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Zeitschrift für Rheumatologie

, Volume 76, Issue 2, pp 163–165 | Cite as

Zytokinneutralisierung an spezifischen zellulären Quellen

Ein neues Therapiemodell?
Forschung aktuell
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Zusammenfassung

Hintergrund

Gegenwärtig basiert die Behandlung von Autoimmunerkrankungen auf der Beeinflussung allgemeiner Kontrollmechanismen, einschließlich derer, die durch immunregulatorische Zytokine vermittelt werden. Dieser Ansatz ist nicht kurativ und kann unerwünschte Nebenwirkungen haben, da die einzelnen Zytokine jeweils zahlreiche nutzbringende Funktionen haben, die nicht redundant sind, d. h., nicht von anderen Zytokinen übernommen werden können.

Methoden

Mithilfe von Verfahren der reversen Genetik, wie der gezielten konditionalen Genmodifikation, wurde die Rolle von zwei proinflammatorischen und immunmodulatorischen Zytokinen – dem Tumornekrosefaktor (TNF) und Interleukin-6 (IL-6) – bei verschiedenen Erkrankungszuständen untersucht.

Ergebnisse

Mehrere nichtredundante Funktionen von TNF aus unterschiedlichen zellulären Quellen wurden ermittelt. TNF aus myeloischen Zellen spielt eine pathogene Rolle bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen, während TNF aus T‑Zellen bei experimenteller Arthritis und in einem Mycobacterium-tuberculosis-Infektionsmodell nichtredundante Schutzfunktionen hat. Um die Idee einer selektiven medikamentösen Hemmung von „schlechtem“ TNF aus myeloischen Zellen bei Bewahrung des „guten“ TNF aus T‑Lymphozyten zu testen, wurde ein myeloidspezifischer TNF-Inhibitor (MYSTI) hergestellt, ein rekombinanter Miniantikörper mit dualer Spezifität, der das Oberflächenmolekül F4/80 auf myeloischen Zellen und das Zytokin TNF binden kann. In-vitro-Experimente bestätigten, dass TNF an der Oberfläche von TNF-bildenden Zellen festgehalten wird. Wie In-vivo-Experimente zeigen, kann MYSTI Mäuse vor einer letalen TNF-vermittelten Hepatotoxizität schützen. Wirksam ist MYSTI auch bei experimenteller Arthritis.

Schlussfolgerung

Die vorgeschlagene Therapiestrategie könnte bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen des Menschen wirksamer sein als eine systemische Antizytokintherapie, da sie die potenziell positiven Effekte desselben Zytokins aus anderen zellulären Quellen bewahren würde. Bispezifische Biologika wie MYSTI könnten zu einem interessanten Werkzeug für experimentelle Studien werden und letztlich auch Einzug in die Medikamentenentwicklung halten.

Schlüsselwörter

Autoimmunität Bispezifische Antikörper Interleukine Tumornekrosefaktor Reverse Genetik 

Cytokine neutralization at specific cellular source

A new therapeutic paradigm? German Version

Abstract

Background

Currently, treatment of autoimmune diseases is based on manipulation of general control mechanisms, including those mediated by immunoregulatory cytokines. This approach is non-curative and may cause unwanted side effects due to numerous beneficial and non-redundant functions of a particular cytokine.

Methods

Techniques of reverse genetics, such as conditional gene targeting, were employed to uncover the contributions of two proinflammatory and immunomodulatory cytokines, tumour necrosis factor (TNF) and interleukin 6 (IL-6), in various disease states.

Results

Several non-redundant functions of TNF from distinct cellular sources were identified. TNF from myeloid cells is pathogenic in several autoimmune diseases, whereas TNF produced by T cells showed non-redundant protective functions in experimental arthritis and in a Mycobacterium tuberculosis infection model. To test the idea of selective pharmacological inhibition of “bad” TNF produced by myeloid cells while sparing “good” TNF produced by T lymphocytes, a myeloid-specific TNF inhibitor (MYSTI) was designed – a recombinant mini-antibody with dual specificity that can bind to the surface molecule F4/80 on myeloid cells and to TNF. In vitro experiments confirmed retention of TNF on the surface of TNF-producing cells and in vivo experiments indicated that MYSTI can protect mice from lethal TNF-mediated hepatotoxicity. MYSTI is also effective in experimental arthritis.

Conclusion

The proposed therapeutic strategy may be more effective than systemic anti-cytokine therapy in several human autoimmune diseases, as it would preserve the potentially beneficial effects of the same cytokine produced by other cell types. Such bispecific biological agents may become interesting tools for experimental studies and, eventually, drug development.

Keywords

Autoimmunity Bi-specific antibodies Interleukins Tumour necrosis factor Reverse genetics 

Notes

Danksagung

Finanziell unterstützt von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (Förderkennzeichen NE-14622/1) und der Russian Science Foundation (Förderkennzeichen #14-25-00160).

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

A.A. Kruglov und S.A. Nedospasov geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.

Literatur

  1. 1.
    Feldmann M, Williams RO, Paleolog E (2010) What have we learnt from targeted anti-TNF therapy? Ann Rheum Dis 69(Suppl 1):97–99CrossRefGoogle Scholar
  2. 2.
    Dinarello CA, Simon A, van der Meer JW (2012) Treating inflammation by blocking interleukin-1 in a broad spectrum of diseases. Nat Rev Drug Discov 11:633–652CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  3. 3.
    Tanaka Y, Martin Mola E (2014) IL-6 targeting compared to TNF targeting in rheumatoid arthritis: studies of olokizumab, sarilumab and sirukumab. Ann Rheum Dis 73:1595–1597CrossRefPubMedGoogle Scholar
  4. 4.
    Grivennikov SI, Tumanov AV, Liepinsh DJ, Kruglov AA, Marakusha BI, Shakhov AN, Murakami T, Drutskaya LN, Forster I, Clausen BE, Tessarollo L, Ryffel B, Kuprash DV, Nedospasov SA (2005) Distinct and nonredundant in vivo functions of TNF produced by t cells and macrophages/neutrophils: protective and deleterious effects. Immunity 22:93–104PubMedGoogle Scholar
  5. 5.
    Tumanov AV, Grivennikov SI, Kruglov AA, Shebzukhov YV, Koroleva EP, Piao Y, Cui CY, Kuprash DV, Nedospasov SA (2010) Cellular source and molecular form of TNF specify its distinct functions in organization of secondary lymphoid organs. Blood 116:3456–3464CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  6. 6.
    Kruglov AA, Grivennikov SI, Kuprash DV, Winsauer C, Prepens S, Seleznik GM, Eberl G, Littman DR, Heikenwalder M, Tumanov AV, Nedospasov SA (2013) Nonredundant function of soluble LTalpha3 produced by innate lymphoid cells in intestinal homeostasis. Science 342:1243–1246CrossRefPubMedGoogle Scholar
  7. 7.
    Kruglov AA, Lampropoulou V, Fillatreau S, Nedospasov SA (2011) Pathogenic and protective functions of TNF in neuroinflammation are defined by its expression in T lymphocytes and myeloid cells. J Immunol 187:5660–5670CrossRefPubMedGoogle Scholar
  8. 8.
    Allie N, Grivennikov SI, Keeton R, Hsu NJ, Bourigault ML, Court N, Fremond C, Yeremeev V, Shebzukhov Y, Ryffel B, Nedospasov SA, Quesniaux VF, Jacobs M (2013) Prominent role for T cell-derived tumour necrosis factor for sustained control of Mycobacterium tuberculosis infection. Sci Rep 3:1809CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  9. 9.
    Ehlers S (2003) Role of tumour necrosis factor (TNF) in host defence against tuberculosis: implications for immunotherapies targeting TNF. Ann Rheum Dis 62(Suppl 2):37–42Google Scholar
  10. 10.
    Kruglov AA, Tumanov AV, Grivennikov SI, Shebzukhov YV, Kuchmiy AA, Efimov GA, Drutskaya MS, Scheller J, Kuprash DV, Nedospasov SA (2011) Modalities of experimental TNF blockade in vivo: mouse models. Adv Exp Med Biol 691:421–431CrossRefPubMedGoogle Scholar
  11. 11.
    Efimov GA, Kruglov AA, Khlopchatnikova ZV, Rozov FN, Mokhonov VV, Rose-John S, Scheller J, Gordon S, Stacey M, Drutskaya MS, Tillib SV, Nedospasov SA (2016) Cell-type-restricted anti-cytokine therapy: TNF inhibition from one pathogenic source. Proc Natl Acad Sci U S A 113:3006–3011CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  12. 12.
    Els Conrath K, Lauwereys M, Wyns L, Muyldermans S (2001) Camel single-domain antibodies as modular building units in bispecific and bivalent antibody constructs. J Biol Chem 276:7346–7350CrossRefPubMedGoogle Scholar
  13. 13.
    Winsauer C, Kruglov AA, Chashchina AA, Drutskaya MS, Nedospasov SA (2014) Cellular sources of pathogenic and protective TNF and experimental strategies based on utilization of TNF humanized mice. Cytokine Growth Factor Rev 25:115–123CrossRefPubMedGoogle Scholar
  14. 14.
    Olleros ML, Chavez-Galan L, Segueni N, Bourigault ML, Vesin D, Kruglov AA, Drutskaya MS, Bisig R, Ehlers S, Aly S, Walter K, Kuprash DV, Chouchkova M, Kozlov SV, Erard F, Ryffel B, Quesniaux VF, Nedospasov SA, Garcia I (2015) Control of mycobacterial infections in mice expressing human tumor necrosis factor (TNF) but not mouse TNF. Infect Immun 83(9):3612–3623CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  15. 15.
    Molnarfi N, Schulze-Tophoff U, Weber MS, Patarroyo JC, Prod’homme T, Varrin-Doyer M, Shetty A, Linington C, Slavin AJ, Hidlago J, Jenne DE, Wekerle H, Sobel RA, Bernard CC, Shlomchik MJ, Zamvil SS (2013) MHC class II-dependent B cell APC function is required for induction of CNS autoimmunity independent of myelin-specific antibodies. J Exp Med 210:2921–2937CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  16. 16.
    Barr TA, Shen P, Brrown S, Lampropoulou V, Roch T, Lawrie S, Fan B, O’Connor RA, Anderton SM, Bar-Or A, Fillatreau S, Gray D (2012) B cell depletion therapy ameliorates autoimmune disease through ablation of IL-6-producing B cells. J Exp Med 209:1001–1010CrossRefPubMedPubMedCentralGoogle Scholar
  17. 17.
    Leech MD, Barr TA, Turner DG, Brown S, O’Connor RA, Gray D, Mellanby RJ, Anderton SM (2013) Cutting Edge: IL-6 dependent autoimmune disease: dendritic cells as a sufficient, but transient source. J Immunol 190:881–885CrossRefPubMedGoogle Scholar

Copyright information

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2017

Authors and Affiliations

  1. 1.Institut der Leibniz-GemeinschaftDeutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin (DRFZ)BerlinDeutschland
  2. 2.Engelhardt Institute of Molecular Biology and Lomonosov Moscow State UniversityMoskauRussland

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