenhang mit den hygienischen Standards und möglichen inflammatorischen/mikrobiellen Triggern angenommen wird.

“Die exakte Pathogenese der NCIPH ist noch nicht bekannt”

Die exakte Pathogenese der Erkrankung ist noch nicht bekannt, es zeigte sich allerdings ein Zusammenhang mit immunologischen und hämatologischen Erkrankungen oder medikamententoxischen Geschehen (antiretroviraler Therapie; [22, 23]). Zur Diagnosestellung müssen 5 Kriterien erfüllt werden: Es muss mehr als ein klinisches Zeichen portaler Hypertension bestehen. Primäre Lebererkrankungen sowie das Vorliegen einer Leberzirrhose müssen ausgeschlossen sein. Des Weiteren dürfen keine anderen Erkrankungen, die eine NCPH verursachen, vorliegen und die Pfortader und Lebervenen müssen frei perfundiert sein [4]. Histologische Charakteristika der NCIPH sind sinusoidale Erweiterungen, Phlebosklerose, noduläre Regeneration, paraportale Shunts und perisinusoidale Fibrose. Die einzelnen Merkmale können in unterschiedlicher Ausprägung vorliegen.

Portosinusoidale vaskuläre Erkrankung (PSVD)

Die Diagnose der NCIPH impliziert das Vorliegen einer portalen Hypertension. Die typischen histologischen Veränderungen können jedoch auch ohne Zeichen portaler Hypertension auftreten. Zudem konnte gezeigt werden, dass während des Fortschreitens der NCIPH ein erhöhtes Risiko für Pfortaderthrombosen besteht und auch vermehrt Koinzidenzen mit Lebererkrankungen (alkoholische Hepatitis/Hepatitis-C-Infektionen) auftreten. Per definitionem würden diese Patienten allerdings von der Diagnose einer NCIPH ausgeschlossen werden. Daher definierte die Arbeitsgruppe der vaskulären Lebererkrankungen (VALDIG) im Jahr 2019 eine Krankheitsentität unter dem Namen portosinusoidale vaskuläre Erkrankung. Die Namensgebung erfolgte aufgrund der charakteristischen histologischen Befunde, die allesamt die portalen Venolen oder Sinusoide betreffen [24].

“Ungefähr jede 3. portosinusoidale Erkrankung manifestiert sich durch eine Varizenblutung”

Die Diagnose gilt als gesichert, wenn neben einer aussagekräftigen Leberbiopsie (≥2 cm, kein Nachweis einer Zirrhose) spezifische histologische Veränderung der PSVD (1. obliterative portale Venopathie 2. nodulär regenerative Hyperplasie 3. inkomplette septale Fibrose) oder spezifische Zeichen einer portalen Hypertension ([1] gastrische, ösophageale oder ektope Varizen [2], portal-hypertensive Blutungen [3], portosystemische Kollaterale) vorliegen. Des Weiteren gilt die PSVD als gesichert, wenn nichtspezifische histologische Läsionen (z. B. Portaltraktveränderungen, milde perisinusoidale Fibrose) und unspezifische Zeichen einer portalen Hypertension ([1] Aszites [2] Thrombozytopenie < 150.000/μl [3] Splenomegalie ≥ 13 cm) vorliegen. Ausschlusskriterien sind posthepatische Genesen nichtzirrhotischer portaler Hypertension wie das Budd-Chiari-Syndrom oder kardiale Erkrankungen. Zudem schließen maligne Infiltrationen der Leber, das Vorliegen einer Schistosomiasiserkrankung oder Sarkoidose, chronische cholestatische Lebererkrankungen oder angeborene Defekte (Abernathy-Syndrom, kongenitale hepatische Fibrose) eine PSVD aus. Das Positionspapier der European Association for the Study of the Liver (EASL) und VALDIG beschreibt ein mittleres Diagnosealter der Erkrankung von 38–46 Jahren, die überwiegend Männer betrifft. Ungefähr jede 3. Erkrankung manifestiert sich durch eine Varizenblutung, die Mehrheit der Erkrankungen wird allerdings zufällig, z. B. aufgrund moderater Transaminasenerhöhungen oder einer Thrombozytopenie, diagnostiziert. Bei Fortschreiten der Erkrankung entwickeln 20–50 % der Patienten Aszites und etwa 30 % eine Pfortaderthrombose [25].

Praktisches Management

Diagnostik

Asymptomatische Patienten fallen initial oft durch eine moderate Erhöhung der Transaminasen, alkalischen Phosphatase oder γ‑Glutamyltransferase auf. Zudem kann sich eine Anämie, Leukopenie oder Thrombozytopenie zeigen. Die Lebersynthese hingegen ist meist uneingeschränkt (Bilirubin und Albumin oft normwertig, Quick-Wert meist > 50 %; [32, 33]). Die Anamnese kann hierbei sowohl Hinweise auf eine zugrunde liegende Lebererkrankung liefern (z. B. Alkoholkonsum, metabolisches Syndroms, gehäuftes Vorkommen von Lebererkrankungen in der Familie) als auch auf eine NCPH (Azathioprineinnahme, mögliche Expositionen gegenüber Noxe [z. B. Arsen], Vorliegen einer Zöliakie oder Aufenthalte in Risikogebieten für Schistosomiasis).

“Im Rahmen der Abklärung ist eine Abdomensonographie indiziert”

Im Rahmen der Abklärung ist eine Abdomensonographie inklusive Doppler-Sonographie der hepatischen und abdominellen Gefäße indiziert. Hinweise auf das Vorliegen einer NCPH liefern splanchnische Thrombosen sowie Zeichen portaler Hypertension wie Splenomegalie, Aszites ohne Hinweise für eine Leberzirrhose. Typisch für eine NCPH sind normale oder leichtgradig erhöhte Messwerte in der nichtinvasiven Lebersteifigkeitsmessung (<10–13 kPa) trotz klinischer Zeichen einer portalen Hypertension [34]. Im nächsten diagnostischen Schritt erfolgt eine endoskopische Abklärung zum Nachweis oder Ausschluss intestinaler Varizen oder einer portal-hypertensiven Gastropathie [35].

Bei bestätigter portaler Hypertension werden eine primäre Lebererkrankung (z. B. Virushepatitis, primär biliäre Cholangitis etc.) und ein zirrhotischer Umbau der Leber ausgeschlossen. Deshalb sind eine Leberbiopsie und auch die HVPG-Messung obligat.

“Eine Leberbiopsie und die HVPG-Messung sind obligat”

Das Vorliegen von sinusoidalen Erweiterungen, Phlebosklerose, nodulärer Regeneration (ggf. durch Medikamententoxizität, z. B. Azathioprin), paraportaler Shunts oder perisinusoidaler Fibrose liefert weitere Hinweise auf das Vorliegen einer NCPH [20, 36]. Eine invasive Messung des hepatovenösen Druckgradienten (HVPG) liefert insbesondere Hinweise zur Differenzierung zwischen nichtzirrhotischer und zirrhotischer PHT. Bei der NCPH zeigt sich oft ein im Verhältnis zum klinischen Bild nur leichtgradig erhöhter Gradient (um die 10 mm Hg) im Gegensatz zur zirrhotischen Genese [37].

Zudem wird eine kardiologische Untersuchung hinsichtlich des Vorliegens von Anomalien (Ventrikel- oder Vorhofseptumdefekt), einer hochgradigen Trikuspidalklappeninsuffizienz und einer pulmonalen Hypertonie empfohlen. Aufgrund bekannter Assoziation der NCPH (insbesondere beim Vorliegen eines thrombotischen Verschlusses) mit hämatologischen Erkrankungen, soll eine hämatologische Abklärung prothrombotischer Faktoren, wie die angeborene oder erworbene Hämophilie, von Autoimmunerkrankungen (z. B. systemischer Lupus erythematodes), eines myeloproliferativen Syndroms (JAK2[V617F]-Mutation, somatisches Calreticulin, Knochenmarkbiopsie), der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie und abdomineller bzw. metastasierter Tumorerkrankungen erfolgen. Einen Algorithmus der notwendigen Diagnostik beim Verdacht auf das Vorliegen einer NCPH ist in Abb. 1 dargestellt.

Abb. 1
figure1

Diagnostischer Algorithmus beim Verdacht auf das Vorliegen einer nichtzirrhotischen portalen Hypertension. AP alkalische Phosphatase, GGT γ-Glutamyltransferase

Therapie

Die Therapie der NCPH richtet sich auf die

  • Behandlung der Grunderkrankung und damit die Reduktion der Wahrscheinlichkeit eines Fortschreiten der NCPH,

  • Senkung der Wahrscheinlichkeit der Entstehung oder Zunahme einer splanchnischen Thrombose,

  • Risikoreduktion und Behandlung der portal-hypertensiven Komplikationen (Blutung, Aszites).

Zur Therapieplanung ist ein interdisziplinärer und multimodaler Therapieansatz notwendig, was insbesondere an spezialisierten Zentren möglich ist. Das betrifft auch die strukturierte Nachsorge [20]. Ein Therapiealgorithmus der nichtzirrhotischen portalen Hypertension ist in Abb. 2 dargestellt.

Abb. 2
figure2

Therapiealgorithmus der nichtzirrhotischen portalen Hypertension, a Behandlung der Grunderkrankung, b Behandlung der portalen Hypertension. AML akute myeloische Leukämie; ASS Azetylsalizylsäure; CyBorD Cyclophosphamid, Bortezomib, Dexamethason; Hkt. Hämatokrit; IFN Interferon; NS nichtselektiv; STZ Stammzelltransplantation, TIPS transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt

Behandlung der Grunderkrankung

Schistosomiasis

Bei Diagnose einer Schistosomiasis empfiehlt die deutsche Leitlinie eine Therapie mit Praziquantel über 3 Tage, dosisabhängig von der nachgewiesenen Spezies (S. haematobium/mansoni: 40 mg/kgKG pro Tag und S. intercalatum/mekongi/guineensis/japonicum: 60 mg/kgKG pro Tag; [43]).

Medikamentöse Genese der NCPH

Eine langfristige kombinierte antiretrovirale Therapie mit Didanosin zeigte eine Assoziation mit dem Auftreten einer NCPH bei HIV-infizierten Patienten [40]. Bei Diagnosestellung wird daher ein Therapieregimewechsel empfohlen. Weitere Medikamente zeigten eine Assoziation mit dem Auftreten der NCPH (z. B. Amiodaron, Azathioprin). Bei Verdacht auf eine medikamentöse Ursache der NCPH sollte das mutmaßlich ursächliche Medikament abgesetzt und auf eine andere Substanzklasse gewechselt werden. [41].

Sarkoidose

Bei Diagnosestellung einer Sarkoidose mit hepatischer Beteiligung und konsekutiver Entwicklung einer NCPH wird eine medikamentöse Therapie mit Prednisolon (initial: 0,5 mg pro kgKG) und ggf. auch Ursodesoxycholsäure (cave: „off-label“) empfohlen [42]. Bei fehlendem Ansprechen bzw. zur Kortisonreduktion kann im Verlauf die Hinzunahme weiterer Immunsuppressiva diskutiert werden (Methotrexat oder Azathioprin). Hierbei ist allerdings zu beachten, dass insbesondere auch Azathioprin mit der NCPH assoziiert ist.

Leichtkettenamyloidose mit symptomatischem Organbefall

Bei signifikantem Organbefall ist die Therapie jeder Leichtketten(AL)-Amyloidose indiziert. Hierbei ist das Ziel, weitere Amyloidablagerungen zu verhindern. In Abhängigkeit der Möglichkeit einer Hochdosistherapie wird eine Induktionstherapie (z. B. Bortezomib-Dexamethason), gefolgt von einer Hochdosismelphalantherapie mit autologer Stammzelltransplantation durch die aktuelle Leitlinie empfohlen. Sollte keine Hochdosistherapie möglich sein, bestehen die Alternativen in einer bortezomibhaltigen Kombinationstherapie oder einer Therapie mittels einer Melphalan/Dexamethason bzw. lenalidomid- oder daratumumabhaltigen Kombinationstherapie [45].

Morbus Gaucher

Beim Vorliegen eines Morbus Gaucher kommt es durch eine genetisch bedingte Störung statt des Abbaus zu einer Einlagerung von Glukozerebrosid in Makrophagen. Unbehandelt nimmt die Erkrankung einen chronisch progredienten Verlauf, der häufig mit ausgeprägter Hepatosplenomegalie einhergeht. Zur Therapie steht mit der Imiglucerase ein gentechnisch hergestelltes Enzym zur Verfügung, das das Glukozerebrosid abbaut.

Initial wird bei schwerem Skelettbefall oder massiver Hepatosplenomegalie und Panzytopenie eine hohe Dosis (60 E/kgKG alle 2 Wochen) empfohlen. Bei deutlicher Hepatosplenomegalie und/oder Panzytopenie und weniger schwerem Skelettbefall wird eine mittlere Dosis von 30–40 E/kgKG alle 2 Wochen empfohlen.

“Therapeutisch steht die Imiglucerase zum Abbau des Glukozerebrosids zur Verfügung”

Liegt nur eine Hepatosplenomegalie ohne wesentlichen Knochenmark- und Skelettbefall vor, ist eine niedrige Dosis indiziert (20 E/kgKG alle 2 Wochen). Alternativ steht für Patienten, bei denen eine Enzymsubstitutionstherapie nicht infrage kommt, eine Substratreduktionstherapie mittels Miglustat (3-mal 200 mg/Tag) zur Verfügung [46].

Myelodysplastisches Syndrom

Bei Verdacht auf das Vorliegen eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) ist eine Vorstellung in einem hämatoonkologischen Zentrum zu empfehlen. Die Therapie des MDS erfolgt in Abhängigkeit der Prognose des Gesamtüberlebens und des Risikos einer Progression in eine akute myeloische Leukämie. Diese kann anhand von Analysen des peripheren Bluts, des Knochenmarks und der Zytogenetik mittels Risikoscores evaluiert werden. Bei einer Niedrigrisikokonstellation reichen die Therapieoptionen von der Verlaufskontrolle über eine symptomatische Therapie einer Anämie mittels hämatopoetischer Wachstumsfaktoren, immunmodulatorischer und antiinflammatorischer Substanzen (Lenalidomid) bis hin zur immunsuppressiven Therapie (z. B. Cyclosporin) und einzig kurativen Option, der allogenen Stammzelltransplantation (SZT). Bei einer Hochrisikokonstellation wird zunächst die Option einer SZT geprüft. Alternativ besteht die Möglichkeit einer intensiven Chemotherapie oder Therapie mittels Azacitidin [44].

Myeloproliferative Neoplasie (MPN)

Bei Vorliegen einer MPN besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung arterieller und venöser Thrombosen. Die 3 häufigsten Vertreter stellen die essenzielle Thrombozythämie, die Polycythaemia vera und die primäre Myelofibrose dar. Bei der essenziellen Thrombozythämie besteht risikoadaptiert die Option der Verlaufskontrolle, Behandlung mit Azetylsalizylsäure (ASS, 50–100 mg/Tag), Hydroxyurea (20 bis maximal 40 mg/kgKG) oder Anagrelid (Anfangsdosis 1 mg/Tag). Zu Behandlung der Polycythaemia vera werden der Aderlass (500 ml 1–2/Woche bis zu einem Hämatokrit < 45 %) sowie ASS (100 mg/Tag), risikoabhängig Hydroxyurea (Anfangsdosis: 15–20 mg/kgKG/Tag) und Interferon(IFN)-α (, z. B. IFN‑α2a: durchschnittliche Dosierung 90 µg pro Woche) eingesetzt. Bei der primären Myelofibrose werden abhängig von der Risikokonstellation Verlaufskontrollen oder Ruxolitinib (Dosis abhängig von Thrombozytenzahl 2‑mal 5–20 mg/Tag) empfohlen. Insbesondere die Behandlung mit Ruxolitinib (oder mögliche weitere JAK2-Inhibitoren) könnten eine Besserung der portalen Hypertension hervorrufen. Die Evaluation einer allogenen Stammzelltransplantation ist Ultima Ratio bei diesen Patienten [47].

Lymphome/chronische lymphatische Leukämie

Die onkologische Therapie bei Vorliegen eines Lymphoms oder einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) ist Stadien- und Subtypenabhängig. Die Therapieoptionen bei Diagnosestellung einer CLL beginnen bei einer reinen Verlaufsbeobachtung bis hin zur Durchführung einer Immunchemotherapie (siehe S3-Leitlinie CLL; [48]). Zur Therapie z. B. eines Hodgkin-Lymphoms stehen die kombinierte Radiochemotherapie sowie komplexe Chemotherapieprotokolle bis hin zur Stammzelltransplantation im Rezidiv zur Verfügung (siehe S3-Leitlinie Hodgkin-Lymphom; [49]).

Antikoagulation

Eine prophylaktische Antikoagulation zur Prävention von thrombotischen Ereignissen ohne Vorliegen einer prothrombotischen Konstellation kann aufgrund fehlender Daten eines Überlebensvorteiles nicht empfohlen werden [50]. Ein Screening bezüglich Thrombosen der venösen Gefäße wird alle 6 Monate mittels Sonographie empfohlen. Beim Vorliegen einer Thrombose oder einer eindeutigen prothrombotischen Kondition kann diese jedoch durchgeführt werden.

“Eine orale Antikoagulation scheint sicher und effektiv zu sein”

Auch wenn in den Baveno-VI- und EASL-Richtlinien noch keine Empfehlung bezüglich des Einsatzes einer oralen Antikoagulationen bei der NCPH gegeben wird, scheinen diese sicher und effektiv zu sein [51, 52]. Falls eine Antikoagulation begonnen wird, sollte diese bei Patienten ohne eindeutige prothrombotische Kondition mindestens für 6 Monate und längerfristig bei Patienten mit eindeutiger prothrombotischer Kondition durchgeführt werden [53].

Behandlung der Komplikationen der PHT

Die Empfehlungen zur Prävention und Behandlung der portalvenösen Komplikationen der NCPH orientieren sich stark an der zirrhotischen PHT und damit an der Baveno-VI-Konferenz [20] und den EASL-Empfehlungen [4]. Aufgrund mangelnder Daten beruhen diese Empfehlungen allerdings auf einem geringen Evidenzlevel und einer Expertenmeinung. Ein anzunehmender Überlebensvorteil von Patienten mit PHT nichtzirrhotischer Genese im Vergleich zur Genese auf dem Boden einer kompensierten Leberzirrhose (Child-Pugh-Klassifikation A) konnte nicht gezeigt werden. Das Risiko einer Varizenblutung und die Entstehung einer Portalvenenthrombose waren sogar vergleichsweise erhöht, wohingegen Aszites häufiger bei Zirrhose auftrat [38].

“Der Einsatz nichtselektiver β‑Blocker in der NCPH ist zu hinterfragen”

Dies gibt Hinweise auf eine unterschiedliche Pathogenese, mutmaßlich führend auf einer Erhöhung des Portaldrucks, im Vergleich zur hyperdynamischen Blutzirkulation in der dekompensierten Zirrhose mit reduziertem effektivem Blutfluss und renaler Minderperfusion. Daher muss der Einsatz nichtselektiver β‑Blocker, die durch Blockade der extrahepatischen zirkulatorischen Dysfunktion eine Verbesserung der PHT in der Zirrhose zeigten, in der NCPH hinterfragt werden [39]. Zur evidenzbasierten Behandlung der NCPH werden dringend Register- und weitere klinische Studien benötigt. Unter anderen hat die EASL-VALDIG sich dies zum Ziel gesetzt und führt aktuell viele klinische Studien durch.

Prävention der portal-hypertensiven Blutung

Da die Varizenblutung eine lebensbedrohliche Komplikation der PHT darstellt und bei fortschreitender Erkrankung gehäuft auftritt, ist die Prävention dieser Komplikation sowohl in der nichtzirrhotischen [54] als auch zirrhotischen PHT das primäre Ziel [55]. Eine Therapie zur Prävention einer Varizenblutung in der NCPH wird aktuell analog zur zirrhotischen PHT empfohlen. Eine Indexgastroskopie bei Erstdiagnose bzw. bei Verdacht auf eine NCPH ist indiziert. Bei Vorliegen von „Hochrisikovarizen“ (Vorliegen von „red spots“ oder mittelgroße Varizen) wird eine Therapie entweder mittels nichtselektivem β‑Blocker (NSBB; Carvedilol oder Propranolol) oder endoskopischer Ligatur (EBL) in Abhängigkeit der Patienten- bzw. Behandlerpräferenz und des Nebenwirkungsspektrums empfohlen. Bei Abwesenheit von Varizen wird eine Verlaufsgastroskopie nach einem Jahr empfohlen. Sollte bereits ein Blutungsereignis aus intestinalen Varizen vorliegen, wird zur Prävention einer Rezidivblutung eine Kombinationstherapie aus NSBB und EBL empfohlen [4, 20, 56,57,58].

Anlage eines interventionellen oder operativen Shunts

Bei endoskopisch nichtstillbarer Varizenblutung und auch bei Behandlungsbedürftigen Aszites besteht die Möglichkeit der Implantation eines transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunts (TIPS; [59]). Hierbei zeigten sich gute Ergebnisse bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, wenn keine schwerwiegenden extrahepatischen Komorbiditäten vorlagen. Insbesondere die Komplikation der hepatischen Enzephalopathie scheint nach TIPS-Anlage bei der NCPH aufgrund der meistens guten Leberfunktion der Patienten selten aufzutreten [60]. Portosystemische Shuntoperationen wurden durch die Möglichkeit einer TIPS-Anlage fast vollständig verdrängt. In Einzelfällen wurde bei der NCPH eine Splenektomie bei therapierefraktären Blutungen, Anämien oder Milzinfarkten durchgeführt. Dies sind aber sicherlich Einzelfälle, die in einer interdisziplinären Konferenz diskutiert und entschieden werden müssen [61]. Zudem besteht bei Leberversagen die Möglichkeit der Lebertransplantation. Hierbei müssen die Risiken der Transplantation und lebenslangen Immunsuppression mit denen der NCPH abgewogen werden, zumal auch hier die Datenlage äußert begrenzt ist.

Fazit für die Praxis

  • Bei klinischen Zeichen einer portalen Hypertension ohne Zeichen einer Lebererkrankung muss an die nichtzirrhotische portale Hypertension (NCPH) gedacht werden – ein Krankheitsbild mit hoher Morbidität.

  • Die NCPH ist mit hämatologischen, (auto-)immunologischen und neoplastischen Erkrankungen assoziiert.

  • Die Vorstellung an einem hepatologischen Zentrum zur interdisziplinären Behandlung wird empfohlen.

  • Neben der Behandlung der auslösenden Erkrankung ist das Primärziel der Behandlung die (Rezidiv‑)Prophylaxe einer Varizenblutung.

  • Hierfür können β‑Blocker und/oder die endoskopische Varizenligatur angewendet werden.

  • Bei Therapieversagen der konservativen Blutungsprophylaxe oder bei Aszites sollte die Anlage eines transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunts evaluiert werden.

  • Beim Vorliegen einer Thrombose wird eine Antikoagulation (für mindestens 6 Monate) empfohlen.

  • Eine Evaluation zur Lebertransplantation kann äquivalent zur zirrhotischen portalen Hypertension erfolgen.

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Correspondence to Prof. Dr. J. Trebicka.

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Interessenkonflikt

A. Queck gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. J. Trebicka hat Vortrags- und Beratertätigkeiten für die Firmen Gore, Bayer, Alexion, MSD, Gilead, Intercept, Norgine, Grifols, Versantis und Martin Pharmaceutical durchgeführt, diese hatten jedoch keinen Einfluss auf Inhalte dieses Artikels.

Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.

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J. Mayerle, München

F. Tacke, Berlin

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Queck, A., Trebicka, J. Nichtzirrhotische portale Hypertension – Ursachen und praktisches Management. Gastroenterologe 16, 90–101 (2021). https://doi.org/10.1007/s11377-021-00506-6

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Schlüsselwörter

  • Lebererkrankungen
  • Pfortader
  • Schistosomiasis
  • Sarkoidose
  • Amyloidose
  • Varizenblutung

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  • Liver diseases
  • Portal vein
  • Schistosomiasis
  • Sarcoidosis
  • Amyloidosis
  • Variceal hemorrhage