Endokrine Therapie des metastasierten Mammakarzinoms

Endocrine treatment of metastatic breast cancer

Zusammenfassung

Beim HR(Hormonrezeptor)-positivem metastasierten Mammakarzinom (MBC) gilt die endokrine Therapie (ET) mit ihrem im Vergleich zur Chemotherapie günstigeren Nebenwirkungsprofil als Therapie der ersten Wahl, sofern die Tumorlast keinen unmittelbaren Einsatz eines Zytostatikums erfordert. Dabei können die einzelnen Medikamente als Monotherapie oder in Kombination mit zielgerichteten Substanzen eingesetzt werden. Vor allem kombinierte Therapieregimes sind Inhalt zahlreicher Studienkonzepte mit dem Ziel, die endokrine Säule der MBC-Therapie zu optimieren und die Behandlung mit einer beeinträchtigenden Chemotherapie hinauszuzögern. Seit kurzem stehen hier die Hemmung des PI3K/AKT/mTOR(„phosphatidylinositol-3-kinase/AKT/mammalian target of rapamycin“)-Signaltransduktionsweges sowie der CDK 4/6 („cyclin-dependent kinase 4/6“) besonders im Fokus.

Abstract

Because of its favorable side effect profile compared to chemotherapy, endocrine therapy (ET) is the preferred treatment option in hormone receptor (HR)-positive metastatic breast cancer (MBC), as long as the tumor load does not require the immediate administration of cytostatic drugs. Various endocrine agents can be used as monotherapy or be combined with different targeted substances. Particularly the combined treatment regimens of ET with targeted agents are the subject of numerous clinical trials aiming to optimize the endocrine treatment options of MBC and to delay a treatment with potentially compromising cytostatic substances. Particular emphasis of recent studies was placed on inhibition of the phosphatidylinositol 3‑kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin (PI3K/AKT/mTOR) signal transduction pathway as well as cyclin-dependent kinases 4 and 6 (CDK 4/6).

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Affiliations

Authors

Corresponding author

Correspondence to Dr. med. Sophia Huesmann.

Ethics declarations

Interessenkonflikt

A. Polasik, J. Huober, W. Janni und S. Huesmann geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.

Additional information

Redaktion

T. Dimpfl, Kassel

W. Janni, Ulm

R. Kreienberg, Landshut

N. Maass, Kiel

O. Ortmann, Regensburg

B. Sonntag, Hamburg

K. Vetter, Berlin

R. Zimmermann, Zürich

CME-Fragebogen

CME-Fragebogen

Welchen Vorteil bietet eine endokrine Therapie im Gegensatz zur zytostatischen Chemotherapie bei der Behandlung eines hormonrezeptor-positiven metastasierten Mammakarzinom?

Am ehesten zu erwartender Behandlungserfolg bei hohem Remissionsdruck, z. B. bei akut lebensbedrohlicher Erkrankung

Ausreichende therapeutische Wirkung mit günstigem Nebenwirkungsprofil und geringer Einschränkung der Lebensqualität

Das progressionsfreie Überleben sowie das Gesamtüberleben sind unter endokriner Therapie signifikant länger als mit einer Chemotherapie.

Wenige Therapiezyklen, welche lange Therapiepausen ermöglichen

Kein Auftreten von Blutbildveränderungen

Sie behandeln eine 49-jährige (postmenopausale) Patientin mit axillar metastasiertem Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom („human epidermal growth factor receptor 2“, HER2), Ki67 40 %, ohne bestehende Fernmetastasierung. Nach Abschluss einer neoadjuvanten Chemotherapie erfolgt eine operative Therapie (BET [brusterhaltende Therapie] und Axilladissektion, keine pathologische Komplettremission) sowie die adjuvante Radiatio der Restmamma und der ipsilateralen Lymphabflusswege. Danach leiten Sie am ehesten die folgende Therapie ein:

Tamoxifen

Fulvestrant

Everolimus mit Exemestan, z. B im Rahmen der BOLERO2-Studie

Monotherapie mit einem CDK4/6-Inhibitor („cyclin-dependent kinase 4/6“)

Letrozol und CDK4/6-Inhibitor, z. B. im Rahmen der MONARCH-E-Studie

Ihre 64-jährige Patientin mit pulmonal metastasiertem Mammakarzinom wird seit 24 Monaten mit einer endokrinen Monotherapie mit Exemestan behandelt. Bei bisher stabiler Erkrankung zeigten sich im aktuellen Restaging die pulmonalen Metastasen größenprogredient. Klinisch ist die Patientin beschwerdefrei. Was würden Sie veranlassen?

Bei klinisch beschwerdefreier Patientin sollte keine Therapieumstellung erfolgen.

Erweiterung der endokrinen Monotherapie um einen CDK4/6-Inhibitor („cyclin-dependent kinase 4/6“), z. B. Letrozol und Palbociclib

Beginn einer zytostatischen Chemotherapie, z. B. mit einem Taxan

Hinzunahme des selektiven α‑PI3K-Inhibitors Taselisib

Umstellung der endokrinen Therapie auf den selektiven Östrogenmodulator Tamoxifen unter Ausschaltung der Ovarfunktion mittels GnRH („gonadotropin-releasing hormone“)

Bei Ihrer 54-jährigen Patientin wurde die Erstdiagnose eines hepatisch metastasierten, hormonrezeptor- und HER2-positiven Mammakarzinoms („human epidermal growth factor receptor 2“, HER2) gestellt. Klinisch und laborchemisch ergeben sich bei der Patientin keine Auffälligkeiten. Welche Therapie leiten Sie ein?

Endokrine Therapie und duale HER2-gerichtete Blockade mit Trastuzumab und Pertuzumab im Rahmen der DETECT V-Studie

Taxanhaltige zytostatische Chemotherapie

Aromataseinhibitor unter Hinzunahme von Trastuzumab

Duale HER2-gerichtete Blockade mit Trastuzumab und Pertuzumab

Kombinierte endokrine Therapie mit einem Aromataseinhibitor und Everolimus

Sie betreuen eine 56-jährige Patientin mit hepatisch metastasiertem, hormonrezeptor-positivem und HER2-negativem Mammakarzinom („human epidermal growth factor receptor 2“, HER2) unter einer Therapie mit Letrozol und Palbociclib. Seit etwa 6 Wochen verschlechtert sich der klinische Zustand der Patientin zunehmend, es zeigt sich ein beginnender Sklerenikterus, die Transaminasen und Cholestaseparameter steigen stetig an. Der INR-Wert („international normalized ratio“, INR) liegt aktuell bei 1,5. Im aktuellen Restaging zeigt sich ein massiver hepatischer Tumorprogress. Welche Therapieoption empfehlen Sie?

Umstellung der endokrinen Therapie auf Fulvestrant und Wechsel des CDK4/6-Inhibitors („cyclin-dependent kinase 4/6“) auf Ribociclib oder Abemaciclib

Absetzen der bisherigen Therapie und Beginn einer zytostatischen Chemotherapie

Umstellen auf eine endokrine Monotherapie mit Fulvestrant

Umstellen auf eine endokrine Kombinationstherapie mit Exemestan und Everolimus

Hinzunahme einer dualen HER2-gerichteten Blockade zur endokrinen Therapie mit einem Aromataseinhibitor

Wann sollte von einer endokrinen Therapie mit Fulvestrant am ehesten abgesehen werden?

59-jährige Patientin, Erstdiagnose (ED) primär pulmonal metastasiertes Mammakarzinom, keine Vortherapien

85-jährige Patientin, ED hepatische Metastasierung unter adjuvanter endokriner Therapie mit Letrozol

38-jährige Patientin, ED primär pulmonal metastasiertes Mammakarzinom, keine Vortherapien

61-jährige Patientin, progrediente lymphogene Metastasierung unter Exemestan-Monotherapie

52-jährige Patientin, ED hepatische Metastasierung, ED Mammakarzinom im 43. Lebensjahr (LJ), Tamoxifen adjuvant bis zum 48 LJ

Welche ist die Therapie der Wahl beim hormonrezeptor-positiven metastasierten Mammakarzinom der prämenopausalen Patientin?

Tamoxifen-Monotherapie

Fulvestrant und CDK4/6-Inhibitor („cyclin-dependent kinase 4/6“)

Taxanhaltige Chemotherapie in Kombination mit einem GnRH-Analogon („gonadotropin-releasing hormone“, GnRH)

Tamoxifen und CDK4/6-Inhibitor in Kombination mit einem GnRH-Analogon

Exemestan und mTOR-Inhibitor Everolimus („mammalian target of rapamycin“, mTOR)

Welche Erkenntnisse sind aus klinischen Studien zur PI3K-Inhibtion („phosphatidylinositol-3-kinase“) zu ziehen?

Patientinnen mit nachgewiesener PI3K-Mutation profitieren mehr von einer Therapie mit Fulvestrant und dem Pan-PI3K-Inhibor Buparlisib als jene ohne nachgewiesene Mutation.

Ungeachtet einer vorliegenden PI3K-Mutation verlängert der Einsatz eines PI3K-Inhibitors das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben signifikant.

PI3K-Inhibitoren können bestehende endokrine Resistenzen nicht beeinflussen.

Der Pan-PI3K-Inhibor Buparlisib weist ein günstigeres Nebenwirkungsprofil auf als die selektiven PI3K-Inhibitoren Alpelisib und Taselisib.

Vielversprechende Ergebnisse der PI3K-Inhibition werden in Kombination mit einer Chemotherapie erwartet.

Welche cyclin-dependent Kinasen (CDK) können im Falle eines hormonrezeptor-positiven metastasierten Mammakarzinoms erfolgreich gehemmt werden und auf diese Weise in Kombination mit einer endokrinen Therapie das progressionsfreie Überleben verlängern?

CDK1 und CDK2

CDK2 und CDK4

CDK4 und CDK6

CDK5 und CDK7

CDK6 und CDK9

Welchen Teil des Zellzyklus beeinflussen die cyclin-dependent Kinasen positiv?

Den Übergang von der S‑ in die G2-Phase

Den Übergang von der G1- in die G0-Phase

Die Übergänge der Anaphase bis zur Zytokinese der Mitosephase

Die Übergänge der Prophase bis zur Metaphase der Mitosephase

Den Übergang von der G1- in die S‑Phase

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Polasik, A., Huober, J., Janni, W. et al. Endokrine Therapie des metastasierten Mammakarzinoms. Gynäkologe 52, 295–304 (2019). https://doi.org/10.1007/s00129-019-4415-9

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Schlüsselwörter

  • PI3K/AKT/mTOR-Signaltransduktionsweg
  • Zytostatika
  • Phosphatidylinositol-3-Kinasen
  • Protoonkogenproteine c‑akt
  • Mammaneoplasien

Keywords

  • PI3K/AKT/mTOR signal transduction pathway
  • Cytostatic agents
  • Phosphatidylinositol 3‑kinases
  • Proto-oncogene proteins c‑akt
  • Breast neoplasms