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Der Anaesthesist

, Volume 46, Supplement 1, pp S55–S60 | Cite as

Ketamin-Razemat und S-(+)-Ketamin Zerebrovaskuläre Effekte und Neuroprotektion nach fokaler Ischämie

Zerebrovaskuläre Effekte und Neuroprotektion nach fokaler Ischämie
  • C. Werner
  • W. Reeker
  • K. Engelhard
  • H. Lu
  • E. Kochs
Ketamin

Zusammenfassung

Ketamin ist ein nicht kompetitiver N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptorantagonist mit ausgeprägter analgetischer aber geringer hypnotischer Potenz. Ketamin-Razemat besteht aus den Enantiomeren S-(+)-Ketamin und R-(−)-Ketamin. In Zukunft wird die enantioselektive Form S-(+)-Ketamin zur Verfügung stehen, welche eine gegenüber dem Razemat um 100% gesteigerte analgetische bzw. anästhetische Potenz besitzt. Der Einfluß von Ketamin-Razemat auf die Hirndurchblutung (CBF) scheint vom vorbestehenden zerebralen Gefäßwiderstand abhängig zu sein. Untersuchungen an Hunden und Patienten haben ergeben, daß Ketamin bei normalem oder erhöhtem zerebralen Gefäßwiderstand (Hintergrundanästhesie mit Barbituraten oder Benzodiazepinen, Hyperventilation) die CBF unverändert läßt oder reduziert. Im Gegensatz hierzu löst Ketamin-Razemat dann eine Zunahme der CBF aus, wenn der zerebrale Gefäßwiderstand normal (wache Individuen) oder durch gleichzeitige Gabe von N2O reduziert ist. Als Mechanismen für die Zunahme der CBF unter Ketamin-Razemat kommen in Abhängigkeit vom vorbestehenden Gefäßwiderstand folgende Faktoren in Frage: 1) Hyperkapnie bei spontan atmenden Individuen, 2) eine regional spezifische Stimulation des zerebralen Stoffwechsels und der CBF und 3) direkte zerebrale Vasodilatation infolge Ca++-Antagonismus. Während das Verhalten der Autoregulation der CBF für Ketamin-Razemat bisher nicht systematisch untersucht wurde, konnte für S-(+)-Ketamin tierexperimentell eine erhaltene Autoregulation der CBF in niedrigen sowie in hohen Dosierungen gezeigt werden. Unter dem Einfluß von Ketamin-Razemat kann der intrakranielle Druck (ICP) potentiell zunehmen. Ein Anstieg des ICP scheint besonders dann aufzutreten, wenn bereits vor der Gabe von Ketamin- Razemat ein erhöhter ICP besteht oder Ketamin-Razemat in Dosierungen von >1 mg/kg i.v. infundiert wird. Bei gestörter zerebraler Autoregulation kann durch die Steigerung des mittleren arteriellen Blutdrucks eine druckpassive Zunahme des zerebralen Blutvolumens und ein Anstieg des ICP ausgelöst werden. Ein entscheidender Mechanismus der Zunahme des ICP unter Ketamin wird jedoch in der Ketamin-induzierten Atemdepression gesehen. Die hypoventilatorische Hyperkapnie löst eine Zunahme der CBF, des zerebralen Blutvolumens und schließlich des ICP aus. Im Gegensatz zu den gut kontrollierten tierexperimentellen Untersuchungen ist die Aussagefähigkeit einiger klinischer ICP-Messungen eingeschränkt, da in diesen Studien der paCO2 nicht immer konstant zu halten war. Es ist jedoch davon auszugehen, daß unter kontrollierter Beatmung mit milder Hyperventilation (paCO2:35 mm Hg) keine Zunahme des ICP nach Ketamin zu erwarten ist. Mehrere experimentelle Studien haben gezeigt, daß sowohl Ketamin-Razemat als auch S-(+)-Ketamin eine zum Teil erhebliche neuroprotektive Wirkung bei inkompletter oder fokaler Ischämie sowie bis zu 2 h nach einem Schädel-Hirntrauma entfalten. Obwohl aus diesen Berichten vorerst keine klinischen Konsequenzen ableitbar sind, ist eine Neuroprotektion durch Ketamin vorstellbar, da durch Blockade der NMDA- und Quisqualat-Rezeptoren der Ischämie-induzierte massive Einstrom von Ca++ und Na+ reduziert und die intrazelluläre Magnesiumkonzentration erhalten werden kann.

Schlüsselwörter NMDA-Antagonisten Ketamin-Razemat S-(+)-Ketamin Hirndurchblutung zerebraler Sauerstoffverbrauch intrakranieller Druck zerebrale Ischämie Neuroprotektion 

Abstract

The phencyclidine derivative ketamine is a non-competitive N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist with the thalamo-neocortical projection system as the primary site of action. Racemic ketamine consists of the enantiomers S(+)-ketamine and R(−)-ketamine. Racemic ketamine has never been considered an adequate anaesthetic agent in neurosurgical patients since it produces regionally specific stimulation of cerebral metabolism (CMRO2) and increases cerebral blood flow (CBF) and intracranial pressure (ICP). However, recent experiments suggest that both tracemic ketamine and S(+)-ketamine may reduce infarct size in animal models of incomplete cerebral ischaemia and brain injury. This experimental protective effect appears to be related to decreases in Ca++ influx and maintenance of brain tissue magnesium levels due to NMDA and quisqualate receptor blockade by ketamine. Studies in dogs have shown that racemic ketamine (2.0 mg/kg) increases CBF in the presence of the cerebral vasodilator N2O. In contrast, studies in rats without background anaesthesia showed increases in CBF after racemic ketamine (100 mg/kg i.p.). This suggests that the cerebrovascular effects of racemic ketamine are related to the pre-existing cerebrovascular tone induced by background anaesthetics. Cerebrovascular CO2 reactivity was maintained regardless of the baseline cerebrovascular resistance. There are several mechanisms by which racemic ketamine may increase CBF. It induces dose-dependent respiratory depression with consequent mild hypercapnia in spontaneously ventilating subjects. This produces vasodilation due to the intact cerebrovascular CO2 reactivity. Racemic ketamine also induces regional neuroexcitation, which leads to stimulation of cerebral glucose consumption in the limbic, extrapyramidal, auditory, and sensory-motor systems. This regional neuroexcitation with increased CMRO2 produces increases in CBF that can be blocked by infusion of barbiturates or benzodiazepines. However, increases in CBF with racemic ketamine (1 mg/kg) may also occur during normocapnia and without changes in CMRO2. This effect is related to some additional direct cerebral vasodilating potency of racemic ketamine based on a mechanism involving blockade of Ca++ channels. The effects of racemic ketamine on CBF autoregulation have not been investigated systematically. However, studies in rats have shown that CBF autoregulation was maintained with low- and high-dose S(+)-ketamine. Infusion of racemic ketamine alters intracranial volume and ICP. Studies in spontaneously ventilating pigs with and without intracranial hypertension have shown that racemic ketamine (0.5–5.0 mg/kg) produces increases in PaCO2 and ICP. In contrast, identical experiments with mechanical ventilation and controlled PaCO2 showed no changes in ICP following racemic ketamine infusion. This implies that increases in ICP are related to inadequate ventilation with consecutive hypercapnia and increases in intracranial blood volume. However, mechanical ventilation may not be sufficient to control ICP following racemic ketamine. Experiments in mechanically ventilated dogs indicate that racemic ketamine (2 mg/kg) increases cerebral blood volume and ICP even in the presence of normoventilation, a response that is reversible by hyperventilation or the administration of diazepam. Studies in patients have shown that racemic ketamine (2.0 mg/kg) reduces CBF in the presence of cerebral vasodilators like halothane or N2O. In contrast, studies in unanaesthetised humans showed increases in CBF after racemic ketamine (2–3 mg/kg). This observation is consistent with animal studies and suggests that the cerebrovascular effects of racemic ketamine are related to the pre-existing cerebrovascular tone induced by background anaesthetics. Studies in humans with and without intracranial pathology confirm the data from animal experiments. In patients, increases in ICP appear to be most pronounced when baseline ICP is elevated and when the infusion of racemic ketamine induces hypercapnia with consequent increases in cerebral blood volume. This is consistent with the view that infusion of racemic ketamine is not indicated in patients with intracranial hypertension.

Key words NMDA antagonists Racemic ketamine S(+)-ketamine Cerebral blood flow cerebral oxygen consumption intracranial pressure Cerebral ischaemia neuronal protection 

Copyright information

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1997

Authors and Affiliations

  • C. Werner
    • 1
  • W. Reeker
    • 1
  • K. Engelhard
    • 1
  • H. Lu
    • 1
  • E. Kochs
    • 1
  1. 1.Institut für Anaesthesiologie, Technische Universität MünchenXX

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