HNO Nachrichten

, Volume 48, Issue 2, pp 26–30 | Cite as

Periodische Fieberschübe und Pharyngitis bei Kindern

Das PFAPA-Syndrom: Tonsillektomie als Therapieoption!

Fortbildung

Das PFAPA-Syndrom ist eine seltene Erkrankung, die schon im frühen Kindesalter auftritt. Das Vollbild ist gekennzeichnet durch periodische Fieberschübe, begleitet von einer aphthösen Stomatitis, Pharyngitis und zervikalen Lymphadenitis. Neben der medikamentösen Therapie vor allem mit Steroiden beschreiben einige Publikationen ein komplettes Sistieren der Fieberschübe und der Symptomatik nach Tonsillektomie.

© grinvalds/Getty images/iStock (Symbolbild mit Fotomodell(en))

Wer kennt in der HNO-Praxis nicht die Kinder, die mit häufigen Infekten, Halsschmerzen und hohem Fieber vor allem in der kühleren Jahreszeit vorstellig werden? In den meisten Fällen handelt es sich dabei um virale Infekte, die nach symptomatischer Therapie abklingen und oft leider auch die übrigen Familienmitglieder mehr oder weniger stark miteinbeziehen. Seltener treten bei Kleinkindern auch bakterielle Infekte auf, die häufiger einer antibiotischen Therapie bedürfen, die bei entsprechender Immunkompetenz und dem richtigen Antibiotikum zu einer raschen Besserung der Symptomatik führt.

Was aber ist zu tun, wenn die leidgeplagten Eltern mit einem Kind vorstellig werden, das seit einigen Monaten oder auch Jahren unter periodisch auftretenden Fieberschüben von über 39 °C über vier bis fünf Tage leidet, kein Antibiotikum hilfreich ist und in den Phasen dazwischen beste Gesundheit mit normaler Entwicklung und Wachstum besteht? Typischerweise wird von den Eltern berichtet, dass während der Fieberschübe Halsschmerzen und häufig geschwollene Halslymphknoten auftreten und die Periodizität der Anfälle oftmals so konstant ist, dass die Eltern alle vier Wochen bereits den Tag des nächsten Hochfieberns vorhersagen können. In diesen Fällen sollte man an das sog. PFAPA-Syndrom denken, das im Folgenden beschrieben wird.

PFAPA steht für „periodisches Fieber, aphthöse Stomatitis, Pharyngitis und Adenitis und wird in der Literatur auch manchmal als Marshall’s Syndrom bezeichnet (Cave: es gibt auch ein Marshall Syndrom = genetische Bindegewebserkrankung), benannt nach dem amerikanischen Erstbeschreiber im Jahr 1987 [1]. Es ist das am häufigsten auftretende, pädiatrische, autoinflammatorische Fiebersyndrom mit einer Inzidenz von ca. 2,3 pro 10.000 Kindern bis zum Alter von fünf Jahren [2]. Jungen sind etwas häufiger betroffen als Mädchen, der Beginn der Fieberschübe liegt meist im Kleinkindalter [2] und die Symptomatik verschwindet in der Regel nach einigen Jahren, spätestens in der Adoleszenz. Auch wenn in den vergangenen 30 Jahren seit der Erstbeschreibung über 200 Publikationen zum Thema PFAPA erschienen sind, herrscht bis heute noch Unklarheit über die genaue Ursache der Erkrankung. Auch gibt es bis heute in der Diagnostik keine spezifischen Laborparameter oder genetischen Marker für das PFAPA-Syndrom, sodass die Diagnose in der Regel aufgrund klinischer Kriterien gestellt wird, die anhand eines größeren Kollektivs von 122 Kindern im Jahr 1999 erstellt wurden [3, 4] (Tab. 1).

Tab. 1

Diagnostische Kriterien für das PFAPA-Syndrom

1. Regelmäßig wiederkehrendes Fieber mit Beginn in frühem Alter (< 5 Jahre)

2. Symptome in Abwesenheit einer oberen Atemwegsinfektion mit mind. einem der folgenden klinischen Zeichen:

a. aphthöse Stomatitis

b. zervikale Lymphadenitis

c. Pharyngitis

3. Vollkommen asymptomatisches Intervall zwischen den Episoden

4. Normales Wachstum und Entwicklung

nach Thomas et al. [3]

Ätiologie

Die Ätiologie des PFAPA-Syndroms ist bis heute nicht bekannt. Man rechnet das Krankheitsbild zu den autoinflammatorischen Erkrankungen und klinisch zu den periodischen Fiebersyndromen. Erhöhte Spiegel von Interleukin-1β, einem proinflammatorischen Zytokin, konnten bei PFAPA-Patienten nachgewiesen werden und erklären, warum die Therapie mit einem Interleukin-1-Inhibitor in Fallberichten hilfreich war [32]. Das Fehlen von erhöhten Autoantikörpertitern oder autoreaktiven T-Zellen spricht gegen eine Autoimmunerkrankung und auch eine infektiöse Genese war bisher nicht nachzuweisen [16]. In einer neueren Studie konnte jedoch gezeigt werden, dass die Mikrobiota der Tonsillen, d.h. die Gesamtheit aller Mikroorganismen, von PFAPA-Patienten sich von der von Kontrollen unterscheiden [31], was zum Teil den positiven Effekt der Tonsillektomie auf das Krankheitsbild erklären könnte.

Die Tatsache, dass das PFAPA-Syndrom deutlich häufiger auch bei Geschwisterkindern von PFAPA-Patienten auftritt und sich bei den Eltern von PFAPA-Patienten häufiger rezidivierende Pharyngitiden und aphthöse Stomatitiden finden [5], lässt auf eine potenziell genetische Ursache der Erkrankung schließen [6]. Da bisher ein einzelnes Gen als Ursache nicht identifiziert werden konnte [7], wird eher vermutet, dass das klinische Bild des PFAPA-Syndroms durch verschiedene Genloci in Kombination mit epigenetischen und Umweltfaktoren entsteht [8]. Hierin unterscheidet sich das PFAPA-Syndrom auch von anderen, selteneren, periodischen Fieber-Syndromen, wie z.B. dem familiären Mittelmeerfieber, dem TNF-Rezeptor-assoziierten periodischen Syndrom (TRAPS) oder dem Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrom (CAPS), bei denen eine monogenetische Ursache der autoinflammatorischen Erkrankung nachgewiesen werden kann [9].

Epidemiologie

Das PFAPA-Syndrom wurde in vielen Teilen der Welt beschrieben, die geschätzte jährliche Inzidenz von 2,3 auf 10.000 Kinder basiert jedoch nur auf einer einzigen norwegischen Studie [2]. Hier wurde der durchschnittliche Beginn der Erkrankung mit elf Monaten angegeben. Betrachtet man die gesamte Literatur dürfte der durchschnittliche Beginn jedoch etwas später, etwa im zweiten bis dritten Lebensjahr liegen [8]. Es gibt jedoch auch einige Publikationen, die einen deutlich späteren Beginn der Symptome bei älteren Kindern (> 5 Jahre) oder auch bei Erwachsenen beschreiben [10]. Dabei unterscheidet sich das PFAPA-Syndrom des Erwachsenen gegenüber dem Kind durch häufigere zusätzliche Symptome wie Kopfschmerzen, Gelenkschmerzen oder Augensymptome, eine niedrigere Anfallsfrequenz des Fiebers mit jedoch verlängerter Fieberdauer sowie dem selteneren Auftreten der Pharyngitiden [11]. Bei 20 % der Patienten in dieser neueren italienischen Publikation traten die PFAPA-Symptome im Erwachsenenalter erneut auf, nachdem sie im Kindesalter vorhanden und vollständig verschwunden waren. Dieses Phänomen wird in der Literatur immer wieder vereinzelt erwähnt, die Daten bezüglich der Häufigkeit variieren jedoch deutlich bei den insgesamt sehr kleinen Fallzahlen und die Ursache dieses Phänomens ist bisher unklar. In einzelnen Fallberichten wird auch ein Wiederauftreten der Erkrankung beschrieben nachdem die Symptomatik nach einer Tonsillektomie im Kindesalter sistierte [12,13].

Klinik

Das PFAPA-Syndrom ist gekennzeichnet durch das periodische rasche Auftreten von Fieberschüben (meist deutlich über 39 °C), die über eine Dauer von drei bis sechs Tagen (häufig vier bis fünf Tage) anhalten und dann spontan sistieren. Begleitet werden die Fieberanfälle häufig von einer akuten Pharyngitis (98 %), einer zervikalen Lymphadenitis (94 %) und einer aphthösen Stomatitis (56 %) [8, 14]. Das Zeitintervall zwischen den Fieberanfällen variiert zwischen zwei und acht Wochen (meistens vier bis sechs Wochen) und zum Zeitpunkt des Fiebers finden sich keine oberen Atemwegsinfektionen. Zwischen den Anfällen besteht eine komplette Symptomfreiheit und Wachstum und Entwicklung schreiten wie bei gesunden Kindern fort. Der benigne Charakter der Erkrankung wird dadurch unterstrichen, dass in den meisten Fällen nach einigen Jahren die Symptomatik ohne jegliche Therapie verschwindet oder sich die Zeit zwischen den Fieberanfällen deutlich verlängert. Dies wird laut Literatur nach etwa fünf bis sechs Jahren Krankheitsdauer, spätestens im Jugendalter/Pubertät erreicht. Es sind keinerlei Langzeitfolgen beschrieben.

Diagnostik und Differenzialdiagnostik

Da bis heute kein spezifischer Laborparameter oder genetischer Marker für das PFAPA-Syndrom gefunden wurde, wird die Diagnose auf der Basis der klinischen Symptomatik gestellt. Die von Thomas et al. 1999 aufgestellten Kriterien (Tab. 1) werden häufig für die Diagnose gefordert, eine 2017 publizierte Arbeit [15], die die Ergebnisse einer Umfrage bei pädiatrischen Rheumatologen und Infektiologen zusammenfasst, weicht von diesen Kriterien jedoch ab. Für die Diagnose „PFAPA“ wurden folgende Kriterien als entscheidend erachtet: stereotype Fieberepisoden (95 %), asymptomatische Intervalle zwischen den Fieberepisoden (93 %) und normales Wachstum und Entwicklung (81 %). Der Beginn der Symptomatik vor dem fünften Lebensjahr und das Vorhandensein der Begleitsymptome Pharyngitis, Aphthosis und Adenitis wurden nur von 29 % resp. 21 % der Befragten als Diagnosekriterium gefordert. Hieraus kann gefolgert werden, dass es neben dem „Vollbild PFAPA“ auch Patienten gibt, die nicht alle klinischen Symptome zeigen, jedoch wie PFAPA-Patienten behandelt werden sollten.

Differenzialdiagnostisch kommen am häufigsten wiederholte Streptokokkeninfekte, Harnwegsinfektionen und Virusinfektionen des Rachens in Frage. Die Laboruntersuchung von PFAPA-Patienten im akuten Fieberschub zeigt genau wie bei den Infekten ein erhöhtes CRP und erhöhte neutrophile Granulozyten und ermöglicht daher keine Differenzierung. Im Verlauf lassen jedoch einige Charakteristika des PFAPA-Syndroms eine infektiöse Genese wenig wahrscheinlich erscheinen: die uhrwerkartige Periodizität, das Auftreten von Aphthen, das fehlende Ansprechen auf Antibiotika, das sofortige Ansprechen auf Kortikosteroide, das Fehlen von Infekten unter Familienmitgliedern und negative Abstrichergebnisse.

Die sehr seltene Erkrankung der zyklischen Neutropenie, bei der die Neutrophilen im Blut in einem dreiwöchigen Intervall oszillieren, ist klinisch dem PFAPA-Syndrom sehr ähnlich und kann nur durch häufige Bestimmung der Neutrophilen im Blut oder durch Analyse des Neutrophilen-Elastase-Gens nachgewiesen werden [17].

Wie oben erwähnt, muss das PFAPA-Syndrom auch von den monogenetischen periodischen Fiebersyndromen unterschieden werden: familiäres Mittelmeerfieber (häufiger als PFAPA im Mittelmeerraum!), Mevalonat-Kinase-Mangel (MKD) und das TNF-Rezeptor-assoziierte periodische Syndrom (TRAPS). Hier finden sich zusätzlich zu den Fieberepisoden Symptome wie Exantheme, Arthritiden, Diarrhö, Splenomegalie und Fieberepisoden von längerer Dauer.

Therapie

Während nichtsteroidale Antiphlogistika und Antipyretika in der Therapie der Fieberschübe nur wenig helfen, ist die Gabe von Glukokortikoiden sehr hilfreich und in einigen Fällen ein zusätzlicher diagnostischer Hinweis für das Vorliegen eines PFAPA-Syndroms. Andere periodische Fiebersyndrome sprechen gewöhnlich nicht auf die einmalige Steroidgabe an. Bereits die einmalige Gabe von Prednison in einer Dosis von 0,5–2 mg/kg Körpergewicht (eine niedrigere Dosis von 0,5 mg/kg scheint oft ausreichend [18, 19]) oder Betametason in einer Dosis von 0,2 mg/kg Körpergewicht können den Fieberschub nach wenigen Stunden beenden [18]. Sollte das Fieber dennoch persistieren ist eine zweite Gabe am nächsten Tag meist hilfreich. Die aphthöse Stomatitis dauert jedoch bis zur Abheilung immer etwas länger an [3, 14]. Der positive Effekt der Steroidgabe im akuten Fieberschub verhindert jedoch nicht die Fieberfrequenz, im Gegenteil kann es in 25–50 % der Fälle aus bisher nicht bekannten Gründen zu einer Verkürzung des Intervalls bis zum Auftreten des nächsten Fieberschubs kommen [2].

Colchizin, das seit langem erfolgreich in der Therapie des familiären Mittelmeerfiebers eingesetzt wird, konnte in einigen Studien eine deutliche Verlängerung des Intervalls zwischen den Fieberschüben bewirken [20, 21] und findet seinen Einsatz bei Patienten mit sehr kurzen Intervallen, vor allem wenn Prednison dafür auslösend ist. In ca. 10 % kann es unter Colchizintherapie zu gastrointestinalen Nebenwirkungen kommen, die vermutlich durch eine erhöhte Laktoseintoleranz bedingt sind [22].

Weitere Medikamente, die in der Therapie des PFAPA-Syndroms eingesetzt wurden, sind der H2-Antagonist Cimetidin [24], der Interleukin-1-Inhibitor Anakinra und eine Vitamin-D-Substitution [23]. Während Cimetidin in den letzten Jahren fast keinen Einsatz mehr findet, da die Effektivität wohl insgesamt zu schlecht ist, liegen für die beiden neuen Therapieansätze mit Anakinra und Vitamin D noch keine ausreichenden Wirksamkeitsstudien vor.

Eine andere bedenkenswerte Therapiemöglichkeit des PFAPA-Syndroms besteht in der Durchführung einer Tonsillektomie ggf. auch Adenotonsillektomie. Bereits 1989 konnte Abramson bei vier Patienten eine deutliche Besserung der Symptomatik nach Tonsillektomie feststellen [25]. Danach folgten einige Publikationen mit kleineren Fallzahlen und unterschiedlichen Ergebnissen. Aber Studien der letzten Jahre an größeren Kollektiven konnten Heilungsraten nach Tonsillektomie von 83 % [26] und 97 % [27] nachweisen, und auch Patienten, die „nur“ unter den Fieberschüben ohne weitere Symptomatik litten, profitierten alle von der Tonsillektomie (50 von 50 Patienten) dahingehend, dass die Fieberschübe sofort sistierten [28]. Inwiefern die Adenotonsillektomie gegenüber der alleinigen Tonsillektomie die Heilungschancen erhöht, wurde bisher noch nicht untersucht. Da bei der Tonsillektomie immer das Risiko einer lebensbedrohlichen Nachblutung besteht — auch nach Entlassung aus dem Krankenhaus — und das PFAPA-Syndrom auch eine spontane Heilungsrate nach einigen Jahren aufweist, ist die Indikation zur Tonsillektomie sicherlich von einigen Faktoren abhängig: Wie hoch ist der Leidensdruck, wie kurz das Intervall zwischen den Fieberschüben, wie ist das Ansprechen auf die Steroidtherapie und welches Alter bzw. welches Körpergewicht hat das Kind? Diese Überlegungen führen bei einigen Autoren zu dem Schluss, dass die Tonsillektomie nur bei Therapieversagen gegenüber der Steroidtherapie oder bei sehr kurzen Anfallsintervallen durchgeführt werden sollte [29, 30].

Diskussion und Fazit

Das PFAPA-Syndrom ist eine seltene, autoinflammatorische Erkrankung, die meist im Kleinkindalter beginnt und hauptsächlich gekennzeichnet ist durch periodisch auftretende Fieberschübe. Da die Entwicklung der Kinder nicht gestört ist und die Symptomatik nach einigen Jahren, meistens in der Adoleszenz, verschwindet, ist der Charakter der Erkrankung prinzipiell gutartig. Dies ist auch bei der Therapieentscheidung zu berücksichtigen. Der Leidensdruck bei den Eltern und der Wunsch nach Heilung ist allerdings meist sehr hoch, wenn das Kleinkind seit dem zweiten Lebensjahr alle vier Wochen für vier bis fünf Tage auf über 40 °C hochfiebert. Die Therapie mit Steroiden — so sie denn durch die richtige Diagnose erfolgt — ist sehr hilfreich, da der Fieberschub rasch gestoppt werden kann. Oft aber führt die Sorge der Eltern vor den möglichen systemischen Nebenwirkungen der Kortisontherapie zur Non-Compliance und unter anderem zur Vorstellung beim HNO-Arzt mit der Frage nach der Indikation zur Tonsillektomie. Aufgrund eigener Erfahrung mit vier Patienten, bei der die durchgeführte Tonsillektomie bei allen Kindern zur sofortigen Beseitigung der Symptomatik führte, und in Übereinstimmung mit der kritisch geprüften Literatur halte ich die Tonsillektomie für empfehlenswert. Da bei Kleinkindern (zweites bis viertes Lebensjahr) eine Nachblutung nach Tonsillektomie mit einem höheren Letalitätsrisiko verbunden sein dürfte, bietet sich bei entsprechend langer und unveränderter Fieberschubfrequenz die Durchführung der Tonsillektomie im Vorschulalter (ca. fünftes Lebensjahr) an, bevor der Schuleinstieg durch den häufigen Krankheitsausfall beeinträchtigt wäre. Zukünftige Forschung zur Klärung der Ätiologie der Erkrankung könnte zu weiteren Therapiemöglichkeiten führen.

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Authors and Affiliations

  1. 1.MünchenDeutschland

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