Strahlentherapie und Onkologie

, Volume 174, Issue 7, pp 365–374 | Cite as

In-vitro-Untersuchungen zur PDR-Brachytherapie

  • Peter Fritz
  • Claudia Frank
  • Klaus J. Weber



Strahlenbiologische Berechnungen anhand des LQ-Modells lassen Rahmenbedingungen für die Isoeffektivität einer kontinuierlichen Bestrahlung mit niedriger Dosisleistung (CLDR=continuous low dose rate) und einer superfraktionierten Bestrahlung (PDR=plused dose rate) vermuten, sofern die gleiche Gesamtdosis in der jeweils gleichen Gesamtbehandlungszeit appliziert wird. Ein für die Brachytherapie klinisch einsetzbares Fraktionierungsschema wurde erstmals von Brenner u. Hall empfohlen und soll die klassische CLDR-Bestrahlung mit Linienquellen strahlenbiologisch äquivalent mit einer schrittbewegten Afterloading-Quelle ablösen. Die Hypothese, daß LDR-Äquivalenz durch Superfraktionierung erreicht werden kann, wurde mittels In-vitro-Untersuchungen an V79-Zellen in Monolayer-und Sphäroldkulturen sowie an HeLa-Monolayern überprüft.

Material und Methode n

In Anlehnung an die klinischen Verhältnisse der PDR-Brachytherapie wurden Fraktionierungsexperimente im Dosis-Leistungs-Gradienten von Afterloading-Quellen durchgeführt. Unterschiedliche Strahlendosen wurden mit der jeweils gleichen Anzahl von Fraktionen und in der jeweils gleichen „Gesamtinkubationszeit” erzeugt. Folgende Fraktionierungen wurden mit einer CLDR-Referenzkurve verglichen: 40×0,47 Gy, 20×0,94 Gy, 10×1,88 Gy, 5×3,76 Gy, 2×9,4 Gy in jeweils 20 Stunden und einmal 18,8 Gy als „Single-dose”-Exposition. Zusätzlich wurden an V79-Zellen der Einfluß der Dosisleistung im Plus auf das akute Zellüberleben und Zellzykluseffekte unter Superfraktionierung untersucht.


V79-Sphäroide als Modell für einen gering proliferierenden Tumor verhielten sich entsprechend den strahlenbiologischen Vorhersagen, indem mit zunehmender Fraktonierung CLDR-Äquivalenz erreicht wurde. Rasch proliferierende V79-Monolayer-Zellen zeigten einen inversen Fraktionierungseffekt. Eine superfraktionierte Bestrahlung mit Pulsen von 0,94 Gy pro Stunde bzw. 0,47 Gy pro 0,5 Stunde fürte zu einer stärkeren Zellabtötung als eine vergleichbare CLDR-Bestrahlung. Der inverse Fraktionierungseffekt bei log-Phase-V79-Zellen konnte durch dosis-leistungsabhängige Zellzyklusblockaden unter gepulster Bestrahlung erklärt werden. HeLa-Zellen verhielten sich auf Änderungen der Fraktionierung unempfindlich. Sowohl hyper- als auch hypofraktionierte Bestrahlungen waren CLDR-äquivalent.

Schlußfolgerung en

Die aus der PDr-Theorie abgeleitete Fraktionierungsvorschrift zur Erzielung CLDR-äquivalenter Wirkungen gilt wohl für viele, aber nicht für alle Zellinien. Proliferationskinetik und dosisleistungsabhägige Zellzykluseffekte modifizieren die aus dem „Sublethal-damage-recovery”-Modell ableitbaren Dosis-Wirkungs-Beziehungen und können die akute Strahlenwirkung signifikant beeinflussen. Dosisleistungsempfindlichkeit und rasch Proliferation begünstigen Zellzykluseffekte und begründen, übertragen auf die klinische Situation, die Möglichkeit der höheren Effektivität der gepulsten Bestrahlung bei rasch wachsenden Tumoren.


PDR-Brachytherapy Dosisleistungs- und Fraktionierungseffekte V79-und HeLa-Zellen In-vitro-Experimente 

In vitro experiments on PDR brachytherapy



Calculations on the basis on the LQ-model have been focussed on the possible radiobiological equivalence between common continuous low dose rate irradiation (CLDR) and a superfractionated irradiation (PDR=pulsed dose rate) provided that the same total dose will be prescribed in the same overall time as with the low doserate. A clinically usable fractionation scheme for brachytherapy was recommended by Brenner and Hall and should replace the classical CLDR brachytherapy with line sources with an afterloading technique using a stepping source. The hypothesis that LDR equivalency can be achieved by superfractionation was tested by means of in vitro experiments on V79 cells in monolayer and spheroid cultures as well as on HeLa monolayers.

Materials and Methods

Simulating the clinical situation in PDR brachytherapy, fractionation experiments were carried out in the dose rate gradient of afterloading sources. Different dose levels were produced with the same number of fractions in the same overall incubation time. The fractionation schedules which were to be compared with a CLDR reference curve were: 40×0.47 Gy, 20×0.94 Gy, 10×1.88 Gy, 5×3.76 Gy, 2×9.4 Gy given in a period of 20 h and 1×18.8 Gy as a “single dose” exposition. As measured by flow cytometry, the influence of the dose rate in the pulse on cell survival and on cell cycle distribution under superfractionation was examined on V79 cells.


V79 spheroids as a model for a slowly growing tumor, reacted according to the radiobiological calculations, as a CLDR equivalency was achieved with increasing fractionation. Rapidly growing V79 monolayer cells showed an inverse fractionation effect. A superfractionated irradiation with pulses of 0.94 Gy/h respectively 0.47 Gy/0.5 h was significantly more effective than the CLDR irradiation. This inverse fractionation effect in log-phase V79 cells could be attributed to the accumulation of cycling cells in the radiosensitive G2/M phase (G2 block) during protected exposure which was drastically more pronounced for the pulsed scheme. HeLa cells were rather insensitive to changes of fractionation. Superfractionation as well as hypofractionation yielded CLDR equivalent survival curves.


The fractionation scheme, derived from the PDR theory to achieve CLDR equivalent effects, is valid for many cell lines, however not for all. Proliferation and dose rate dependend cell cycle effects modify predictions derived from the sublethal damage recovery model and can influence acute irradiation effects significantly. Dose rate sensitivity and rapid proliferation favour cell cycle effects and substantiate, applied to the clinical situation, the possibility of a higher effectiveness of the pulsed irradiation on rapidly growing tumors.

Key Words

Pulsed brachytherapy Dose rate and fractionation effects V79 and HeLa cells In-vitro experiments 


Unable to display preview. Download preview PDF.

Unable to display preview. Download preview PDF.


  1. 1.
    Armour E, Wang Z, Corry P, et al. Equivalence of continuous and pulse simulated low dose rate irradiation in 9 L gliosarcoma cells at 37° and 41°C. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992;22:109–14.PubMedGoogle Scholar
  2. 2.
    Berns C, Fritz P, Hensley FW, et al. Consequences of opitimization in PDR brachytherapy — is a routine geometrical optimization recommendable? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37:1171–80.PubMedGoogle Scholar
  3. 3.
    Brenner DJ, Hall EJ. Conditions for the equivalence of continuous to pulsed low dose rate brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;20:181–90.PubMedGoogle Scholar
  4. 4.
    Durand RE, Sutherland RM. Effects of intercellular contact on repair of radiation damage. Exp Cell Res 1972;71:75–80.PubMedCrossRefGoogle Scholar
  5. 5.
    Fowler J, Mount M. Pulsed brachytherapy: The conditions for not significant loss of therapeutic ratio compared with traditional low dose rate brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992;23:661–9.PubMedGoogle Scholar
  6. 6.
    Fowler JF. Why shorter half-times of repair lead to greater damage in pulsed brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;26:353–6.PubMedGoogle Scholar
  7. 7.
    Frank C, Weber KJ, Fritz P, et al. Increased dose-rate effect in V79-multicellular aggregates (spheroids). Relation to initial DNA lesions and repair. Radiother Oncol 1993;26:264–70.PubMedCrossRefGoogle Scholar
  8. 8.
    Franko AJ, Sutherland RM. Oxygen diffusion distance and development of necrosis in multicell spheroids. Radiat Res 1979;79:439–53.PubMedCrossRefGoogle Scholar
  9. 9.
    Freyer JP, Sutherland RM. Selective dissociation and characterization of cells from different regions of multicell tumor spheroids. Cancer Res 1980;40:3956–65.PubMedGoogle Scholar
  10. 10.
    Fritz P, Weber KJ, Frank C, et al. Differential effects of dose-rate and superfractionation on survival and cell-cycle of V79 cells from spheroid and monolayer culture. Radiother Oncol 1996;39:73–9.PubMedCrossRefGoogle Scholar
  11. 11.
    Fritz P, Hensley FW, Berns C, et al. First experiences with superfractionated skin irradiations using large afterloading molds. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;36:147–57.PubMedGoogle Scholar
  12. 12.
    Fritz P, Berns C, Anton H-W, et al. PDR brachytherapy with flexible implants for the intersitial boost after breast-conserving therapy. Radiother Oncol 1997;45:23–32.PubMedCrossRefGoogle Scholar
  13. 13.
    Gordon DJ, Milner AE, Beaney RP. et al. The increase in radioresistance of chinese hamster cells cultured as spheroids is correlated to changes in nuclear morphology. Radiat Res 1990;121:175–9.PubMedCrossRefGoogle Scholar
  14. 14.
    Kreyszig E. Statistische Methoden und ihre Anwendungen, 7. Aufl. Berlin: Vandenhoeck und Ruprecht, 1979.Google Scholar
  15. 15.
    Lea CE, Catcheside DG. The mechanism of the induction by radiation of chromosome aberrations in tradescantia. J Gene. 1942;44:216–45.CrossRefGoogle Scholar
  16. 16.
    Mason KA, Thames HD, Ochran T, et al. Pulsed and continuous low-dose rate brachytherapy: biological equivalence in vivo. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;27:144. abstract.Google Scholar
  17. 17.
    Mitchell JB, Bedford JS, Bailey SM. Dose rate effects on the cell cycle and survival of S3 HeLa and V79 cells. Radiat Res 1979;79:520–36.PubMedCrossRefGoogle Scholar
  18. 18.
    Mitchell JB, Bedford JS, Bailey SM. Dose rate effects in mammalian cells in culture. III. Comparison of cell killing and cell proliferation during continuous irradiation for six different cell lines. Radiat Res 1979;79:537–51.PubMedCrossRefGoogle Scholar
  19. 19.
    Mueller-Klieser WF, Sutherland RM. Oxygen tension in multicell spheroids of two cell lines. Br J Cancer 1982;45:256–64.PubMedGoogle Scholar
  20. 20.
    Nguyen TD, Demange L, Froissart D, et al. Rapid hyperfractionated radiotherapy. Clinical results in 178 advanced squamous cell carcinomas of the head and neck. Cancer 1985;56:16–9.PubMedCrossRefGoogle Scholar
  21. 21.
    Nguyen TD, Parix X, Froissart D, et al. Analysis of late complicationes after rapid hyperfractionated radiotherapy in advanced head and neck cancers. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988;14:23–5.PubMedGoogle Scholar
  22. 22.
    Olive PL, Durand RE. Effect of intercellular contact on DNA conformation, radiation-induced DNA-damage, and mutation in chinese hamster V79 cells. Radiat Res 1985;101:94–101.PubMedCrossRefGoogle Scholar
  23. 23.
    Olive PL, Vanderbyl S, MacPhail SH. Resistance to DNA denaturation in irradiated chinese hamster V79 fibroblasts is linked to cell shape. Exp Cell Res 1991;193:339–45.PubMedCrossRefGoogle Scholar
  24. 24.
    Sutherland RM, McCredie JA, Inch WR. Growth of multicell spheroids in tissue culture as a model of nodular carcinomas. J Nat Cancer Inst 1971;46:113–7.PubMedGoogle Scholar
  25. 25.
    Sutherland R.M., Durand RE. Radiation response of multicell spheroids — an in vitro tumour model. Curr Top Radiat Res Quart 1976;11:87–139.Google Scholar
  26. 26.
    Wathen P, Durand RE, Kademian MT. Low dose-rate irradiation of multicell spheroids. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1978;4:983–6.PubMedGoogle Scholar

Copyright information

© Urban & Vogel 1998

Authors and Affiliations

  • Peter Fritz
    • 1
  • Claudia Frank
    • 1
  • Klaus J. Weber
    • 1
  1. 1.Abteilung StrahlentherapieRadiologische Klimik der Universität HeidelbergHeidelbergDeutschland

Personalised recommendations