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Zeitschrift für Rheumatologie

, Volume 77, Issue 4, pp 309–321 | Cite as

Paraneoplastische Syndrome in der Rheumatologie

  • Marc Schmalzing
CME

Zusammenfassung

Rheumatische paraneoplastische Syndrome sind die paraneoplastische Arthritis, das palmare Fasziitis- und Polyarthritissyndrom, die „remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema“, die pankreatische Pannikulitis mit Polyarthritis, die paraneoplastischen Vaskulitiden, die Malignom-assoziierte Myositiden, die hypertrophe Osteoarthropathie (Marie-Bamberger) sowie die tumorinduzierte Osteomalazie. Typische Klinik, Pathogenese, Prognose und Therapie dieser Entitäten werden dargestellt. Die Kenntnis dieser Paraneoplasien kann zu frühzeitiger Malignomdiagnose und einer höheren Heilungswahrscheinlichkeit führen. Die entzündlichen Manifestationen sprechen bei Paraneoplasien meist schlecht auf Glukokortikoide, nichtsteroidale Antirheumatika und Immunsuppressiva an. Entscheidend für den Verlauf der Paraneoplasie ist die kurative Entfernung des zugrunde liegenden Malignoms. Bei Verdacht auf paraneoplastische Genese rheumatischer Symptome empfiehlt sich ein abgestuftes diagnostisches Vorgehen zur Tumorsuche.

Schlüsselwörter

Paraneoplasie Fasziitis Myositis Malignom Tumorsuche 

Paraneoplastic syndromes in rheumatology

Abstract

Rheumatic paraneoplastic syndromes are paraneoplastic arthritis, palmar fasciitis and polyarthritis syndrome, remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema, pancreatic panniculitis with polyarthritis, paraneoplastic vasculitis, cancer-associated myositis, hypertrophic osteoarthropathy (Marie-Bamberger disease) and tumor-induced osteomalacia. Typical clinical manifestations, pathogenesis, prognosis, and treatment of this entity are presented. Knowledge of these disease entities can lead to timely diagnosis of the underlying malignant disease and to a higher probability of a cure. Response of the paraneoplastic inflammatory manifestations to corticosteroids, non-steroidal anti-inflammatory drugs or immunosuppressants is often insufficient. Curative removal of the malignant disease is crucial for the course of the paraneoplastic syndrome. When a paraneoplastic etiology of rheumatic symptoms is suspected, a step-wise diagnostic strategy is advisable.

Keywords

Paraneoplasia Fasciitis Myositis Malignancy Tumor detection 

Lernziele

Nach der Lektüre dieses Beitrags …
  • kennen Sie Klinik und Therapie sowie Theorien zur Pathogenese wichtiger rheumatischer paraneoplastischer Syndrome,

  • sind Sie in der Lage, wichtige Warnzeichen für eine paraneoplastische Genese rheumatischer Symptome zu erkennen,

  • wissen Sie, wie man bei Verdacht auf paraneoplastische Genese rheumatischer Symptome diagnostisch vorgehen kann.

Hintergrund

Mit zunehmendem Alter der Bevölkerung steigt die Prävalenz maligner Erkrankungen. Gleichzeitig verlängern sich durch das rasch wachsende Arsenal immunmodulierender sowie immunsuppressiver Medikamente die Lebensphasen unserer Patienten, in denen eine intensive antirheumatische Therapie und damit eine regelmäßige rheumatologische Betreuung erforderlich und sinnvoll sind. Folglich wird man als Rheumatologe in Zukunft immer häufiger mit dem Wechselspiel zwischen bösartiger Erkrankung und Autoimmunität konfrontiert.
Rheumatologen werden in Zukunft immer häufiger mit dem Wechselspiel zwischen bösartiger Erkrankung und Autoimmunität konfrontiert werden
Folgende Situationen sind dabei denkbar:
  • Durch Tumorinvasion oder Metastasierung in Knochen, Muskeln oder Gelenke treten Beschwerden auf, die den Symptomen rheumatisch entzündlicher Erkrankung ähneln.

  • Hämatologische maligne Systemerkrankungen gehen mit einer Gelenkbeteiligung einher (z. B. durch Lymphombefall der Synovia).

  • Intensive Immunsuppression (die in der Rheumatologie die Ausnahme ist) führt zu Immundefizienz-assoziierten Malignomen (z. B. Epstein-Barr-Virus[EBV]-assoziierten B‑Zell-Lymphomen).

  • Die rheumatisch-entzündliche Systemerkrankung selbst beeinflusst das Risiko von bestimmten malignen Erkrankungen (z. B. erhöhtes Lymphomrisiko bei primärem Sjögren-Syndrom, reduziertes Risiko für Ovarialkarzinome bei systemischem Lupus erythematodes).

  • Staginguntersuchungen bei rheumatischer Erkrankung führen zu malignitätsverdächtigen Zufallsbefunden (z. B. pulmonale Rundherde bei rheumatoider Arthritis, bei denen es sich um Rheumaknoten oder Lungenmetastasen handeln könnte).

  • Hormontherapien maligner Erkrankungen wie Aromataseinhibitoren führen zu Arthralgien oder sogar Arthritiden.

  • Der zunehmende Einsatz hocheffektiver immunonkologischer Therapien (Checkpointinhibitoren) kann eine Plethora von Autoimmunphänomenen als Nebenwirkung haben (endokrine Autoimmunopathien, Kolitis, Arthritis, Myositis etc.).

  • Lymphatische Tumorzellen bilden Antikörper, die zu Immunkomplexen und damit Vaskulitis führen.

  • Tumorzellzerfall führt zu Hyperurikämie und konsekutiv zu Arthritis urica.

  • Nach allogener Stammzelltransplantation können mannigfaltige muskuloskeletale Manifestationen im Rahmen der Graft-versus-Host-Erkrankung auftreten.

  • Letztlich sind paraneoplastische Syndrome im engeren Sinn zu nennen, bei denen die maligne Erkrankung durch lösliche Faktoren wie Hormone sowie humorale oder zelluläre Immunreaktionen ohne direkte Einwirkung und ohne direkten räumlichen Bezug zu Erkrankungszeichen führt.

Es wird davon ausgegangen, dass ungefähr 8 % aller Patienten mit malignen Erkrankungen unter einem paraneoplastischen Syndrom leiden [1].

Dieser Beitrag beschäftigt sich mit den paraneoplastischen Syndromen, bei denen die Beteiligung von Gelenken, Faszien, Muskeln, Blutgefäßen oder Knochen zu rheumatischen Symptomen führt. Aufgrund der Seltenheit der Syndrome können kaum zuverlässige Aussagen zur Epidemiologie gemacht werden.

Darüber hinaus existieren endokrinologische (z. B. Syndrom der inadäquaten ADH[antidiuretisches Hormon]-Sekretion), neurologische (z. B. Lambert-Eaton-Syndrom), dermatologische (z. B. Acanthosis nigricans) und hämatologische Paraneoplasien (z. B. „pure red cell aplasia“). Diese sollen nicht Gegenstand dieses Beitrags sein.

Definition von Paraneoplasie und von rheumatischen paraneoplastischen Syndromen

Eine Erkrankung wird dann als Paraneoplasie bezeichnet, wenn ein kausaler Zusammenhang zu einer zugrunde liegenden malignen Erkrankung unabhängig von Tumorinvasion oder Metastasierung hergestellt werden kann. Der Nachweis der Tumorerkrankung sollte zeitnah erfolgen – also kurz vor bis spätestens 2 Jahre nach Auftreten der postulierten paraneoplastischen Manifestationen.

Den kausalen Zusammenhang im Einzelfall zu belegen kann schwierig sein. Formal werden hierfür meist die Kriterien nach Bradford und Hill herangezogen. Diese 9 Kriterien wurden ursprünglich entwickelt, um Kausalzusammenhänge zwischen Erkrankungen und Umweltfaktoren zu beschrieben. Der entscheidende Beweis für paraneoplastische Ätiologie ist erbracht, wenn die Krankheitszeichen durch kurative Therapie der malignen Erkrankung ohne weiteres Zutun verschwinden und bei fortbestehender Remission des Malignoms nicht wieder auftauchen [2, 3].
Als Beweis für paraneoplastische Ätiologie gilt, wenn die Krankheitszeichen durch kurative Therapie der malignen Erkrankung ohne weiteres Zutun verschwinden
Zu den rheumatischen paraneoplastischen Syndromen gehören (s. auch Tab. 1):
  • die paraneoplastische Arthritis (PA),

  • die palmare Fasziitis mit Polyarthritis (PFPA),

  • die „remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema“ (RS3PE),

  • die pankreatische Pannikulitis mit Polyarthritis (PPP),

  • die paraneoplastische Vaskulitis (PV),

  • die Malignom-assoziierten Myositiden (MAM),

  • die hypertrophe Osteoarthropathie (Marie-Bamberger) und

  • die tumorinduzierte Osteomalazie (TIO; [2, 3]).

Tab. 1

Rheumatische paraneoplastische Syndrome

Paraneoplastisches Syndrom

Assoziierte Tumorentität

Besonderheiten

Paraneoplastische Arthritis (PA)

Hämatoonkologisch (ca. ein Drittel), Adenokarzinome der Lunge, Mammakarzinome

Cave: Rheumafaktor in ca. einem Viertel, antinukleäre Antikörper in ca. einem Fünftel und ACPA in bis zu 10 % positiv

Palmare Fasziitis mit Polyarthritis (PFPA)

Ovarialkarzinom (in fast 40 %), Mammakarzinome, andere Tumoren des weiblichen Urogenitaltrakts

Überwiegen des weiblichen Geschlechts

„Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema“ (RS3PE)

Divers

Etwa 30 % paraneoplastisch

Pankreatische Pannikulitis mit Polyarthritis (PPP)

Azinuszellkarzinom des Pankreas

Assoziiert mit hohen Lipasewerten; ebenso Auftreten bei Pankreatitis

Paraneoplastische Vaskulitis (PV)

Hämatoonkologisch (NHL, MDS, mehr als die Hälfte), Bronchialkarzinom, Mammakarzinom, urogenitale Malignome

Meist leukozytoklastische Vaskulitis, DD: kryoglobulinämische Vaskulitis bei Lymphom

Malignom-assoziierte Myositis (MAM)

Bei Dermatomyositis: Ovarialkarzinom, Pankreaskarzinom, Magenkarzinom, kolorektale Karzinome, NHL

Autoimmunserologie kann wegweisend sein (Anti-TIF-1γ, Anti-NXP-2, Negativität von spezifischen Antikörpern)

Hypertrophe Osteoarthropathie (Marie-Bamberger) (HOA)

Malignome des Thorax

Gutes Ansprechen auf NSAR, Therapieversuche mit Bisphosphonaten und Octreotid

Tumorinduzierte Osteomalazie (TIO)

Sehr seltene mesenchymale, auch benigne Tumoren

Vermehrte Phosphatsekretion durch FGF 23

ACPA Antikörper gegen citrullinierte Peptide/Proteine, NHL Non-Hodgkin-Lymphom, MDS myelodysplastisches Syndrom, DD Differenzialdiagnose, Anti-TIF-1γ „anti-transcription intermediary factor 1 gamma“, NXP2 „nuclear matrix protein 2“, NSAR nichtsteroidale Antirheumatika, FGF 23 „fibroblast growth factor 23“

Bedeutung der Kenntnis paraneoplastischer Syndrome

Obwohl paraneoplastische Syndrome selten auftreten, ist eine Kenntnis dieser Krankheitsbilder äußerst wichtig. Sie gehen den Symptomen der zugrunde liegenden Erkrankung oft voraus, sodass eine Tumorsuche bei Verdacht auf Paraneoplasie zu einer frühzeitigen Diagnose der malignen Erkrankung führen kann. Allein die frühzeitige Diagnose entscheidet bei den meisten Tumorerkrankungen darüber, ob eine kurative Option überhaupt möglich ist. Die meisten rheumatischen Paraneoplasien verhalten sich refraktär auf immunsuppressive oder immunmodulierende Therapien, und erst die komplette Entfernung des Malignoms erbringt einen Rückgang der Entzündung. Folglich kann man dem Patienten unnötige rheumatologische Therapien und deren Nebenwirkungen ersparen, wenn eine paraneoplastische Genese bedacht wird. Das Wiederauftreten des paraneoplastischen Syndroms kann ein Rezidiv oder eine Metastasierung anzeigen und sollte eine gezielte Abklärung zur Folge haben.
Paraneoplastische Syndrome gehen den Symptomen der zugrunde liegenden Erkrankung oft voraus

Paraneoplastische Arthritis

Klinik

Typisch für eine paraneoplastische Arthritis (PA) ist eine asymmetrische Oligoarthritis. Aber auch Polyarthritiden oder Monarthritiden kommen vor. Meistens handelt es sich um eine hochfloride Synovialitis mit plötzlichem Beginn, die mit hoher humoraler Entzündungsaktivität einhergeht. In der größten Fallserie mit 65 Patienten war das durchschnittliche Alter mit 50 Jahren höher als das bei rheumatoider Arthritis, das männliche Geschlecht ist etwas häufiger vertreten (51 %; [4]). Differenzialdiagnostische Probleme kann die Tatsache bereiten, dass sich in bis zu einem Viertel der Fälle Rheumafaktoren, in ca. einem Fünftel der Fälle antinukleäre Antikörper und in bis zu 10 % Antikörper gegen citrullinierte Peptide/Proteine (ACPA) finden.
Meistens handelt es sich um eine hochfloride Synovialitis mit plötzlichem Beginn

Pathogenese

Ungefähr einem Drittel der Fälle liegt eine hämatoonkologische Systemerkrankung zugrunde. Aber auch Adenokarzinome der Lunge und Mammakarzinome kommen vor.

Zur Pathogenese der PA ist wenig bekannt. In einem Fall von Nierenzellkarzinom konnte der gleiche T‑Zell-Klon als Infiltration im Tumorgewebe und in der Synovia identifiziert werden. Außerdem gibt es Hinweise, dass citrullinierte Tumorantigene für ACPA-positive Fälle von PA verantwortlich sein könnten.

Prognose und Therapie

Das schlechte Ansprechen auf nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Glukokortikoide und andere immunsuppressive Substanzen kann bei der Diagnose wegweisend sein. Entscheidend für die Prognose der Arthritis und auch für die Gesamtprognose ist die kurative Entfernung der malignen Erkrankung [2, 3].
Entscheidend für die Prognose der Arthritis und für die Gesamtprognose ist die kurative Entfernung der malignen Erkrankung

Palmare Fasziitis mit Polyarthritis

Klinik

Die besonders typische Klinik erleichtert die Diagnose der palmaren Fasziitis mit Polyarthritis (PFPA). Symmetrische Entzündung von palmarer und/oder plantarer Faszie sowie Polyarthritis von Handgelenken und Fingergelenken (Metakarpophalangealgelenke [MCPs] und proximale Interphalangealgelenke [PIPs]) führen zu einer akuten, schmerzhaften Schwellung der distalen Extremitäten. Infolge der Faszienbeteiligung kommt es zu knotiger Verdickung und Verhärtung im Bereich von Handflächen und Fußsohlen sowie zu rasch progredienten Flexionskontrakuren (Abb. 1). Der Palpationsbefund der Handfläche hat einen holzartigen Charakter (sog. „woody hands“). Rheumafaktor findet sich selten, ACPAs finden sich so gut wie nie.
Abb. 1

Noduläre palmare Fasziitis mit Flexionskontraktur bei einer Patientin mit Ovarialkarzinom [3]

Pathogenese

In fast 40 % liegt ein Ovarialkarzinom zugrunde. Ansonsten treten Mammakarzinome (9 %) oder andere Tumoren des weiblichen Urogenitaltrakts (5 %) auf, was das Überwiegen des weiblichen Geschlechts bei dieser Entität erklärt (4:1). Die Tumormarker CA125 oder CA19-9 wären ein Anhalt für diese Diagnose. Darüber hinaus werden gastrointestinale (20 %), pulmonale (7 %) und hämatologische Malignome gefunden [5].

Der „connective tissue growth factor“ (CTGF) könnte bei der Pathogenese der PFPA eine Rolle spielen.
Der CTGF könnte bei der Pathogenese der PFPA eine Rolle spielen

Prognose und Therapie

Das Ansprechen auf NSAR, Glukokortikoide oder Immunsuppressiva ist schlecht. Meist wird die Diagnose im metastasierten Stadium der Tumorerkrankung gestellt, was die Gesamtprognose erheblich beeinträchtigt. In den Fällen, in denen eine komplette Tumorresektion doch möglich ist, kann sich die PFPA zurückbilden [2, 3].

„Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema“

Klinik

„Remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema“ (RS3PE) ist durch symmetrische nichterosive Polyarthritis meist kleiner Gelenke mit ausgeprägter subkutaner Ödembildung von Handrücken und Fußrücken charakterisiert (Abb. 2). Die betroffenen Patienten sind eher älter (71 ± 10 Jahre); das männliche Geschlecht überwiegt (63,4 %; [6]). Die Erkrankung tritt mit plötzlichem hochentzündlichem Beginn auf und ist je nach Studienpopulation in ca. einem Viertel bis einem Drittel der Fälle mit einer malignen Erkrankung assoziiert, d. h. es existieren idiopathische und paraneoplastische Formen. Der Rheumafaktor ist negativ und auch die restliche Autoimmunserologie nicht wegweisend.
Abb. 2

RS3PE(„remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema“)-Syndrom bei 67-jährigem Patienten. Es zeigt sich gutes Ansprechen auf Glukokortikoide im Verlauf. (Mit freundl. Genehmigung Prof. Dr. Klaus Krüger [7])

Pathogenese

Vermehrte Vaskularisierung und erhöhte Gefäßpermeabilität durch VEGF („vascular endothelial growth factor“) könnten eine Rolle spielen. Auch die höheren Serumwerte von Metalloproteinase 3 (MMP3) bei paraneoplastischen im Vergleich zu idiopathischen Formen können pathogenetisch nicht klar zugeordnet werden.

Prognose und Therapie

Das Ansprechen auf Glukokortikoide ist meist exzellent, die Prognose entsprechend gut. Schlechtes oder verzögertes Ansprechen auf Glukokortikoide sollte als Warnzeichen für ein zugrunde liegendes Malignom verstanden werden. Da auch lymphatische Neoplasien und andere Malignome ein Ansprechen auf Glukokortikoide zeigen, empfiehlt sich eine eher niedrige Initialdosis (≤10 mg Prednisolonäquivalent pro Tag) zur besseren Differenzierung zwischen paraneoplastischen und idiopathischen Formen des RS3PE [2, 3].

Pankreatische Pannikulitis mit Polyarthritis

Klinik

Bei Patienten mit Pankreatitis und stark erhöhten Lipasewerten tritt bisweilen Polyarthritis zusammen mit Pannikulitis auf, die einem Erythema nodosum ähnelt. Auch eine Unterform des Pankreaskarzinoms, das Azinuszellkarzinom, geht oft mit hohen Lipasewerten einher und kann zu diesem Krankheitsbild führen. Die Polyarthritis betrifft meist Sprunggelenke, Knie, Handgelenke und Metakarpophalangealgelenke.

Pathogenese

Histologisch zeigen sich subkutane Fettgewebsnekrosen, die wahrscheinlich durch die enzymatische Aktivität der Lipase entstehen und von Entzündungsinfiltrat umgeben sind.

Prognose und Therapie

Die Therapie erweist sich meist als schwierig, die Prognose als ungünstig [2, 3, 8]. Zur symptomatischen Therapie kann Octreotid versucht werden, das wahrscheinlich durch Reduktion der Lipasewerte wirkt.
Zur symptomatischen Therapie kann Octreotid versucht werden

Paraneoplastische Vaskulitis

Klinik

Verschiedene Vaskulitisformen wurden in Zusammenhang mit malignen Erkrankungen beschrieben. Eindeutig die häufigste Form stellt die kutane leukozytoklastische Vaskulitis dar, die klinisch als palpable Purpura führend der unteren Extremitäten imponiert. Bei der zugrunde liegenden malignen Erkrankung handelt es sich in mehr als der Hälfte der Fälle um eine hämatoonkologische Systemerkrankung, v. a. um myelodysplastische Syndrome (MDS) und Non-Hodgkin-Lymphome (NHL). Unter den soliden Tumoren finden sich v. a. Lungenkrebs, Mammakarzinom und urogenitale Malignome. Für das paraneoplastische Auftreten von Großgefäßvaskulitiden existieren nur einzelne Fallberichte, die aber meistens hämatologische Malignome betreffen [9, 10, 11]. Davon abzugrenzen sind kryoglobulinämische Vaskulitiden bei lymphatischen Neoplasien oder Kryofibrinogen-assoziierte Vaskulopathien (Abb. 3).
Abb. 3

Nekrotisierende Vaskulopathie bei metastasierendem Urothelkarzinom und Nachweis von Kryofibrinogen. (Prof. Bernhard Manger, mit freundl. Genehmigung [6])

Pathogenese

Teilweise ist die Erkrankung nicht von einer Immunglobulin A(IgA)-Vaskulitis zu unterscheiden. Auch gastrointestinale oder renale Beteiligung wurden in Einzelfällen beschrieben. In Fällen von paraneoplastischer IgA-Vaskulitis bestanden die charakteristischen Immunkomplexe teilweise aus Tumorantigenen und IgA, was ein Hinweis auf die Pathogenese darstellen könnte.

Prognose und Therapie

Über Unterschiede im Ansprechen zwischen paraneoplastischen und nichtparaneoplastischen Vaskulitiden ist wenig bekannt [2, 3].

Malignom-assoziierte Myositis

Klinik

Bei etwa einem Viertel der Patienten mit Dermatomyositis findet sich zeitnah zur Erstdiagnose eine maligne Erkrankung (Abb. 4). Meistens werden Malignome der Ovarien, des Pankreas, des Magens, kolorektale Karzinome oder NHL gefunden. Bei Polymyositis dagegen erscheint das Malignomrisiko nur wenig erhöht (v. a. Bronchialkarzinom, Urothelkarzinome oder NHL). Das Vorliegen eines Myositis-Überlappungssyndroms und der Nachweis von bestimmten Myositis-assoziierten oder Myositis-spezifischen Antikörpern (Antisynthetaseantikörper, Anti-SSA(Sjögren Syndrom A)-Antikörper, Sklerodermie-spezifische Antikörper) scheinen nicht mit einem erhöhten Risiko vergesellschaftet. Die starke Assoziation bestimmter Autoantikörper (gegen TIF-1γ [„transcription intermediary factor 1 gamma“] und NXP2 [„nuclear matrix protein 2“]) mit malignen Erkrankungen stellt ein weiteres starkes Argument für eine differenzierte autoimmunserologische Diagnostik bei Verdacht auf inflammatorische Myopathie dar. Bei 65 % der TIF-1γ-positiven Patienten wurde in einer Studie innerhalb der nächsten 3 Jahre ein Malignom gefunden; der negativ prädiktive Wert von 93 % ist ebenfalls als gut zu bezeichnen [12]. Ebenfalls muss bei einem völligen Fehlen spezifischer Autoantikörper bei Myositis an ein Tumorgeschehen gedacht werden. Im Vergleich zu nichtparaneoplastischen Myositisformen sind die Patienten älter, weisen eine schwerere Beteiligung von Haut (teils mit Ulzerationen) sowie Muskeln auf und leiden seltener unter einer interstitiellen Lungenerkrankung.
Abb. 4

68-jährige Patientin mit Dermatomyositis (DM), bei der bei Erstmanifestation ein Mammakarzinom in der PET(Positronenemissionstomographie)-CT (Computertomographie) gefunden wurde. Kurative Therapie des Mammakarzinoms erbrachte nur partielles Ansprechen der DM. 10 Monate nach Erstdiagnose trat ein Rezidiv des Mammakarzinoms auf, an dem die Patientin verstarb. Koronares Bild einer Magnetresonanztomographie in T1-TSE-TRA-FS-(T1-weighted-Turbo-Spin-Echo-transversal-Fat-Saturation)Sequenz mit Gadolinium-haltigem Kontrastmittel (eigene Patientin, mit freundl. Genehmigung des Ehemannes der verstorbenen Patientin)

Bei Verdacht auf inflammatorische Myopathie sollte eine differenzierte autoimmunserologische Diagnostik erfolgen

Pathogenese

TIF-1γ ubiquitiniert das Tumorsuppressorgen p53 und reguliert es dadurch herunter, was zu verminderter Apoptose von Tumorzellen und damit zur Karzinogenese beitragen kann. Kürzlich wurde ein Fall von TIF-1γ-Antikörper-positiver Dermatomyositis bei einem Patienten mit duodenalem Adenokarzinom beschrieben, bei dem eine erhöhte TIF-1γ-Expression des Primarius nachgewiesen wurde [13]. Dies würde die Hypothese stützen, dass eine Immunantwort gegen Tumorantigene mit Antigenen der Muskulatur kreuzreagiert und so zur paraneoplastischen Myositis führen kann.

Prognose und Therapie

MAM sprechen meist gut auf Glukokortikoide an. Das 5‑Jahres-Überleben ist bei Malignom-assoziierten Myositiden schlechter (56 %) als bei idiopathischen Formen (92 %). Durch kurative Entfernung des Malignoms lässt sich nur in ungefähr der Hälfte der Fälle eine Remission der Myositis erwirken. Auch kann die Myositis wieder auftreten, ohne dass ein Tumorrezidiv vorliegt. Dies spricht dafür, dass sich der autoimmune Prozess in Bezug auf die maligne Erkrankung verselbstständigen kann [2, 3].
Durch kurative Entfernung des Malignoms lässt sich nur in ungefähr der Hälfte der Fälle eine Remission der Myositis erwirken

Hypertrophe Osteoarthropathie (Marie-Bamberger)

Klinik

Die hypertrophe Osteoarthropathie (Marie-Bamberger; HOA) ist sowohl mit nichtmalignen als auch mit malignen Erkrankungen der Lunge und des sonstigen Thorax assoziiert. Bei den Bronchialkarzinomen besteht eine besonders starke Assoziation zum Adenokarzinom. Folgende Manifestationen können auftreten:
  • Knochenschmerzen durch Periostitis bzw. periosteale Osteoproliferationen von Femur und Tibia, die in einem frühen Stadium gut in Szintigraphie und Positronenemissionstomographie und später im Röntgen nachzuweisen sind,

  • Arthralgien oder leichte Arthritis der angrenzenden Gelenke,

  • Trommelschlegelfinger und/oder -zehen (Abb. 5),

  • selten Acanthosis palmaris, eine hyperkeratotische Akzentuierung der Handlinien (Abb. 6),

  • starke Schweißneigung und Flushsymptomatik.

Abb. 5

Trommelschlegelfinger bei Adenokarzinom der Lunge. (Mit freundl. Genehmigung Prof. Bernhard Manger [6])

Abb. 6

Acanthosis palmaris bei einem Patienten mit Bronchialkarzinom und Trommelschlegelfingern. (Mit freundl. Genehmigung Dr. Christoph Amberger, Bad Neuenahr; [3])

Pathogenese

Eine Hypothese geht davon aus, dass es im Rahmen von Thoraxerkrankungen zu unphysiologischen Shunts kommt, durch die Megakaryozytenfragmente das Kapillarbett der Lungen umgehen. In den Akren kann als Reaktion auf diese embolisierten Fragmente vermehrt „platelet-derived growth factor“ (PDGF) gebildet werden. PDGF wurde in Seren von HOA-Patienten tatsächlich erhöht nachgewiesen. Noch stärker wird allerdings bei HOA „vascular endothelial growth factor“ (VEGF) in den Akren exprimiert. VEGF kann vermehrt durch Tumorzellen gebildet werden und führt zur Differenzierung von Zellen des Periosts in Osteoblasten. Nach Tumorentfernung kann sich der VEGF-Spiegel normalisieren. Parallel dazu können sich Manifestationen der HOA zurückbilden. Genetische Formen der HOA sind durch eine Störung des Prostaglandinstoffwechsels bedingt.
VEGF kann vermehrt durch Tumorzellen gebildet werden

Prognose und Therapie

Neben der Therapie der zugrunde liegenden Tumorerkrankung erweisen sich NSAR als besonders effektiv. Auch Zoledronsäure und Octreotid kommen zum Einsatz und scheinen ihre Wirkung durch die Hemmung von VEGF zu entfalten [2, 3].

Tumorinduzierte Osteomalazie

Klinik

Bei tumorinduzierter Osteomalazie (TIO) kommt es durch eine pathologisch vermehrte Phosphatsekretion der Niere zu pathologischen Frakturen, Reduktion der Körpergröße, Hypophosphatämie und Hyperphosphaturie. 1,25-Dihydroxycholecalciferol-Spiegel sind normal oder erniedrigt. Diese Paraneoplasie tritt nur bei seltenen mesenchymalen Tumorentitäten der Knochen (40 %) oder Weichteilgewebe (55 %) auf, v. a. beim phosphaturischen mesenchymalen Tumor, aber auch bei Hämangioperizytomen, Osteosarkomen oder Riesenzelltumoren. Weniger als 10 % der beschriebenen Tumoren sind maligne.

Pathogenese

Die Pathogenese ist in diesem Fall gut definiert. Tumorzellen produzieren „fibroblast growth factor 23“ (FGF 23), der über Bindung an Rezeptoren proximaler Nierentubuluszellen zur vermehrten Phosphatsekretion führt.

Prognose und Therapie

Falls der Tumor identifiziert und entfernt werden kann, ist die Prognose exzellent. Es kommt zu einer Normalisierung des FGF 3-Spiegels und der Phosphatsekretion. Andernfalls benötigen die Patienten Supplementierung von Phosphat und 1,25-Dihydroxycholecalciferol [2, 3].

Sonstige rheumatologisch entzündliche Manifestationen bei malignen Erkrankungen

Auch für andere Entitäten aus dem rheumatologischen Formenkreis wurde eine Assoziation zu Malignomen vermutet. Hierzu gehören die Polymyalgia rheumatica, die rezidivierende Polychondritis oder das adulte Still-Syndrom. Für diese Erkrankungen existieren allerdings nur widersprüchliche Ergebnisse zur Malignomassoziation, oder die Assoziation ist schwach.

Bei der kryoglobulinämischen Vaskulitis können die pathogenetisch entscheidenden Antikörper von Tumorzellen lymphatischer Neoplasien gebildet werden. Auch hier führt die gezielte Tumortherapie zu einer Besserung der Vaskulitis ohne dass eine Paraneoplasie im engeren Sinne vorliegt.

Beim Sweet-Syndrom liegt häufig eine paraneoplastische Genese zugrunde (ca. 20 %; [14]). Diese neutrophile Dermatose manifestiert sich eindrücklich kutan sowie mit Allgemeinsymptomen wie Fieber und Nachtschweiß, kann aber auch die unterschiedlichsten Organsysteme (Nervensystem, Lunge, kardiovaskulär, Leber etc.) befallen. Häufig sind begleitende Arthritiden zu verzeichnen.
Beim Sweet-Syndrom liegt häufig eine paraneoplastische Genese zugrunde

In Assoziation mit malignen Erkrankungen (v. a. hämatoonkologischen Systemerkrankungen) kann es zu sekundären hämophagozytischen Syndromen kommen. Diese stellen hochdramatische Krankheitsbilder der maximalen Autoaggression mit Panzytopenie, Gerinnungsaktivierung und Multiorganversagen dar. Meistens liegen zusätzliche proinflammatorische Trigger, wie z. B. Virusinfektionen, vor.

Wann muss man an ein rheumatisches paraneoplastisches Syndrom denken?

Zusammenfassend sollte man in folgenden Situationen an eine paraneoplastische Genese rheumatisch entzündlicher Manifestationen bzw. an Malignom-assoziierte rheumatische Beschwerden denken:
  • atypische Symptomkonstellation,

  • ungewöhnliches Erkrankungsalter,

  • ungewöhnliches Gelenkbefallsmuster,

  • ungewöhnlich hohe humorale Entzündungsaktivität (C-reaktives Protein [CRP], Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit [BSG]),

  • B-Symptomatik, starkes allgemeines Krankheitsgefühl,

  • starke distale Ödembildung,

  • palmare oder plantare Fasziitis,

  • schlechtes Ansprechen auf Glukokortikoide, NSAR oder Immunsuppressiva,

  • bei Myositiden: Nachweis von TIF-1γ-Antikörpern oder NXP2-Antikörpern, fehlender Nachweis von spezifischen Autoantikörpern, ausgeprägte Muskelbeteiligung (sehr hohe Kreatinkinasewerte), ausgeprägte Hautbeteiligung mit Ulzerationen bei fehlender Organbeteiligung, Therapierefraktärität.

Tumorsuche bei Verdacht auf Paraneoplasie

Alle Patienten mit rheumatologisch entzündlichen Erkrankungen sollten sich regelmäßig den für die Normalbevölkerung empfohlenen altersbezogenen Maßnahmen des Tumorscreenings unterziehen.

Darüber hinaus sollte bei klinischem Verdacht die Indikation für eine Tumorsuche großzügig gestellt werden. Dabei müssen unbedingt die Wahrscheinlichkeit für eine zugrunde liegende Tumorerkrankung und die Risiken v. a. von invasiven diagnostischen Prozeduren gegeneinander abgewogen werden.
Bei klinischem Verdacht sollte die Indikation für eine Tumorsuche großzügig gestellt werden
Abhängig von diesen Erwägungen empfiehlt sich eine abgestufte Diagnostik zur Tumorsuche, die z. B. folgender Sequenz folgen kann:
  1. 1.

    Elektrophorese (ggf. Immunfixation), mikroskopisches Differenzialblutbild, Thoraxröntgenaufnahme, Abdomensonographie, okkultes Blut im Stuhl,

     
  2. 2.

    Computertomographie von Hals, Thorax und Abdomen (alternativ Magnetresonanztomographie des Abdomens), ggf. Lymphknotensonographie, dermatologische Vorstellung, urologische bzw. gynäkologische Vorstellung, Ileokoloskopie,

     
  3. 3.

    Positronenemissionstomographie-Computertomographie, Ösophagogastroduodenoskopie, Knochenmarkpunktion (bei Auffälligkeiten von Blutbild oder bei monoklonaler Gammopathie),

     
  4. 4.

    Punktion oder Entnahme suspekter Läsionen,

     
  5. 5.

    nicht gezielte Biopsien: Hautmuskelbiopsie oder Leberbiopsie bei Verdacht auf bestimmte T‑Zell-Neoplasien.

     

Fazit für die Praxis

  • Paraneoplastische Syndrome mit rheumatisch entzündlichen Manifestationen sind zwar selten, haben aber aufgrund der prognostischen Bedeutung hohe Relevanz.

  • Das frühzeitige Erkennen einer Paraneoplasie kann unnötige Therapieversuche vermeiden helfen und eine kurative Therapie der malignen Erkrankung ermöglichen.

  • Zum Teil kommt es zu charakteristischen Krankheitsbildern wie der palmaren Fasziitis mit Polyarthritis, der „remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema“ (RS3PE) oder der hypertrophen Osteoarthropathie. Ansonsten können atypische Manifestationen oder Therapierefraktärität wegweisend sein.

  • Bei Myositiden ist die Autoimmunserologie hilfreich, der Nachweis von Anti-TIF-1γ oder NXP2 ist stark mit Malignomen assoziiert.

  • Entscheidend für die Prognose insgesamt und für die Prognose der Paraneoplasie ist – falls möglich – die kurative Entfernung des Malignoms.

  • Zur Tumorsuche bei Verdacht auf Paraneoplasie empfiehlt sich ein abgestuftes Vorgehen abhängig von der Wahrscheinlichkeit eines Malignoms und dem Risiko der diagnostischen Prozedur.

Notes

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

M. Schmalzing gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Dieser Beitrag beinhaltet keine vom Autor durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren. Alle Patienten, die über Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des Manuskripts zu identifizieren sind, haben hierzu ihre schriftliche Einwilligung gegeben. Im Falle von nicht mündigen Patienten liegt die Einwilligung eines Erziehungsberechtigten oder des gesetzlich bestellten Betreuers vor.

Literatur

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Copyright information

© Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2018

Authors and Affiliations

  1. 1.Zentrum Innere Medizin, Medizinische Klinik und Poliklinik IIRheumatologie/Klinische ImmunologieWürzburgDeutschland

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