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Gastro-News

, Volume 5, Issue 6, pp 48–52 | Cite as

Hepatologie — Teil 6: Hepatitis C

HCV — Eine Erkrankung auf dem — Weg zur Eradikation?

  • Gudrun Hilgard
  • Heiner Wedemeyer
fortbildung

Kaum eine andere Erkrankung hat in den letzten Jahren für so viel öffentliches Interesse gesorgt wie die Hepatitis-C-Virus-Infektion und ihre neuen Therapieoptionen, zu gleichen Teilen wegen ihrer sensationellen Heilungserfolge, aber auch wegen ihrer in der ersten Phase „sensationellen“ Preise. Mittlerweile ist aber vielfach belegt worden, dass die Behandlung der chronischen Hepatitis C in jedem Fall nicht nur Komplikationen der Leberzirrhose verhindert, sondern kosteneffektiv und langfristig sogar kostensparend ist.

Jahrzehntelang war es eine Herausforderung für Betroffene und ihre Ärzte, die Hepatitis-C-Virus(HCV)-Infektion erfolgreich zu behandeln. Die einzige zur Verfügung stehende Therapie bestand aus der Kombination von subkutanen Interferon-Spritzen und Ribavirin-Tabletten, die von den Patienten ein hohes Durchhaltevermögen verlangte. Häufig kam es zu Nebenwirkungen wie grippeartigen Beschwerden, Leistungsminderung, Veränderungen des Blutbildes, Gewichtsverlust, Hautausschlägen und teilweise schweren Depressionen. Und das alles verbunden mit Ausheilungsraten von durchschnittlich nur zirka 40 – 50 %.

Interferon ade!

Grundsätzlich war aber eine erfolgreiche Therapie der chronischen Hepatitis C mit einer Interferon-basierten Behandlung mit einer verbesserten Prognose assoziiert [1]. Seit 2014 haben sich die Therapieoptionen grundlegend geändert. Langjährige intensive Forschungen machten es möglich, ein Zellkulturmodell für das HCV zu schaffen, das die Grundlage für die Entwicklung von direkt auf das Virus zugeschnittenen Medikamenten, den „Direct acting antivirals“ war [2].

Hepatitis C — eine Infektion mit weitreichenden Folgen

Dass diese Entwicklung dringend notwendig war, zeigen epidemiologische Daten: In Europa und den USA war die HCV-Infektion die häufigste Form der virusbedingten Leberentzündung. Unbehandelt kann eine chronische Hepatitis C über die Jahre hinweg zu einer Leberzirrhose mit schweren Funktionsstörungen, wiederkehrenden Krankenhausaufenthalten und dem Risiko eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) führen. Zudem besteht die Gefahr, dass der Leberschaden so weit vorschreitet, dass nur noch eine Lebertransplantation helfen kann [3].

Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) zufolge sterben jedes Jahr weltweit rund 400.000 Menschen an den Folgen einer HCV-Infektion [4]. Grund dafür sind allerdings nicht nur die primären Folgen der Hepatitis C an der Leber, die bereits beschrieben wurden, sondern auch die durch eine HCV-Infektion verursachten Begleiterkrankungen. Man weiß heute, dass neben den klassischen Leberveränderungen auch Nierenerkrankungen (z. B. Glomerulonephritis), Gelenkbeschwerden (z. B. Rheumatoide Arthritis), Stoffwechselstörungen (Diabetes mellitus, Hashimoto-Thyreoiditis) und maligne Erkrankungen (z. B. Marginalzonenlymphome) durch eine Hepatitis C verursacht oder zumindest in ihrer Entstehung begünstigt werden können [5]. Noch mehr Gründe, eine diagnostizierte HCV-Infektion auch zu behandeln (▶Abb. 1 [6]).

1

Einzelne im Zusammenhang mit der HCV-Infektion beschriebene Erkrankungen oder Manifestationen (mod. nach [ 6 ])

© mod nach [6]

Die HCV-Infektion kann viele treffen

Die Übertragung des HCV erfolgt parenteral über Blut und Blutprodukte sowie über kleinste Verletzungen mit infizierten Materialien wie Spritzen, Rasierklingen oder Nadeln. Entgegen häufiger Vorurteile ist eine vaginale Übertragung in weniger als 5 % der Fälle anzunehmen. Nach wie vor existiert eine hohe Dunkelziffer und häufig ist der Übertragungsweg ungeklärt, da bei den meisten der bereits diagnostizierten Patienten weder Bluttransfusionen noch andere Risikofaktoren nachzuweisen waren. Viele dieser Patienten fallen noch nicht einmal durch erhöhte Leberwerte auf, was das Screening zudem erschwert. Im Gegensatz dazu sind über 70 % der aktuellen Neuinfektionen auf einen i. v.-Drogenkonsum zurückzuführen. Zudem besteht ein hohes Übertragungsrisiko einer HCV-Infektion durch Analverkehr, sodass es besonders bei Männern, die Sex mit Männern haben (MSM) gehäuft zur simultanen HCV- und HIV-Infektion kommt (▶Abb. 2 [7]).

2

Wahrscheinliche Übertragungswege der übermittelten Hepatitis-CErstdiagnosen 2017 nach Referenzdefinition, 1.3.2018 (mod. nach [7]).

© mod nach [7]

Im Gegensatz zu den hohen Ausheilungsraten der akuten Hepatitis B kommt es bei der akuten Hepatitis C nur in zirka 25 – 30 % der Fälle zu einer spontanen Ausheilung und eine spezifische Impfung existiert bisher nicht [2]. Umso wichtiger war es, eine effektive Therapie zu entwickeln.

Neue Therapieoptionen

2011 wurden die ersten neuen Substanzen zugelassen, die direkt in den Vermehrungszyklus des HCV eingriffen, die „Direct Acting Antivirals“ (DAA). Diese mussten jedoch noch mit Interferon und Ribavirin kombiniert gegeben werden. 2014 und 2015 wurden weitere Substanzklassen zugelassen, die miteinander kombiniert erstmals Interferon-freie Therapieoptionen ermöglichten und dies auch für Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose [2].

Kombinationstherapien

Substanzen wie Sofosbuvir (Sovaldi®), Simeprevir (Olysio), Daclatasvir (Daklinza®), Ledipasvir/Sofosbuvir (Harvoni®), sowie Ombitasvir/Paritaprevir (Viekirax®) und Dasabuvir (Exviera®) gehören zu dieser ersten Generation der DAA-Therapie. Die meisten dieser Medikamente wurden jedoch in den letzten Jahren aufgrund ihrer eingeschränkten Wirksamkeit bei nur einzelnen Genotypen oder ihrer hohen Therapiepreise von anderen Medikamenten abgelöst.

Im Jahre 2016 kam dann insbesondere für Patienten mit den HCV-Genotypen 1 und 4 mit Elabasvir/Grazoprevir (Zepatier®) eine weitere hocheffektive Therapieoption auf den Markt. Schließlich stehen jetzt neue, effektivere und pangenotypisch wirkende Kombinationstherapien wie Sofosbuvir/Velpatasvir (Epclusa®) und Glecaprevir/Pibrentasvir (Maviret®) zur Verfügung. Bei den Therapien handelt es sich um unterschiedliche Kombinationen der drei zur Verfügung stehenden Substanzklassen, die die Virusvermehrung an jeweils unterschiedlichen Stellen blockieren:
  • Proteaseinhibitoren

  • NS5A-Inhibitoren

  • NS5B-Polymeraseinhibitoren

Sie wirken synergistisch und werden als „Fixdose-combination“ angeboten (▶Abb. 3 [8]). Diese erlauben eine hocheffektive, Interferon-freie und vor allem nebenwirkungsarme antivirale Therapie, die bei nahezu allen Patienten nach acht bis zwölf Wochen beendet werden kann [2, 9, 10].
3

Replikationszyklus des HCV und Angriffspunkte der antiviralen Medikamente (nach [ 8 ])

© Zeuzem S et al. Dtsch Arztebl Int 2017;114(1–2):11–21

Die Wirksamkeit und Sicherheit der neuen Therapien wurden in zahlreichen Studien, aber auch in den „Real-life“-Untersuchungen wie dem Deutsches Hepatitis-C-Register (DHC-R) bestätigt. Das gilt für die verschiedenen HCV-Genotypen [11, 12, 13], aber auch für besondere Gruppen wie ältere Patienten [14] oder HIV-Koinfizierte [15]. Von Bedeutung ist, dass fast jeder Patient nach acht bis zwölf Wochen Behandlungszeit mittlerweile geheilt werden kann [16]. Die Therapie kann auch sicher und effektiv bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose durchgeführt werden [17] (▶Abb. 4 [18]).

4

Ausheilungsraten nach Daten des Deutschen Hepatitis C-Registers mod nach [ 18 ] (SVR = anhaltendes virologisches Ansprechen)

© Wedemeyer H. Dtsch Arztebl 2018; 115:27–28

Therapiekosten

Immer wieder in der Diskussion waren und sind die hohen Therapiekosten. Durch die neuen und effektiveren Substanzen, die eine Therapieverkürzung auf acht bis zwölf Wochen erlauben sowie eine deutliche Senkung der Medikamentenpreise ist die Behandlung heute zu akzeptablen Konditionen möglich. Dabei haben sich vier Erstlinien-Therapieoptionen auf dem Markt behauptet. Hilfe zur Therapieentscheidung bieten die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten DGVS (http://www.dgvs.de) sowie der Europäische Arbeitsgemeinschaft zum Studium der Leber EASL (http://www.easl.eu). Somit sind derzeit vor allem die folgenden Medikamente im Einsatz (▶Abb. 5):
  • Elbasvir/Grazoprevir für zwölf Wochen ist aktuell die günstigste Kombination, die vor allem bei nachgewiesenem Genotyp 1 eingesetzt werden sollte (1a nur unter Berücksichtigung der in der Fachinformation beschriebenen Einschränkungen).

  • Die pangenotypisch wirkende Kombinationstherapie Glecaprevir/Pibrentasvir wird primär bei therapienaiven oder mit Interferon vorbehandelten Patienten ohne Zirrhose eingesetzt. Über acht Wochen gegeben ist es dann ebenfalls eine kostengünstige Therapieoption mit hervorragenden Ausheilungswahrscheinlichkeiten und auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder unter Dialyse einsetzbar. Einzige Ausnahme ist der vorbehandelte Patient mit Genotyp 3, der über 16 Wochen therapiert werden müsste. Hier gibt es jedoch vergleichbare, kostengünstigere Therapien.

  • Ebenfalls pangenotypisch einsetzbar ist die Kombination von Sofosbuvir und Velpatasvir, die bei einer Therapiedauer von zwölf Wochen bei therapienaiven sowie Interferon-Vorbehandelten, nichtzirrhotischen aber auch zirrhotischen Patienten zum Einsatz kommen kann.

Bei allen diesen Kombinationen belaufen sich die Gesamttherapiekosten auf rund 26.000 € bis 30.000 €.
5

Aktuell sinnvolle Therapiekombinationen für die chronische Hepatitis C (CKD = chronisches Nierenversagen, DAA = directly acting antivirals)

© G. Hilgard / H. Wedemeyer

  • Sollte es bei einzelnen Patienten trotz der hocheffektiven Ersttherapie zu einem Virusdurchbruch („Breakthrough“) unter der Therapie oder einem Relapse nach Therapieende kommen, steht mit Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir eine Dreifachkombination zur zwölfwöchigen Re-Therapie zur Verfügung, die nach neuesten Daten ebenfalls zu Ausheilungsraten von zirka 95 % führt. Diese einzige Dreifachkombination ist ebenfalls pangenotypisch wirksam. Aufgrund des Preises von über 60.000 € für die zwölfwöchige Therapie sollte sie derzeit nur zur Re-Therapie eingesetzt werden.

Lange Zeit waren Patienten mit Niereninsuffizienz, nach Leber- oder Nierentransplantation, unter Substitutionstherapie oder noch bestehendem Drogenkonsum von einer Therapie ausgeschlossen, aber auch diese speziellen Patientenkollektive können mit einer adäquat ausgewählten Medikamentenkombination sicher und hocheffektiv behandelt werden [19].

Transplantation

Ein weiterer interessanter Aspekt, der sich erst durch die Zulassung der neuen antiviralen Medikamente eröffnet hat, ist die Option, die Leber eines HCV-positiven Organspenders zu transplantieren — und zwar nur in den Fällen, in denen die Leber des Spenders noch keinen oder nur einen leichten sowie reversiblen Schaden durch die HCV genommen hat. Dies mag auf den ersten Blick etwas außergewöhnlich erscheinen, bei näherer Betrachtung ist diese Option allerdings unter Berücksichtigung der allgemeinen Organknappheit eine ernstzunehmende Möglichkeit. Die Transplantation von HCV-positiven Organen mit anschließender antiviraler Behandlung ist bereits mehrfach bei Patienten mit dringender Indikation zur Lebertransplantation durchgeführt worden — mit äußerst ansprechenden und erfolgreichen Verläufen, sodass hier die Möglichkeit besteht, in Zukunft die Zahl der Organspender zu erweitern [20]. Darüber hinaus gibt es bereits Daten zur Transplantation von Nieren HCV-positiver Spender auf HCV-negative Empfänger [10]. Mit Zulassung der pangenotypisch wirkenden Substanzen können diese Patienten anschließend sogar unabhängig vom Genotyp antiviral behandelt werden. Berücksichtigt werden müssen natürlich mögliche Medikamenteninteraktionen, die sich jedoch in der Hand erfahrener Behandler abschätzen und bewerkstelligen lassen.

Eradikation — in greifbarer Nähe oder unerreichbar?

Bei solch effektiven Therapien scheint eine Eindämmung der HCV-Infektionen und eine massive Reduktion von Neuinfektionen eigentlich möglich. Auch vor diesem Hintergrund hat sich die WHO ein hohes Ziel gesteckt: Sie möchte die HCV-Neuinfektionen bis zum Jahr 2030 weltweit um 90 % reduzieren [4]. Dazu sollen 90 % aller chronisch Infizierten diagnostiziert und 80 % von ihnen auch behandelt werden. Laut der WHO leben weltweit mehr als 70 Millionen Menschen mit einer chronischen Hepatitis C — davon ist allerdings ein Großteil der Infektionen unerkannt [21]. Ohne eine massive Zunahme diagnostizierter Patienten werden aber die Behandlungsraten sinken und die Möglichkeit, diese virale Hepatitis bis 2030 zu eliminieren, ist ausgeschlossen.

Nationales Screening zur Detektion der unerkannt Infizierten fehlt

Dem WHO-Aktionsplan haben rund 200 Länder zugestimmt, darunter auch Deutschland. Leider gibt es bisher nur in wenigen Ländern effektive Projekte, die an der Umsetzung dieses Ziels arbeiten. Dazu müssen sie jährlich mindestens 7 % der HCV-Infizierten behandeln. In Deutschland scheitert dies vor allem daran, dass die bereits diagnostizierten Patienten fast alle behandelt sind und ein nationales Screening zur Detektion der unerkannt Infizierten fehlt. Untersuchungen gehen davon aus, dass weniger als die Hälfte der rund 300.000 HCV-Infizierten in Deutschland diagnostiziert ist. Da viele Patienten keiner klassischen Risikogruppe (z. B. i. v.-Drogenkonsum, Tattoos, frühere Bluttransfusionen, MSM) angehören und es auch nicht immer zur Erhöhung der Leberwerte kommt, kann nur ein generelles Screening helfen.

Auch das Bundesministerium für Gesundheit (BMG) zielt mit der „Strategie zur Eindämmung von HIV, Hepatitis B und C und anderen sexuell übertragbaren Infektionen bis 2030“ auf die bessere Kontrolle dieser Erkrankungen ab. Einen wirksamen Plan zur praktischen Umsetzung gibt es bisher aber nicht. Um unerkannte HVC-Infektionen zu diagnostizieren, wird in diesem Strategiepapier die niedrigschwellige Testung beim Hausarzt oder in den Gesundheitsämtern hervorgehoben, neben der Testung von Risikopersonen. Doch einen festen Screening-Zeitpunkt gibt es bisher nicht. Seit April 2018 gibt es neue EBM-Ziffern für den Hepatitis-C-Antikörpertest, die zusätzlich für Verwirrung sorgen und es bereits zu einem Rückgang der Hepatitis-C-Screening-Rate gekommen ist.

Intravenöser Drogenkonsum

Da der Großteil der Neuinfektionen bei Menschen mit intravenösem Drogenkonsum zu finden ist, muss auch hier besser vorgebeugt werden. Der generelle Zugang zu sauberen Spritzenutensilien und eine gezielte Aufklärung der Gefährdeten sollte obligatorisch sein. Darüber hinaus sind Justizvollzugsanstalten ebenfalls ein Ort für mögliche Neuinfektionen. Da Drogenkonsum hier nicht thematisiert wird, gibt es bis auf wenige Ausnahmen auch keinen Zugang zu sauberen Spritzen oder Nadeln. Untersuchungen zeigen, dass bei ehemaligen Inhaftierten die Zahl der HCV-Infektionen mit den Haftaufenthalten steigt. Ein initiales Screening findet ebenso wie die Therapie einer HCV Infektion nur auf Nachfrage der Inhaftierten statt. So werden meist weder bestehende Infektionen behandelt noch Neuinfektionen verhindert. Wichtig ist in diesem Zusammenhang, dass Daten aus dem Deutschen Hepatitis-C-Register die Sicherheit und hohe Effektivität der neuen DAA-Therapien auch bei substituierten Patienten in einer großen Patientenkohorte belegten [22].

Fazit für die Praxis

Die Indikation zur Therapie einer HCV-Infektion ist klar in den Leitlinien der DGVS geregelt [6]. Wir alle sind gefordert, Infektionen zu detektieren, Infektionsquellen zu minimieren und bekannte Infektionen zu behandeln. Nur so können wir an dem Ziel der WHO für 2030 effektiv mitarbeiten. Und jeder, der Infizierte behandelt weiß, dass es in den seltensten Fällen an der mangelnden Mitarbeit der Patienten liegt, sondern an uns.

Dr. med. Gudrun Hilgard

Prof. Dr. med. Heiner Wedemeyer

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Copyright information

© Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2018

Authors and Affiliations

  1. 1.Klinik für Gastroenterologie und HepatologieUniversitätsklinikum EssenEssenDeutschland

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