CD28-Kostimulation und Checkpointblockade in T-Zellen

CD28 costimulation and checkpoint inhibition in T cells

Zusammenfassung

Hintergrund

Zum Auslösen einer protektiven T‑Zell-Immunantwort werden zwei Signale benötigt: Signal 1 entsteht durch die Aktivierung des T‑Zell-Rezeptors (TZR), Signal 2 durch die Stimulation des CD28-Moleküls. Die sogenannte Kostimulation von CD28 und TZR ist notwendig, da der TZR zwar sehr gut körpereigene und -fremde Strukturen (Antigene) unterscheiden kann, aber nicht alle körperfremden Antigene (beispielsweise die aus Lebensmitteln) für den Körper gefährlich sind. Das heißt, ein starkes CD28-Signal vermittelt der T‑Zelle, dass Gefahr droht und eine Immunantwort erfolgen muss. Zur Vermeidung von Autoimmunität und überschießenden Antworten benötigt das Immunsystem allerdings eine weitere Ebene der Regulation, die der Immuncheckpoints.

Ziel der Arbeit

Einführung in die Immunregulation auf Ebene der Checkpointmoleküle.

Material und Methoden

Auswertung grundlagenwissenschaftlicher Arbeiten und Berichte klinischer Studien.

Ergebnisse

Die am besten erforschten Checkpointmoleküle „cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4“ (CTLA-4) und „programmed cell death 1“ (PD-1) schwächen beide physiologisch das kostimulatorische CD28-Signal ab. Im pathologischen Kontext machen sich Malignome die Wirkung von Immuncheckpoints zunutze, indem sie etwa Liganden für PD‑1 an der Zelloberfläche exprimieren und dadurch eine Attacke durch T‑Zellen abwehren. Die Kenntnis dieser regulatorischen Rückkopplungsmechanismen führte zur Entwicklung von Immuncheckpointinhibitoren, die bereits sehr erfolgreich Eingang in die klinische Versorgung von Patienten mit Tumorerkrankung gefunden haben.

Schlussfolgerung

Das Konzept der Krebsimmuntherapie erhielt durch den Erfolg der Immuncheckpointinhibitoren massiven Rückenwind. Es besteht die berechtigte Hoffnung, dass noch viele weitere klinische Erfolge in der Krebsbehandlung mittels Immuntherapie erzielt werden können.

Abstract

Background

The induction of protective T cell responses requires two signals: Signal 1 is generated by activation of the T cell receptor (TCR) and signal 2 results from ligation of the CD28 molecule. Costimulation of the TCR and CD28 is necessary, as the TCR is very good at discriminating between endogenous and foreign structures (antigens), but not all foreign antigens (such as food antigens) are dangerous to the body. A strong CD28 signal, thus, indicates to the T cell that there is indeed a threat and that an immune response is urgently required. However, to avoid autoimmunity and excessive immune responses, further regulatory circuits, provided by immune checkpoints, are necessary.

Objectives

To provide an introduction to immunoregulation mediated by checkpoint molecules.

Materials and methods

Review of basic science papers and reports on clinical studies.

Results

The most prominent and best characterized checkpoint molecules, cytotoxic T lymphocyte-associated protein‑4 (CTLA-4) and programmed cell death‑1 (PD-1), both physiologically dampen CD28-mediated costimulation. Pathologically, malignancies exploit the immunoregulatory function of checkpoint molecules by, for example, expressing ligands for PD‑1 on the cell surface, thus, avoiding being attacked by T cells. Our understanding of these negative feedback regulations has led to the development of checkpoint inhibitors, which have already become part of routine clinical care of cancer patients.

Conclusions

Due to the clinical success of checkpoint inhibitors, the concept of cancer immunotherapy has received a massive boost and hopes are high that many more clinical advancements in cancer therapy can be achieved with novel forms of immunotherapy.

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Abb. 1
Abb. 2
Abb. 3
Abb. 4

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Danksagung

Die Autoren danken Thomas Hünig für das kritische Gegenlesen des Manuskripts und dem Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) für die finanzielle Unterstützung (031L0156C).

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Affiliations

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Corresponding authors

Correspondence to PD Dr. med. N. Beyersdorf or Prof. Dr. med. T. Kerkau.

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Interessenkonflikt

N. Beyersdorf und T. Kerkau geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.

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Redaktion

M. Hallek, Köln

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Beyersdorf, N., Kerkau, T. CD28-Kostimulation und Checkpointblockade in T-Zellen. Internist 61, 652–659 (2020). https://doi.org/10.1007/s00108-020-00813-0

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Schlüsselwörter

  • T‑Zell-Kostimulation
  • Immuncheckpointinhibitoren
  • „Cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4“ (CTLA-4)
  • „Programmed cell death 1“ (PD-1)
  • Tumorerkrankungen

Keywords

  • T cell costimulation
  • Immune checkpoint inhibitors
  • Cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4), human
  • Programmed cell death 1 (PD-1)
  • Neoplasms