Nociceptin und der ORL1-Rezeptor

Zusammenfassung

Molekularbiologische Untersuchungen haben im Jahr 1994 zur Entdeckung des ORL1-Rezeptors (“opioid receptor like-1 rezeptor”) und seines endogenen Liganden Nociceptin geführt.Obwohl der ORL1-Rezeptor eine 60%ige Homologie und strukturelle Ähnlichkeiten mit den klassischen Opioidrezeptoren aufweist,haben die bekannten Opioidagonisten und -antagonisten keine hohe Affinität. Der ORL1-Ligand Nociceptin bindet wiederum nicht an den 3 klassischen Opioidrezeptoren. Die Aktivierung des ORL1-Rezeptors führt G-Protein-gekoppelt zu einer Hemmung der Adenylatzyklase, einer Verminderung der Konzentration des “second messengers” cAMP und einer Regulierung von Ionenkanälen.Die supraspinale Injektion von Nociceptin verursacht im Gegensatz zu Opioiden eine Hyperalgesie.Nach spinaler intrathekaler oder peripherer Applikation wirken niedrige Dosierungen hyperalgetisch und höhere Dosierungen analgetisch.Bedeutung und Mechanismus dieser dosisabhängig entgegengesetzten Wirkungen sind bisher unbekannt.Darüber hinaus beeinflusst Nociceptin andere Prozesse und Organsysteme wie Ernährung,Fortbewegung, gastrointestinale Funktion,Gedächtnis,Immunsystem, kardiovaskuläre Funktion, Nierenfunktion, Angst,Sucht und Toleranzentwicklung. Die weitere Aufklärung der physiologischen und pathophysiologischen Bedeutung des Nociceptin-ORL1-Rezeptorsystems wird möglicherweise dazu führen die Angriffspunkte neuer Pharmaka zu identifizieren.

Abstract

Molecular biological investigations led to the discovery of the ORL1 receptor (opioid receptor like-1 receptor) and its endogenous ligand nociceptin. Although its sequence and structure are closely related to traditional opioid receptors, the ORL1 receptor shows low binding affinities for selective opioid agonists and antagonists. On the other hand, the ORL1 ligand nociceptin does not bind to the three traditional opioid receptors.The activation of the G protein-coupled ORL1 receptor inhibits adenlylate cyclase activity, reduces the intracellular concentration of the second messenger cAMP and regulates ion channels. The supraspinal administration of nociceptin produces hyperalgesia. unlike opioids. Spinal intrathecal and peripheral administration of nociceptin causes hyperalgesia in low doses and analgesia in high doses.The physiological role and detailed mechanisms of these dose-dependent nociceptin effects in opposite directions are not yet known.In addition, nociceptin modulates other biological phenomena such as feeding, locomotion, gastrointestinal function,memory, cardiovascular function,immunity, renal function, anxiety,dependence and tolerance.Future research on the physiological and pathophysiological importance of the nociceptin/ORL1 receptor systems may provide a target for novel therapeutics.